Механизм первичного гемостаза.



Мы поможем в написании ваших работ!


Мы поможем в написании ваших работ!



Мы поможем в написании ваших работ!


ЗНАЕТЕ ЛИ ВЫ?

Механизм первичного гемостаза.



При травме сосудистой стенки оголяется коллаген, имеющий положительный заряд, на границе тромбоцит-сосудистая стенка образуется потенциал, способствующий прилипанию тромбоцитов и эритроцитов к эндотелию и субэндотелиальным структурам (адгезия тромбоцитов). Под влиянием АДФ, который выделяется из поврежденного сосуда, наступает агрегация тромбоцитов по 3 и более клеток как у места поврежденного сосуда, так и в кровотоке. При электронной микроскопии видно, как тромбоциты при этом меняют дискоидную форму на сферическую, одновременно выбрасывая псевдоподии.

Агрегация тромбоцитов сопровождается также процессом агглютинации, т.е. склеиванием тромбоцитов между собой.

Одновременно с прохождением адгезии, агрегации, агглютинации из тромбоцитов высвобождаются тромбоцитарные факторы, поступающие в кровоток, серотонин, адреналин которые усиливают сокращение сосудистой стенки, и АДФ, усиливающий агрегацию тромбоцитов. Это реакция освобождения первого порядка. В начале агрегация обратима, а затем под влиянием небольших доз тромбина, образующегося в зоне повреждения, она становится необратимой.

Вазоконстрикция сосуда первоначально связана, очевидно, с влиянием нервной симпатической системы, а затем поддерживается, главным образом, серотонином и другими биологически активными веществами.

Спазм сосуда значительно уменьшает объем вытекаемой крови и обычно продолжается 1-3 минуты при повреждении мелких сосудов. За это время образуется белый тромбоцитарный тромб. Необратимая агрегация тромбоцитов сопровождается реакцией освобождения 2-ого порядка: высвобождаются гидролазы, АДФ в высоких концентрациях и вазоактивные вещества, а так же фибринектин и фактор Виллебранда. Под воздействием этих веществ в крови и формируется белый или тромбоцитарный тромб. После образования первичного тромба полностью блокируется кровотечение из сосудов микроциркуляции.

Для нормального функционирования первичного гемостаза необходимо, чтобы сосудистая стенка и тромбоциты были функционально полноценными, устойчивыми к нагрузкам.

Основным субстратом мембраны эндотелия является гиалуроновая кислота, разрушение которой ферментом гиалуронидазой или недостаточный синтез способствует повышению сосудистой проницаемости и выходу эритроцитов за пределы сосудистой стенки. В синтезе гиалуроновой кислоты принимают участие аскорбиновая кислота, рутин, глюконат кальция, глюкокортикоиды. Активность гиалуронидазы частично повышается при СКВ, слеродермии тяжелых заболеваниях почек, ревматизме, дерматомиозите, что приводит к появлению петехиальных кровоизлияний.

При тромбоцитопениях и тромбоцитопатиях нарушается первичный гемостаз, адгезия и агрегация тромбоцитов, проницаемость сосудистой стенки, в результате появляются носовые, десневые, маточные и другие кровотечения, а так же геморрагии на коже и слизистых.

Вторичный гемостаз

(плазменная ферментная система свертывания крови).

Первичный гемостаз не может обеспечить остановку кровотечения из макрососудов и сосудов среднего калибра. Под давлением крови кровотечение будет продолжаться. Первичный тромб рыхлый и не в состоянии закрыть просвет крупных сосудов. На базе тромбоцитарного тромба в результате взаимодействия плазменных факторов формируется окончательный кровяной тромб или фибриновый сгусток, способствующий остановке кровотечения. Образование фибринового сгустка является результатом каскада ферментативных реакций, которые приводят к образованию фибрина из фибриногена (фибрин не растворим в плазме).

Наука, изучающая процесс свертывания крови, называется коагулологией, а при изучении и первичного гемостаза – гемостазиологией.

Характеристика плазменных факторов (прокоагулянтов).

Все плазменные факторы свертывания находятся в крови в неактивном состоянии и обозначаются римскими цифрами в порядке их открытия. За исключением фибриногена и протромбина практически все факторы были открыты при сравнении плазмы больных людей, имеющих различные наследственные нарушения свертывания крови, с плазмой здорового человека; и чаще все они названы по фамилии больного, у которого обнаруживали дефицит этого фактора, или реже по фамилии исследователя.

В свертывающую систему входят около 15 веществ (факторов) свертывания, содержащихся в плазме. По своей природе они относятся к белкам. Неотъемлемыми факторами свертывания являются ионы кальция и 3-й тромбоцитарный фактор.

