Супозиторні основи: вимоги до супозиторних основ, класифікація, характеристика основних груп супозиторних основ.

Для виготовлення супозиторних лікарських форм повинні використовуватися основи, що мають специфічні особливості.

До супозиторних основ пред'являються на­ступні вимоги:

– достатня твердість при кімнатній температурі і здатність плавитися (чи розчи­нятися) при температурі не вище, ніж 37 °С, тобто здатність різко переходити від твер­дого стану до рідини, минаючи стадію розм'якшення–мазеподібну стадію; достатня в'язкість, відсутність запаху, забезпечення максимального контакту між лікарськими речовинами і слизовою оболонкою;

– хімічна і фармакологічна індиферентність, відсутність подразнюючої дії, стійкість до дії зовнішніх факторів (світла, тепла, вологи, кисню повітря, мікроорганізмів);

– здатність легко набувати відповідної форми, змішуватися з якомога більшою кількістю лікарських речовин, не взаємодіяти з ними і бути стійкими при зберіганні;

– здатність легко вивільняти лікарські речовини, сприяти прояву їх фармакологіч­ної дії, що залежить як від властивостей основ, так і від способу введення лікарських речовин в основу;

– наявність відповідних реологічних показників і оптимальних структурно-механі­чних властивостей.

Якість основ визначається за ДФ XI чи НТД. При перевірці якості жирових основ передбачається визначення температури плав­лення, кислотного і йодного чисел (вони не повинні перевищувати встановлених для цих основ значень), випробування на відсутність сторонніх домішок. Дуже важливе значення для якості основ мають їх твердість і пластичність, від яких залежить зручність введення приготовлених на цих основах супозиторіїв. Для визначення твердості жиро­вих основ користуються приладом Осмініна, що показує величину навантаження в г/см,необхідну для того, щоб брусок масла стандартної величини був розрізаний дротом діаметром 0,25 см протягом 1 хвилини. Для цього може бути використаний прилад «пенетрометр», при застосуванні якого виміряється глибина занурення в масло стан­дартного конуса визначеної ваги протягом установленого часу, а також «твердометр» і деякі інші прилади.

У даний час для виготовлення супозиторіїв застосовується великий асортимент основ, що відрізняються за фізико-хімічними властивостями. їх можна поділити на дві групи: гідрофобні і гідрофільні.

Гідрофобні основи. ДФ XI рекомендує як гідрофобні основи застосовувати масло какао, сплави масла какао з парафіном та гідрогенізованими жирами, рослинні і тваринні гідрогенізовані жири, твердий жир типів А і Б, ланоль, сплави гідрогенізованих жирів з воском, твердим парафіном та інші основи, дозволені для медичного застосування.

Масло какао (Oleum Cacao seu Butyrum Cacao) одержують способом гарячого пресування з підсма­женого і очищеного насіння шоколадного дерева, фільтрують і розливають у форми. Після остигання воно являє собою густу однорідну масу ясно-жовтого кольору зі слабким ароматним запахом і при­ємним смаком.

Масло лавра черешкового (Oleum Cinnamomi pedunculati) одержують з ядер плодів лавра. Це маса жовтуватого кольору твердої консистенції, приємного ароматного смаку, тане в роті, займає за якістю проміжне місце між кокосовим маслом і маслом какао. Температура плавлення 34-35 °С. Дуже важли­во, що при цій температурі масло, минаючи мазеподібну консистенцію, відразу переходить у рідкий стан. Масло лавра черешкового у вигляді супозиторіїв має такі ж властивості, як і масло какао.

Масло коріандрове (Oleum Coriandri) одержують як побічний продукт із залишків насіння після відгону ефірної олії. У жирному коріандровому маслі міститься близько 50 % щільної частини, яка складається з триглицеридів петрозелінової кислоти, що має температуру плавлення 30-31 °С. Масло може бути використане як супозиторна основа в якості замінника масла какао. З рослин сімейства зонтичних, крім коріандрового масла, виділені і вивчені жирні масла кмину, анісу. Тверда їх частина складається в основному з триглицеридів петрозелінової кислоти, яких міститься близько 20 %, темпе­ратура плавлення їх 29-31,5 °С. За фізико-хімічними та іншими властивостями перераховані масла наближаються до коріандрового, тому можуть бути використані як супозиторні основи.

Гідрогенізовані жири. Як замінники масла какао широко застосовуються сплави гідрогенізованих жирів з жироподібними речовинами, емульгаторами чи вуглеводневими продуктами.

