Гормональные средства (продолжение)

Глюкокортикоиды

В коре надпочечников вырабатывается большое количество стероидных гормонов, которые можно классифицировать по вызываемым эффектам:

1. Глюкокортикоиды - оказывают выраженное влияние на метаболические процессы.

2. Минералокортикоиды - обладают преимущественно натрийзадерживающей активностью.

3. Половые гормоны (эстрогены и андрогены).

Уровень секреции ГК зависит от колебаний концентрации АКТГ (вырабатывается в передней доле гипофиза) и достигает максимума в ранние утренние часы (пример).

Основным ГК является кортизол.

Фармакокинетика. Активность после выделения сохраняется около 3 ч, инактивация происходит в печени путем образования парных соединений, выводится почками. ГК вызывают множество фармакологических эффектов, так как влияют на все метаболические процессы в организме.

Белковый обмен. 1) Катаболическое действие. Усиливают процессы катаболизма в лимфоидной, мышечной, костной тканях, коже, что приводит к уменьшению белка в плазме (преимущественно, глобулинов), снижению мышечной массы, слабости, остеопорозу, атрофии кожи. 2) Антианаболическое. Затрудняет включение аминокислот во вновь синтезируемые белки. В печени синтез белка напротив повышается (увеличивается образование ферментов печени, эритропоэтина), в легких возрастает образование сурфактанта.

Углеводный обмен стимулируют глюконеогенез в печени (образование углеводов из продуктов белкового обмена), снижают проницаемость клеточных мембран для глюкозы, что ведет к развитию гипергликемии, глюкозурии, вплоть до развития стероидного диабета.

Липидный обмен. Через увеличение секреции инсулина стимулируют липогенез - повышается синтез высших жирных кислот и триглицеридов. С другой стороны, подавляют захват глюкозы жировыми клетками, что ведет к активации липолиза (преимущественно на конечностях). Итогом этих эффектов является перераспределение подкожно-жировой клетчатки с увеличением ее отложения в области лица, шеи, плеч.

Водно-электролитный обмен вызывают задержку натрия и воды за счет увеличения их реабсорбции в дистальных почечных канальцах, усиление выведения калия.

Обмен Са - нарушают всасывание Са в кишечнике, усиливают его выход из костной ткани и почечную экскрецию, результатом чего может явиться гипокальциемия и гиперкальциемия.

ГК оказывают мощный противовоспалительный эффект (подавляют все 3 фазы воспаления). Угнетение альтерации в первую очередь связано со стабилизацией лизосомальных мембран. Угнетение экссудативных процессов связано с 1) угнетением фермента фосфолипазы 2, которая активируется при повреждении клеток и способствует синтезу из фосфолипидов арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, является предшественником простагландинов и лейкотриенов; 2) стабилизации мембран тучных клеток (понижает выделение гистамина, серотонина и других медиаторов воспаления); 3) понижение синтеза медиаторов воспаления приводит к нормализации капиллярной проницаемости, угнетению миграции нейтрофилов и макрофагов в очаг воспаления и снижению их фагоцитарной активности. Стабилизация мембран лизосом и тучных клеток связана с подавлением активности гиалуронидазы, которая вызывает деполяризацию гиалуроновой кислоты. Подавление пролиферации связано с антианаболическим действием, понижением концентрации медиаторов воспаления, понижением образования макроэргов угнетается образование фибробластов, синтез коллагена. ГК задерживают образование рубцовой ткани (например, стрикулы пищевода).

Иммунодепрессивное действие обусловлено торможением развития и функции лимфоидных клеток, что ведет к инволюции лимфидной ткани (вилочковой железы, селезенки, лимфатических узлов) с развитием лимфопении. ГК снижают активность компонентов системы комплемента, нарушают взаимодействие и с тучными клетками, макрофагами, т.к. блокируют выделение из них биологически активных веществ. Угнетают реакцию АГ-АГ, нарушают синтез АТ.

Противошоковый. ГК увеличивают чувствительность рецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина II, снижает сосудистую проницаемость, вызывают задержку натрия и воды.

Антитоксическое ГК повышают устойчивость организма к повреждающему действию экзогенных и эндогенных токсических агентов: 1) понижают активность фисфолипазы А₂; 2) стабилизируют клеточные мембраны и препятствуют проникновению токсинов в ткани; 3) ускоряет инактивацию токсинов в печени и их выведение.

ГК оказывают влияние на кроветворение - помимо описанного влияния на лейкоциты они повышают количество эритроцитов и тромбоцитов.