Международный комитет по гемостазу и тромбозу присвоил арабскую нумерацию тромбоцитарным и римскую - плазменным факторам.

Факторы свертывания крови вырабатываются организмом в неактивном состоянии. Если факторы из неактивных (проферментов) становятся активными ферментами, к их обозначению добавляется буква «а» (например, Х — неактивная форма фактора свертывания X, Ха - его активная форма). Если активным действием начинает обладать один из фрагментов фактора, к нему тоже добавляется буква «а». Некоторые факторы свертывания называют по выполняемой ими функции (например, факторы VIII и IX—антигемофильными глобулинами А и В), по фамилиям больных с впервые обнаруженным у них дефицитом соответствующего фактора, например, Х — фактор Стюарта — Прауэр, фактор XII — фактор Хагемана и др.), реже по фамилиям исследователей (фактор XI — фактор Розенталя и др.).

Факторы пронумерованы в порядке их открытия и доказательства роли фактора в гемокоагуляции.

За последнее десятилетие доказана существенная роль в свертывании крови факторов Виллебранда, Флетчера и Фитцжеральда.

Фактор I - фибриноген — гликопротеин с молекулярной массой около 340 000 дальтон, состоящий из 2946 последовательных аминокислот. Молекула фибриногена представляет димер, в каждой единице которого содержатся три полипептидные цепи (М. Blomback, 1973; Р. Gaffney, 1978) — Аa, Вb и g с молекулярной массой соответственно 67 000, 58 000 и 47 000 дальтон, соединенные дисульфидными мостиками. Общая формула молекулы фибриногена: (Аa, Вb и g). Целостность этой молекулы во многом определяется оставшимися дисульфидными связями.

Фактор I в том виде, в каком он вырабатывается паренхиматозными клетками печени и поступает в кровь, называется фибриногеном А, в отличие от фибриногена В, который осаждается из плазмы витамином К (производным b-нафтохинона). Под действием тромбина фибриноген превращается в нерастворимый в крови фибриллярный белок — фибрин, основное вещество (субстрат) тромба (сгустка).

При различных воспалительных процессах уровень фибриногена А в крови повышается. Поэтому фибриноген А иногда называют фибриногеном воспаления. Быстрое увеличение концентрации фибриногена в крови во время воспалительных процессов преимущественно обусловлено ускорением его биосинтеза, а не замедлением скорости распада.

В клинической практике по уровню фибриногена оценивается острота воспалительного процесса (ревмокардита, пневмонии, гепатита, нефрита, лимфогранулематоза и др.).

В результате увеличения концентрации фибриногена в крови резко повышаются СОЭ, вязкость крови, но не усиливается гемокоагуляция. Однако тромбы, образуемые в крови с высоким содержанием фибриногена, значительно плотнее, чем появляющиеся в крови здорового человека. Поэтому они медленнее лизируются фибринолизином. Уменьшением количества фибриногена А ниже 1 г/л иногда обусловлены кровотечения только из-за недостатка фибриногена (гипофибриногенемия).

Гипо- и афибриногенемия (полное отсутствие фибриногена в крови) бывают врожденными и приобретенными. Встречается и дисфибриногенемия — состояние, когда под действием тромбина фибриноген крови не превращается в фибрин вследствие функциональной неполноценности молекулы фибриногена. Тем самым нарушается образование кровяного сгустка и создаются условия для кровоточивости. Приобретенные гипо- и афибриногенемии особенно часто выявляют акушеры и хирурги у больных с развивающимся острым ДВС-синдромом, реже возникновение фибриногенопении связано с тяжелым нарушением функции печени. Фибриноген А не осаждается b-нафтолом, 50 % раствором этанола и протамином в небольших концентрациях.

Фибриноген под влиянием тромбина превращается в фибрин по типу протеолитического дробления молекулы фибриногена. Вначале тромбин отщепляет от молекулы фибриногена пептиды А, образуя дес-А-мономеры фибрина (неполноценные мономеры фибрина). Затем отщепляются пептиды В и возникают дес-АВ-мономеры, или полные мономеры фибрина.

Фибринопептиды А иногда появляются в циркулирующей крови. Их можно определять иммунологически антисыворотками против соответствующего фибринопептида. Отражая наличие в циркулирующей крови тромбина, фибринопептид А в крови свидетельствует и о ранних этапах развития ДВС-синдрома.