Такі речовини, як віск, парафін і спермацет, застосовуються для підвищення температури плавлення сплавів, а ланолін, лецитин, холестерин і інші-для поліпшення зміщуваності отриманих сплавів з водою.

Експериментально встановлено, що додавання 8 % гідрогенізованого жиру (температура плавлен­ня 46°С) і 4% парафіну (температура плавлення 56°С) підвищує плавкість маси на 2-3°С, а твердість її збільшується у 2-3 рази. Заміна парафіну воском не дасть потрібного результату внаслідок своєрідної в'язкості воску.

Уперше сплав гідрогенізованих жирів з 4% парафіну під назвою бутирол запропонований у 1934р. А. Г. Босіним. У даний час основа бутирол складається з 50% гідрогенізованих жирів, 20% парафіну, ЗО% масла какао (ТФС 42-836-73), має точку плавлення 37°С і твердість стосовно масла какао 66,5 %.

З гідрогенізованих жирів найчастіше застосовують саломас, що має температуру плавлення 32-34°С, одержуваний шляхом гідрогенізації бавовняної чи соняшникової олії і наступного очищення. Гідрогенізовані жири згідно з ДФ XI прийняті в якості супозиторних основ багатьма фармакопеями світу. Наприклад, Швейцарською фармакопеєю прийнята гідрована арахісова олія, Британською – гідрована соняшникова олія і т. п.

Гідрогенізовані жири з добавками ПАР. Ця група супозиторних основ у даний час набуває най­більшої популярності. Наприклад, Ю. А. Благовидова, І. С. Ажгіхін установили, що сплав гідрованої олії бавовняної з 4-5% емульгатора Т-2 (ГХМ-5Т) за своїми властивостями не поступається маслу какао і має деякі переваги за рахунок вмісту емульгатора Т-2, що сприяє поглинанню водних розчинів і підсилює всмоктування лікарських речовин. Основа рекомендована при виготовленні супозиторіїв методом виливання з різними речовинами: норсульфазолом, сульфадимезином, натрію сульфапіридазином, натрієвою сіллю новобіоцину та ін. А. І. Тенцовою, В. В. Сергєєвим запропоновано супозиторну основу-сплав гідрогенізованої олії арахісової з 3 % емульгатора
Т-2 чи з 3 % емульгатора пропіленгліколя моностеарату.

Продукти термічного фракціонування жирів та гідрогенізатів. В основі виробництва цих про­дуктів лежить виділення з природних чи гідрогенізованих жирів за хімічною чи температурною озна­кою вузьких фракцій гліцеридів, близьких за властивостями до масла какао. Перша основа такого типу -себувінол (Sebuvinolum) являє собою фракцію яловичого жиру, що має твердість масла какао і темпе­ратуру плавлення 36–37 °С. Має істотні недоліки–швидко гіркне, дає малопластичну супозиторну масу. Ця основа використовується для виготовлення супозиторних лікарських форм методом виливан­ня. І.С.Ажгіхіним запропоновані ацетонорозчинні фракції гідрогенізатів яловичого жиру і пальмояд-рового масла. Після видалення ацетону одержують тверді продукти, до яких додають для одержання основи один з емульгаторів: Т-2 у кількості 3%, пропіленглікольмоностеарат
(ПГМС) – 5 чи 10%, сахарогліцериди (СГ) – 0,5 %, дистеарат сахарози
(ДСС) – 0,5 %.

Жирні і жироподібні основи залежно від їх складу мають різну в'язкість і пластичність, від яких залежить використання того чи іншого методу виготовлення супозиторних лікарських форм. Основи, що містять жири, можуть згіркати. Багато лікарських засобів гірше адсорбуються з жирних і жиропо­дібних основ, мають найменшу активність і частково виводяться з каналів разом з основою.

До гідрофобних основ відносяться продукти спрямованої етерифікації високомолекулярних спиртів з жирними кислотами, одержувані напівсинтетичним шляхом. З ефірів гліцерину найбільш цікавий ефір гліцерину і лауринової кислоти, ефір фталевої кислоти і високоатомних спиртів та ін.

Імхаузен (Imhausen H) чи вітепсол (Witepsol H)–це імпортна патентована основа (ФРН), складаєть­ся з тригліцеридів лауринової і стеаринової кислот. Емульгатор-моногліцериновий ефір лауринової кислоти. Температура плавлення 33,5-35,5 °С. Час повної деформації супозиторіїв у межах 15 хвилин.