Гипотермическое действие ГК обусловлено 1) уменьшением капиллярной проницаемости (понижение всасывания экзогенных пирогенов); 2) стабилизация ГЭБ за счет угнетения гиалуронидазы (ухудшается транспорт пирогенов в ЦНС) 3) снижением концентрации Пд в гипоталамусе (в области центра терморегуляции).

Главные фармакологические эффекты:

- противовоспалительный

- противошоковый

- иммунодепрессивный или антиаллергический

К сожалению, ГК вызывают серьезные побочные эффекты:

1. Желудочно-кишечный тракт. Дистрофические изменения слизистой ЖКТ: эрозии, язвы (часто бессимптомные, безболевые), осложняющиеся кровотечением и перфорацией. В основе - 1) торможения синтеза Пд, которые регулируют выработку слизи и бикарбонатов, а 2) катаболическое, 3) антианаболическое действие

2. Эндокринная система

- стероидный диабет (если на их фоне повышается уровень сахара, то назначать вместе с инсулином)

- задержка роста 1) ГК - антагонисты соматотропного гормона, 2) антианаболическое действие, особенно в отношении костной ткани.

- задержка полового созревания

- нарушение менструального цикла

3. Сердечно сосудистая система

- гипертензия

- отеки

4. Центральная нервная система

- нарушение сна, увеличение возбудимости

- психозы

5. Иммунная система - угнетение иммунитета, обострение хронических заболеваний. Нельзя вводить живые вакцины (БЦЖ, полиомиелит и др.)

6. Костно-мышечная система

- остеопороз, патологические переломы

- миопатия

7. Кожа

- атрофия кожи, стрии, акне

8. Глаза

- глаукома

- катаракта

- экзофтальм

9. Нарушение метаболизма

- кушингоидизм, например, болезнь Иценга-Кушинга

1) специфическое отложение подкожно-жировой клетчатки

2) гипертензия

3) отеки

- гипергликемия

- гиперлипидемия

- отрицательный азотистый баланс

- гиповитаминозы (ГК ускоряют биотрансформацию вит. Д, А, С, В и др.)

Большинство осложнений проходят после отмены препаратов. Необратимыми являются:

1. задержка роста у детей при применении ГК > 1,5 лет

2. субкапсулярная катаракта

3. стероидный диабет.

Одним из наиболее тяжелых побочных эффектов является вторичная надпочечниковая недостаточность проявляющаяся после отмены перпаратов (ГК в больших дозах подавляют синтез собственных гормонов вплоть до полной атрофии коры надпочечников (т.е. исчезает субстрат, продуцирующий ГК)).

Синдром "отмены" глюкокортикоидов

Тяжесть синдрома зависит от степени подавления функции коры надпочечников. В легких случаях после отмены ГК у больных возникает слабость, утомляемость, мышечные боли, обострение основного заболевания. В тяжелых случаях развивается классический аддисонический криз, проявляющийся рвотой, коллапсом, судорогами, смерть наступает от острой сердечно-сосудистой недостаточности.

Профилактика вторичной надпочечниковой недостаточности:

1. При назначении ГК необходимо учитывать циркадный ритм их выработки (за исключением неотложных состояний), т.е. большую часть дозы назначают в утренние часы.

2. При приеме ГК более 10 дней отмену производить с постепенным снижением дозы (при курсе от нескольких недель до нескольких месяцев снижать дозу преднизолона на 2,5-5 мг каждые 3-5 дней, при более продолжительном курсе - на 2,5 мг каждые 1-3 недели).

3. При умеренной дополнительной нагрузке на надпочечники (небольшое хирургическое вмешательство, физические, нервно-психологические перегрузки) на фоне недостаточности коры надпочечников необходимо повысить дозу преднизолона в 1,5-2 раза за день до нагрузки и снизить до прежней через день после ее прекращения. При больших нагрузках дозу ГК увеличивают в несколько раз.

Показания к применению

Назначают только тогда, когда нельзя обойтись без них. Острые состояния.

1.Острая надпочечниковая недостаточность

2.Шок

3.Аллергическая реакция (особенно, анафилактический шок)

4.Отек легких, мозга токсического генеза

5.Острые токсические пневмонии

6.Острые ларингиты с ларингоспазмом

7.Гипертермия

8.Ожоговая болезнь (особенно, ожоги пищевода для предотвращения рубцовых сужений)

9.Тяжелые инфекционные, инфекционно-аллергические заболевания (острый миокардит, перикардит и др.)

10.Острый панкреатит. Острый лейкоз

11.Синдром Дресслера (аутоиммунное поражение сердца после инфаркта)

Иногда - при хронических заболеваниях:

Бронхиальная астма, гломерулонефрит, ревматизм, ревматоидный полиартрит, системная красная волчанка, гемобластозы, гепатиты, заболевания кожи, трансплантации органов.