Оставшаяся молекула фибриногена — фибрин-мономер, ее формула: (a, b, g)2. Эта молекула приобретает способность соединяться с себе подобными и образовывать фибрин-полимер (a, b, g), который представляет гель (или сгусток). Сборка мономеров фибрина проходит этапы формирования димеров, из которых при продольном и поперечном сшивании образуются полимеры фибрина — протофибриллы, а затем нити фибрина. Этот фибрин растворим в 5—7 М раствора мочевины или в 2 % растворе монохлоруксусной кислоты. Тромб из такого фибрина легко растворяется фибринолизином и потому не может обеспечить полноценный гемостаз. Это нередко бывает причиной кровоточивости и плохого заживления ран. Подобный фибрин называется растворимым (фибрин S, soluble). Полноценным, то есть устойчивым к фибринолизину, он может стать под действием фибриназы (факто pa XIIIa). Фактор XIIIa катализирует формирование g-глютамил-Е-лизиновых мостиков между остатками лизина одного полимера и остатками глютаминовой кислоты другого полимера. Таким путем обеспечиваются ковалентные связи между a- и g-цепями фибрина, придавая структуре фибринового каркаса антипротеазную устойчивость. Образовавшийся фибрин называется нерастворимым фибрином (фибрин I, insoluble). Полимеризация мономеров фибрина до их волокнисто-нитчатой стадии происходит при высокой концентрации этих веществ, как правило, вследствие появления тромбина в большом количестве. Однако уровень тромбина в связи с его нейтрализацией антитромбинами нарастает медленно, и при образовании мономеров фибрина не сразу возникает фибрин-полимер. Поэтому мономеры фибрина формируют короткоцепочечные полимеры мономеров фибрина, не выпадающие в виде нитей, а циркулирующие в крови как растворимые комплексы мономеров фибрина (РКМФ). Мономеры фибрина могут создавать РКМФ и другого рода. Так, мономеры фибрина комплексируются с фибриногеном, фибринопептидами А и В и также образуют циркулирующие РКМФ. Кроме того, мономеры фибрина нередко комплексируются с продуктами деградации фибрина и фибриногена (ПДФ), образуя РКМФ.

Факт обнаружения РКМФ имеет диагностическое значение, так как их наличие свидетельствует об активации свертывания вплоть до появления тромбина и о развитии гиперкоагуляции или ДВС-синдрома. РКМФ [ (фибрин-мономер + фибрин-мономер) • (n— 1), фибрин-мономер + фибриноген, фибрин-мономер + фибринопептид А или фибринопептид В, их более комплексные формы] под действием тромбина сворачиваются, и находящийся в них фибриноген включается в структуру фибринового сгустка (В. Е. Иванов, 1986, 1987).

РКМФ, состоящие из мономеров фибрина с продуктами деградации фибрина и фибриногена — X, Y и, особенно, с фрагментами Е и D, плохо включаются в фибрин. Они представляют заблокированный фибрин-мономер, который выключается из гемостатического процесса. Создается ситуация «заблокированной» гипо- или даже афибриногенемии, нередко сопровождающей ДВС крови. По мнению 3. С. Баркагана (1986), биологический смысл и санационное значение образования РКМФ заключаются в том, что они способствуют поддержанию крови при тромбинемии в жидком состоянии, препятствуют отложению больших масс фибрина в сосудах и уменьшают блокаду микроциркуляции. По данным Р. Gaffney (1982), РКМФ быстрее, чем фибрин-полимер, лизируются плазмином, РКМФ легко взаимодействуют с b-нафтолом, этанолом и протамином и выпадают в осадок. Вот почему результаты определения этого преобразованного под действием тромбина фибриногена и его комплексов используют для диагностики тромбинемии по b-нафтоловой, этаноловой и протаминовой пробам (паракоагу-ляционным тестам). При этом b-нафтоловая и этаноловая пробы больше специфичны для РКМФ, а протаминовая — для РКМФ, представляющих растворимые комплексы мономеров фибрина с ПДФ (В. Е. Иванов, 1986). Под влиянием фибринолизина молекула фибриногена последовательно расщепляется на фрагменты X, Y (ранние продукты деградации фибриногена, ПДФ), D, Е (поздние продукты деградации фибриногена), которые проявляют антикоагулянтные, антиагрегационные и антиполимеризационные свойства.

Такие же продукты деградации образуются и при расщеплении фибрина.

Результаты определения ранних и поздних ПДФ имеют большое значение для оценки фибринолиза и фибриногенолиза, ранней диагностики изменений фибринолитической активности, стадий ДВС-синдромов, дифференциации первичного и вторичного фибринолиза.

Фактор II — протромбин — относится к эуглобулинам. Является гликопротеидом с массой молекулы 72 000—100 000, по другим данным — 65 000.