Лазупол (Lasupolum G) включений як основа у фармакопеї ряду зарубіжнних країн. Він являє собою суміш ефірів фталевої кислоти з вищими спиртами, наприклад, цетиловим, і вільних спиртів. Температура плавлення 34-37°С. Час повної деформації в межах 15 хвилин.

Ланолева основа має такий склад:

ланоль 60,0 (80,0)

гідрогенізований жир 20,0 (10,0)

парафін 20,0(10,0)

Одержують шляхом сплавлення інгредієнтів.

Ланоль–суміш складних ефірів фталевої кислоти з високомолекулярними спиртами кашалотового жиру. Це тверда воскоподібна маса жовто-бурого кольору, своєрідного запаху. Температура плавлен­ня 35,5-37,5 °С. Ланоль використовують для виготовлення супозиторіїв методом виливання.

Твердий жир. В аптечній практиці використовують твердий жир типів А і Б. Твердий жир типу А містить 100 % твердого кондитерського жиру. Рекомендується при використанні методу виливання, для супозиторіїв, у які входять ліпофільні (рослинні олії, олійні розчини) і порошкоподібні речовини в кількості до 15 %. Твердий жир типу Б містить 95-99 % твердого кондитерського жиру і 1-1,5 % моногліцериду стеаринової кислоти (емульгатор Т-1 чи емульгатор № 1). Рекомендується для виготов­лення супозиторіїв з водожиронерозчинними порошкоподібними речовинами і рідкими екстрактами.

Гідрофільні основи. ДФ XI як гідрофільні основи рекомендує: желатино-гліцеринові і мильно-гліцеринові гелі, сплави поліетиленоксидів різної молекулярної маси й інші, дозволені до медичного застосування.

Процес всмоктування лікарських засобів з цих основ відбувається незалежно від тем­ператури їх плавлення, тому що всмоктування обумовлене лише швидкістю дифузії лікарських засобів з основи і швидкістю розчинення самих основ. Ці основи можуть застосовуватися для виготовлення свіч, кульок і паличок тільки методом виливання.

Желатино-гліцеринова основа (Massa gelatinosa) складається з желатину, гліцерину і води, що у різних фармакопеях прописуються в різних співвідношеннях. Вміст желатину в основі може варіювати в межах від 10 % (Франція) до 20 % (Угорщина). Щільність желатино-гліцеринової основи залежить від кількості желатину: чим його менше, тим основа м'якша і плавиться швидше. Від кількості гліцерину залежить ступінь висихання основи, особливо при тривалому зберіганні: чим більше гліцерину, тим висихання її відбувається повільніше. Тому в залежності від вимог, пропонованих до основи, змінюють кількість наявних у ній складових частин. Вона добре поглинає речовини, розчинні у воді і гліцерині. Офіцинальний пропис желатино-гліцеринової основи: желатину–1, води–2, гліцерину–5 частин.

Виготовлення основи: подрібнений желатин заливають очищеною водою кімнатної температури і залишають набухати на 30-40 хвилин, після чого додають гліцерин і нагрівають до утворення прозорої однорідної маси. Готової основи повинно вийти 8,0 г.

Желатино-гліцеринова основа має ряд недоліків. Внаслідок малої механічної міцності вона найчасті­ше використовується для виготовлення вагінальних супозиторіїв. При введенні значної кількості елек­тролітів спостерігається явище синерезису. Драглі також несумісні з кислотами, лугами і в'язкими засобами. Желатин із солями важких металів утворює нерозчинні продукти. При зберіганні желатино-гліцеринова основа швидко висихає і пліснявіє, тому що вона є гарним середовищем для розвитку мікроорганізмів.

Мильно-гліцеринова основа (Massa sapo-glycerinata) являє собою розчин мила в гліцерині. Готують цю основу різними методами в залежності від вихідних складових частин та їх кількості. Австрійська і Польська фармакопеї рекомендують готувати мило зі стеаринової кислоти і натрію карбонату. За фармакопеями інших країн (США, Угорщина, Голландія) основи одержують шляхом сплавлення гото­вого медичного мила з гліцерином. В Угорській фармакопеї наведено наступний пропис: мила медично­го–10 частин, гліцерину–90 частин, води–10 частин.

Офіцинальний пропис мильно-гліцеринової основи за ДФ X на 20 супозиторіїв має такий склад: гліцерину 60,0 г, натрію карбонату (кристалічного) 2,6 г, кислоти стеаринової 5,0 г.