Под действием протромбиназы образуются a, b, g-тромбины. a-тромбин (масса молекулы 38 000) обладает сильной свертывающей активностью в отношении фибриногена, но быстро нейтрализуется антитромбином III. b-тромбин (масса молекулы около 26 000) резистентен по отношению к гепарину и AT III. g-тромбин не имеет свертывающей активности, но ему присуще эстеразное и фибринолитическое действие (Р. Machowich et al., 1976).

Фактор II адсорбируется на сернокислом барии, гидроокиси алюминия и других адсорбентах. Синтезируется в печени при участии витамина К. Если нарушается функция печени, концентрация протромбина в крови снижается. Резкое снижение протромбина в крови больного инфекционным гепатитом — крайне неблагоприятный признак тяжелого поражения печеночной паренхимы.

Уровень протромбина, или его функция, снижается при эндо- или экзогенной недостаточности витамина К, когда синтезируется неполноценный протромбин (белки PIVKA).

Скорость свертывания крови нарушается лишь при уменьшении концентрации протромбина ниже 40 %.

Повышенный уровень фактора II способствует развитию тромбозов. Как правило, гиперпротромбинемия остается фактором риска, если появляется активная протромбиназа, снижаются активность антитромбина III и гепарина, а также угнетен фибринолиз.

Фактор III — тканевый тромбопластин (неактивная тканевая протромбиназа, апопротеин С—термостабильный липопротеид). Разрушается лишь при 75 °С. Его много в легких, тканях мозга, сердца, кишечника, матки, в эндотелии. У здоровых людей, как правило, тканевый тромбопластин не попадает в циркулирующую кровь в больших количествах. Он, в основном, участвует в локальном гемостазе. При контакте с плазменными факторами (VIIa, IV) способен активировать фактор Х (это внешний путь формирования протромбиназы). С тканевым тромбопластином связывают большинство случаев возникновения ДВС-синдромов и послеоперационных тромбозов, тромбоэмболии и тромбоваскулитов. Из форменных элементов тканевый тромбопластин могут синтезировать только моноциты (3.С.Баркаган, 1986). Эритроциты, тромбоциты, лейкоциты содержат лишь липидный фактор (3 тф, эритроцитин, эритрофосфатид). Они, как и мозговой кефалин, способны заменить один 3 тф, но не полный тканевый тромбопластин. Это особенно очевидно, когда выполняется аутокоагуляционный тест у больных гемофилией, у которых нарушен внутренний путь образования протромбиназы, но остается внешний путь и в достаточном количестве липидный фактор тромбоцитов и эритроцитов. Несмотря на это, протромбиназная активность, когда резко снижена активность VIII и IX, достаточна активность VII и 3-го липидного факторов, очень низкая (на 8—10 мин — до 300 с, при норме 10 с). Между тем после введения в тест тканевого тромобопластина (экстракта серого вещества головного мозга) выход тромбина нормальный.

Фактор IV — ионы кальция — имеет первостепенное значение для активации протромбиназы и превращения протромбина в тромбин. Ускоряет фибриноген-фибриновую реакцию. Ионы кальция необходимы для взаимодействия факторов свертывания с фосфолипидной поверхностью клеток. У здоровых людей фактор IV определяется в концентрации 2—2,75 ммоль/л.

Феномен связывания ионов кальция лимоннокислым натрием или ЭДТА используется для предотвращения коагуляции консервируемой крови и для лабораторного исследования системы свертывания, фибринолиза и тромбоцитов в стабилизированной крови.

В процессе свертывания крови фактор IV не расходуется, поэтому его можно обнаружить в сыворотке крови. Кальций способен связывать гепарин, благодаря чему свертывание крови ускоряется. Без кальция нарушается агрегация тромбоцитов и ретракция кровяного сгустка. Ионы кальция ингибируют фибринолиз.

Фактор V — проакселерин, лабильный фактор, или Ас-глобулин,— образуется в печени, но, в отличие от других печеночных факторов протромбинового комплекса (II, VII, IX и X), не зависит от витамина К. Термолабилен, не адсорбируется сернокислым барием. Относится к глобулинам. В хранящейся цитратной плазме фактор V разрушается при +4°С за 2 нед, при 37 °С — за 48 ч. В оксалатной плазме интенсивность этого процесса удваивается. Проакселерин плохо сохраняется в консервированной крови. Он необходим для образования внутренней (кровяной) протромбиназы, при этом заметно активирует фактор X, и для превращения протромбина в тромбин, когда в комплекс включаются фактор Ха, Са++ и фосфолипид. Во время свертывания крови фактор потребляется, как и фактор II, поэтому в сыворотке не обнаруживается. В случаях дефицита фактора V в различной степени нарушаются внешний и внутренний пути образования протромбиназы. В коагулограмме это, прежде всего, выражается удлинением протромбинового времени (снижением протромбинового индекса), нарушением теста генерации тромбопластина, каолин-кефалинового и аутокоагуляционного тестов. Тромбиновое время остается в пределах нормы. После добавления ВаS04-плазмы здорового человека, содержащей фактор V, эти изменения корригируются и названные выше тесты нормализуются.

Наследственный дефицит фактора V проявляется парагемофилией. Тип наследования — аутосомно-доминантный с неполной экспрессивностью патологического гена или аутосомно-рецессивный (3. С. Баркаган, 1980). Клинически тип нарушений гемостаза у больных парагемофилией (болезнью Оурена) — петехиально-пятнистый. Подкожные и внутримышечные гематомы, кровоизлияния в суставы и внутренние органы для болезни Оурена не характерны.

Фактор VI — акселерин, или сывороточный Ас-глобулин,—активная форма фактора V. В связи с тем, что отдельным фактором признается только неактивная, профакторная, форма коагулянта, акселерин исключен из употребления и номенклатуры факторов свертывания.

Фактор VII -проконвертин, или конвертин, — синтезируется в печени при участии витамина К. Долго остается в стабилизированной крови, хорошо переносит нагревание, поэтому называется стабильным фактором. Хорошо адсорбируется сернокислым барием, гидроокисью алюминия, задерживается асбестовыми фильтрами Зейца. Факторы XIIa, Ха, калликреин могут превращать фактор VII в VIIa. В основном способствуют образованию тканевой протромбиназы и превращению протромбина в тромбин. Фактор VII в циркулирующей крови активирует фактор X. Это действие особенно усиливается после активации проконвертина тканевым тромбопластином. У больных с поражением печени и у подвергаемых лечению антикоагулянтами непрямого действия активность фактора VII снижается. Врожденным недостатком фактора VII обусловлено развитие геморрагического диатеза (болезни Александера). Фактор VII, подобно факторам XIIa, XI, X, IX,IIа и калликреину, является сериновой протеазой с аргинин-эстераз-ной активностью.

Фактор VIII— антигемофильный глобулин А, или плазменный тромбопластический фактор А, — относится к сложным гликопротеидам с молекулярной массой около 1,12—4,5х106. Место его синтеза точно не установлено. Доказан синтез фактора VIII в печени, селезенке, клетках эндотелия, лейкоцитах, почках. Антигемофильный глобулин А быстро инактивируется при 20°С и 37°С. Он стабилен несколько часов при +4°С и несколько недель при — 20°С. Быстро исчезает из консервированной крови. Фактор VIII дольше активен в присутствии цитрата натрия при рН 6,2—6,9, но быстро теряет активность в среде с ЭДТА. Он не адсорбируется на сульфате бария и гидроокиси алюминия. Этим пользуются для отделения фактора VIII от факторов II, VII, IX и X.

В крови этот фактор циркулирует в виде комплекса из трех субъединиц, обозначаемых VIIIк (коагулирующая единица), VIII-АГ (основной антигенный маркер) и VIII-фВ (фактор Виллебранда, связанный с VIII-АГ). VIII-фВ регулирует синтез коагулянтной части антигемофильного глобулина—VIIIк.

При свертывании крови фактор VIII находится в сыворотке в неактивном состоянии.

Врожденным недостатком фактора VIII обусловлено развитие гемофилии А. В крови больных ею фактора VIII нет (гемофилия А-) или он находится в функционально неполноценной форме, которая не может принимать участие в свертывании (гемофилия А+). Результатами иммунологических исследований доказано, что у 90—92 % больных гемофилией антиген фактора VIIIк не обнаруживается (гемофилия А-) и лишь у 8—10 % больных диагностируется гемофилия А+. У страдающих болезнью Виллебранда снижена активность как VIII-фВ, участвующего в тромбоцитарно-сосудистом гемостазе и являющегося основным маркером комплекса фактора VIII (фактор Виллебранда), так и viiik. У больных гемофилией резко снижено содержание VIIIк, а количество VIII-фВ находится в пределах нормы. По этой разнице различаются клинические формы геморрагического диатеза:

q гематомная форма возникает у больных гемофилией,

q петехиально-гематомная форма — у страдающих болезнью Виллебранда.

Время кровотечения удлинено у больных болезнью Виллебранда и нормальное у больных гемофилией. Концентрация фактора VIII значительно повышается после спленэктомии и иногда значительно снижается при развитии ДВС-синдрома.