Приготування основи:у 60,0 г гліцерину розчиняють при нагріванні на водяній бані 2,6 г натрію карбонату, потім невеликими порціями додають 5,0 г стеаринової кислоти. Суміш упарюють до 66,0 г, утворюється натронне мило–C₁₇H₃₅COONa:

Na₂C₃∙10 Н₂0 + 2 С₁₇Н₃₅СООН = 2 C_|7H₃₅COONa + С0₂ + Н₂0

Як витікає з наведеного рівняння, для нейтралізації 5,0 г стеаринової кислоти потрібно

г кристалічного натрію карбонату

Перемішують до видалення вуглекислого газу і зникнення піни, потім масу розливають у форми з таким розрахунком, щоб кожна свічка містила 3,0 г гліцерину.

Можна також застосовувати як основу для супозиторіїв 8-10 % розчин мила в гліцерині, що раціо­нальніше і простіше для виготовлення. Готують сплавленням медичного мила, що складається головним чином зі стеарату і пальмітату натрію з гліцерином. При цьому одержують досить щільні драглі.

Свічки, отримані на мильно-гліцериновій основі (мильця), мають значну гігроскопічність і, як правило, використовуються без додавання інших лікарських засобів. Вони діють як проносне, це пов'язано з місцевою подразнюючою дією, що викликає рефлекторну перистальтику кишківника. При відпуску свічки слід загортати у фольгу.

Синтетичні основи. З водорозчинних синтетичних основ у вітчизняній практиці так само, як і за кордоном, використовують продукти різного ступеня полімеризації окису етилену, що мають повну фізіологічну індиферентність. Відомо, що тверді полімери окису етилену використовують у Німеччині за назвою «Postanal», а м'якої консистенції – «Postanal В», у Франції вони називаються – «Scurol», США випускають «Carbowax», що наближається за температурою плавлення до постоналу і плавиться при температурі людського тіла.

Поліетиленоксидні основи. Про одержання поліетиленоксидів, їх властивості і застосування як основи для мазей згадується вище.
Сполучаючи між собою різні за консистенцією поліетиленоксиди, можна одержати основи з потрібними структурно-механічними властивостями. За­лежно від температури плавлення, ступеня полімеризації, молекулярної маси, твердості й інших влас­тивостей ПЕО можна використовувати не тільки як мазеву основу, але і як основу для супозиторіїв.

Поліетиленоксидні основи мають ряд позитивних властивостей:

– вони здатні розчинятися в секретах слизових, що дозволяє усунути необхідність підбору речо­вин з точно заданою температурою плавлення;

– повністю віддають включені в них лікарські засоби і не подразнюють слизові;

– зберігаються тривалий термін, не змінюються і не створюють середовища для розвитку мікроорганізмів;

– при виготовленні супозиторних лікарських форм можна використовувати методи пресуван­ня і виливання;

– можуть бути використані в субтропічних районах, тому що добре переносять темпера­турні коливання;

– супозиторії з поліетиленоксидів мають гарний товарний вигляд, порівняно дешеві;

– процес виготовлення легко автоматизується.

Недоліки поліетиленоксидних основ:

– несумісність з великою кількістю лікарських речовин (фенол, резорцин, танін, саліцилати, йодиди, броміди, солі ртуті, бісмуту, аргентуму та ін.);

– повільна і неповна розчинність у прямій кишці, отже, повільна і непостійна швидкість всмок­тування лікарських речовин;

– поліетиленоксиди притягають вологу з навколишніх тканин і розчиняються в ній, що викли­кає антифізіологічний екзоосмос (зневоднення слизових оболонок), неприємні відчуття в прямій кишці;

– розчини ПЕО мають малу в 'язкість і здатні витікати з порожнини,

У зв'язку з зазначеними недоліками використання поліетиленоксидів як основи для ректальних супозиторіїв скоротилося. Однак вони знаходять застосування для вагінальних форм. У літературі для виготовлення супозиторних основ можна зустріти різні комбінації ПЕО. Найбільш оптимальним скла­дом вважають: ПЕО-400 60 %, ПЕО-4000 20 %, ПЕО-1500
20 %. Застосовують і інші співвідношення. Основи одержують шляхом сплавки інгредієнтів на водяній бані.

При виготовленні супозиторіїв як консерванти, емульгатори, загущувачі та ін. можуть застосову­ватися бутилокситолуол, бутилоксианізол, лимонна кислота, емульгатор № 1, емульгатор Т-1, емуль­гатор Т-2, твін-80, спирти вовняного воску, аеросил та інші допоміжні речовини, дозволені для медич­ного застосування.