Фактор IX — Кристмас-фактор, антигемофильный глобулин В, плазменный тромбопластиновый компонент (plasma thromboplastin component— РТС) — адсорбируется сульфатом бария и асбестовым фильтром. Хорошо сохраняется в консервированной крови и в замороженной плазме (через 2 мес хранения его остается до 90 %). Относится к b2-глобулинам. Выработка фактора IX регулируется геном в Х-хромосоме, в локусе, отстоящем от такового фактора VIII. Этот ген мутирует в 7—10 раз реже, чем ген фактора VIII. Вот почему из всех гемофилий гемофилия А обнаруживается у 87— 94 % больных, а гемофилия В (врожденный недостаток фактора IX, болезнь Кристмаса) — у 8—15 % больных.

3. С. Баркаган (1980) в зависимости от уровня атнигемофильных факторов А и В в крови разделил клинические формы гемофилии А и В: если концентрация этих факторов от 0 до 1 % — крайне тяжелая форма; если от 1 до 2 % — тяжелая форма; от 2 до 5 % — форма средней тяжести и если выше 5 % — легкая форма. Последняя, легкая форма клинически проявляется после травм и хирургических вмешательств.

Фактор IX образуется в печени, поэтому его содержание в крови больных гепатитами, циррозами печени, а также у принимающих производные дикумарина и индандиона уменьшено.

В процессе свертывания крови фактор IX не потребляется и остается в сыворотке еще в более активном состоянии, чем в плазме. Его гемостатический уровень (25 %) достаточен для выполнения хирургических вмешательств.

В коагулограмме крови больных гемофилией, как правило, значительно изменены показатели активации протромбиназы: удлинено общее время свертывания крови и рекальцификации, увеличено активированное парциальное тромбопластиновое (каолин-кефалиновое) время, снижена активность аутокоагулограммы. Протромбиновое и тромбиновое время, содержание фибриногена, активность фибриназы нормальные.

Гемофилии А и В дифференцируются по данным теста генерации тромбопластина или аутокоагулограммы. Для этого можно использовать и результаты обменных проб: нарушенное время свертывания крови больных гемофилией А и В после смешивания образцов крови от обоих больных становится нормальным.

Фактор Х - фактор Стюарта - Прауэр - гликопротеин с массой молекулы 54200-56000. Вырабатывается в печени в неактивном состоянии при участии витамина К. Фактор Х состоит из двух полипептидных цепей:

q тяжелой (с молекулярной массой 38000), на которой находится активный центр,

q легкой — с остатком карбоксиглютаминовой кислоты, необходимой для присоединения к фосфолипидам. Быстро денатурирует при 56 °С. В консервированной крови при 4 °С сохраняется 2 мес.

В современной схеме свертывания крови активный фактор Х — Ха относится к центральному фактору протромбиназы, преобразующей протромбин в тромбин. В активную форму фактор Х превращается под действием факторов VIIa и III (внешний, тканевый путь образования протромбиназы) или под влиянием фактора IХа вместе с фактором VIIIa и фосфолипидом при участии ионов кальция (внутренний, кровяной путь образования протромбиназы). Для обеспечения гемостаза достаточно 10 % фактора X.

Уровень фактора Х в крови связан с протромбиновым временем. Так, если в крови фактора Х менее 1 %, то протромбиновое время будет более 90 с (при норме 12—14 с), если от 1 до 2 % — около 70—90 с, если же от 2 до 5 % — 40—70 с, а если от 5 до 10 % — 15—40 с (данные С. Rizza - цит. по 3.С.Баркагану, 1980).

Фактор Х активируется трипсином и ферментом из яда гадюки. Последним — в присутствии ионизированного кальция, который, видимо, необходим для образования комплекса белков и фосфолипидов (Д. М. Зубаиров, 1978). Фактор Х трансформируется в Ха под действием солевых растворов с высокой ионной силой.

Для приобретенного или врожденного недостатка фактора Х характерно удлинение протромбинового времени, нормализующегося «старой» сывороткой, но не BaS04—плазмой (нарушена «внешняя» система). Кроме того, нарушена и «внутренняя» система: удлинено каолин-кефалиновое время, снижено потребление протромбина, изменены тест генерации тромбопластина (ТГТ) и аутокоагулограмма.

Вследствие врожденного недостатка фактора X, наследуемого по неполному аутосомному типу, возникает болезнь Стюарта — Прауэр, которая встречается как у мужчин, так и у женщин. Наклонность к кровоточивости определяется только у гомозиготных особей.

Содержание фактора Х снижено в крови больных системным амилоидозом, миеломной болезнью, туберкулезом, с поражениями печени, недостатком витамина К, получающих непрямые антикоагулянты.

Фактор XI — РТА (plasma thromboplastin anticedent) — плазменный предшественник тромбопластина. Это гликопротеин с массой молекулы 160 000. Термолабилен, разрушается при 56 °С. В крови здоровых людей его содержится 50—185 %. На 2/3 остается в плазме после адсорбции гидроокисью алюминия или сернокислым барием.

В процессе свертывания крови он не потребляется, поэтому обнаруживается в большом количестве в сыворотке. Активная форма этого фактора (ХIа) образуется при участии факторов XIIа, Флетчера и Фитцжеральда — Фложе. Форма ХIа активирует фактор IX, который превращается в фактор IХа. Эта реакция осуществляется и трипсином в присутствии ионов кальция.

Врожденная недостаточность фактора XI, обнаруженная в 1953 году R. Rosenthal et al., наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Эта недостаточность выявляется у мужчин и женщин. Кровоточивость в основном отмечается после травм и операций.

В случаях недостатка фактора XI в коагулограмме больных удлинено время рекальцификации, изменены ТГТ, каолин-кефалиновое время, аутокоагулограмма. В коррекционных пробах тесты нормализуются как нормальной ВаS04-плазмой, так и сывороткой здорового человека.

По такому же типу изменяются коррекционные тесты у людей с недостаточностью фактора XII. Однако у больных с дефицитом фактора Хагемана значительнее, чем у больных с РТА-недостаточностью, изменяются время свертывания крови по Ли-Уайту и каолин-кефалиновое время. Заметно нарушенная свертываемость крови у первых контрастирует с полным отсутствием каких-либо геморрагических явлений.

Фактор XII — фактор контакта Хагемана — соединение с массой молекулы 80 000. Не адсорбируется на сульфате бария, гелях гидроокиси алюминия и фосфата кальция, но хорошо связывается целитом и каолином, сорбируется стеклом. Хорошо сохраняется в консервированной крови. При 4°С половина фактора Хагемана остается в крови более месяца. Много его и в сыворотке.

Фактор XII вырабатывается в неактивном состоянии. Место его синтеза не известно. В лабораторных условиях активируется при соприкосновении с поверхностью кварца и стекла, каолина, целита, асбеста, углекислого бария; а в организме — при контакте с кожей, волокнами коллагена, хондроитинсерной кислотой, мицеллами насыщенных жирных кислот, бактериальными липополисахаридами, содержащими радикалы жирных кислот, эндотоксином, адреналином и норадреналином.

Фактор Хагемана — «инициатор» внутрисосудистой коагуляции. Кроме того, фактор ХIIа активирует прекалликреины плазмы, которые превращаются в ферменты калликреины, освобождающие кинины. Активный фактор XII служит активатором фибринолиза. Такие кинины, как брадикинин и каллидин, увеличивают проницаемость сосудов, способствуют сокращению гладких мышц, снижают кровяное давление, возбуждают болевые рецепторы, создают условия для прилипания лейкоцитов к стенке мелких кровеносных сосудов и их миграции в экстраваскулярное пространство. Калликреин активирует фактор XII в 10 раз сильнее, чем плазмин и фактор ХIа. В жидкой среде фактор Флетчера оказывается наиболее важным активатором фактора Хагемана.

В крови есть ингибитор активного фактора Хагемана.

Впервые врожденный дефицит фактора XII был описан в 1955 году R. Ratnoff et al. У больного Джо Хагемана они не выявили признаков кровоточивости, но установили, что время свертывания крови у него значительно удлинено.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Описано около 100 больных с дефицитом фактора Хагемана. У большинства из них не было ни спонтанной, ни спровоцированной травмой кровоточивости. Смерть больного Хагемана от посттравматической легочной эмболии оставила вопрос о роли фактора XII в гемостазе открытым. Возможно, что кроме контактной активации этого фактора существует другой путь включения внутренней системы коагуляции.

У больных с недостатком фактора XII в коагулограмме резко удлиняется время свертывания крови (особенно в силиконированной пробирке), время рекальцификации, каолин-кефалиновое время без клинических признаков кровоточивости. Не сокращается время коагуляции активаторами контактной фазы — каолином, бентонином и другими. Эти показатели коагулограммы нормализуются после добавления ВаS04-плазмы, прогретой 15 мин при 56 °С, и остаются прежними после добавления плазмы цыплят, у которых практически нет фактора Хагемана.

Фактор XIII — фибринстабилизирующий фактор, фибриназа, фактор Лаки — Лоранда — a2-гликопротеид с массой молекулы 300 000 — 340 000. Менее термостабилен, чем фибриноген.

Определяется в сосудистой стенке, тромбоцитах, эритроцитах, почках, легких, мышцах, плаценте. В плазме находится в виде профермента, соединенного с фибриногеном. Фактор XIII под влиянием тромбина превращается в активную форму (XIIIa). В крови здоровых людей его содержится 80—120% (сгусток растворяется за 50—100 с). 10% фибриназы обеспечивают полноценный гемостаз, 2 % этого фактора достаточны для остановки кровотечения.

Фактор XIII является трансамидазой, которая катализирует синтез ковалентных связей между лизилом и глютаминилом фибринмономера (действуя как e-лизил-g-глутамил-аминоацилтрансфераза) и тем самым соединяет мономерные единицы в фибрин-полимере. Активность фибриназы обусловлена наличием сульфгидрильных групп. Она хорошо сохраняется при —20°С (лиофилизированные препараты теряют около трети активности за 3 нед). При комнатной температуре активность фермента падает в течение 2—3 дней. В результате прогревания плазмы или сыворотки до 60°С фибриназа инактивируется за 10 мин. В инкубируемых растворах фибриногена при 40°С фибриназа разрушается в течение 3 ч.

Тромбы, образовавшиеся в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. Если активность фактора XIII снижается, свертки очень быстро распадаются, даже когда фибринолитическая активность крови нормальная.

Установлено, что снижение активности фибриназы сопровождается уменьшением адгезивности и агрегации кровяных пластинок, и, наоборот, при повышении активности фибриназы эти свойства тромбоцитов повышаются. Вот почему снижение или повышение активности фибриназы свидетельствуют об опасности развития геморрагии или тромбоза.

У больных с тромбоэмболическими осложнениями, атеросклерозом, у оперированных, родильниц, после введения адреналина, глюкокортикоидов, питуитрина активность фибриназы повышена, а у больных С-авитаминозом, лучевой болезнью, лейкозом, циррозами, лимфомой, с ДВС-синдромами, у перенесших адреналэктомию, после приема непрямых антикоагулянтов ее активность снижена.

Описан врожденный дефицит фибриназы, который наследуется аутосомно-рецессивным способом, преимущественно мужчинами. Первым клиническим признаком дефицита фибриназы у 80% больных бывает длительное (в течение дней, иногда недель) кровотечение из пупочной раны. Кровоточивость проявляется по петехиальному типу. Случаются кровоизлияния в мозг. Отмечается медленное заживление ран, часто образуются послеоперационные грыжи. Плохо также заживают переломы. Все параметры коагулограммы, кроме снижения уровня фактора XIII в плазме, остаются совершенно нормальными.

Фактор Флетчера — плазменный прекалликреин, участвующий в реакциях коагуляции в контактной фазе. Открыт в 1965 году W. Hathaway et al.

Если фактора Флетчера нет в организме, нарушается общее время свертывания, хотя факторы I—XIII содержатся в крови в пределах нормы. При этом замедляется внутренняя система активации протромбина во время контакта плазмы со стеклом, каолином и эллаговой кислотой. Однако после 6—14-минутного контакта плазмы без фактора Флетчера с каолином нормализуется ее свертывание, в отличие от плазмы с недостатком факторов XII и XI. Фактор Флетчера активирует факторы VII и IX. Тем самым он связывает внутреннюю и внешнюю системы активации фактора X. Прекалликреин трансформируется в калликреин под влиянием фактора ХIIа (Т. С. Пасхина, 1976).

Дефицит фактора Флетчера, подобно недостатку фактора Хагемана, клинически ничем не проявляется.

Фактор Фитцжеральда (Фитцжеральда — Фложе) — высокомолекулярный кининоген плазмы (ВМ-кининоген), который переводится калликреином в кинин и участвует в активации фактора XI, ускоряя действие на последний фактора ХIIа. Фактор стабилен в цитратной плазме, сохраняет свою активность 4 мес при —40°С. Осаждается с эуглобулиновой фракцией плазмы. Активность фактора снижается наполовину после суточного хранения при 37 °С.

В процессе свертывания крови этот фактор не потребляется. Его активность не снижается под влиянием непрямых антикоагулянтов. После инфузии крови время полужизни фактора у одной больной было около 6,5 сут (Д. М. Зубаиров, 1978).

Если фактора Фитцжеральда нет в организме, нарушается активация внутренней системы каолином.

Недостаток фактора Фитцжеральда обнаруживается у больных случайно, потому что у них не бывает геморрагического диатеза.



Последнее изменение этой страницы: 2016-06-19; Нарушение авторского права страницы; Мы поможем в написании вашей работы!

infopedia.su Все материалы представленные на сайте исключительно с целью ознакомления читателями и не преследуют коммерческих целей или нарушение авторских прав. Обратная связь - 3.235.120.150 (0.019 с.)