Групи пацієнтів, яким проводять тмч до протитуберкульозних препаратів ІІ ряду

ТМЧ до протитуберкульозних препаратів ІІ ряду проводять:

- пацієнтом з встановленим діагнозом мультирезистентного туберкульозу, що підтверджено лабораторним методом;

- хворим 2 категорії, які продовжують виділяти МБТ після інтенсивної фази хіміотерапії;

- у хворим, які лікувались нестандартизованими режимами хіміотерапії, що включали протитуберкульозні препарати ІІ ряду.

 

Збирання зразків харкотиння для тесту медикаментозної чутливості МБТ

Для постановки ТМЧ необхідні 3 зразки мокротиння для культурального дослідження. Тест ставлять з кращої культури МБТ (за масивністю росту).

ТМЧ повторюють, якщо пацієнт з невдачею лікування або перерваним лікуванням після отримання результатів ТМЧ ще лікувався.

Обмеження тесту медикаментозної чутливості МБТ

Точність результату ТМЧ, який виконується в лабораторії 3-го рівня під належним контролем якості, варіює для різних протитуберкульозних препаратів: від високої точності до ізоніазиду та рифампіцину до менш високої до стрептоміцину та етамбутолу.

Точність результатів тесту до протитуберкульозних препаратів II ряду значно менша, ніж до протитуберкульозних препаратів І ряду, оскільки критичні концентрації цих препаратів у ТМЧ мало відрізняються від мінімальної інгібуючої концентрації цих препаратів у відношенні МБТ.

Клініцисту необхідно інтерпретувати результати ТМЧ з урахуванням його обмежень. ТМЧ дає можливість визначити вірогідно ефективні препарати для лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз. Препарати, до яких визначають чутливість МБТ, більш ефективні, ніж препарати, до яких визначають резистентність. Коли отримані суперечливі результати ТМЧ та клініко-лабораторних даних, вони повинні інтерпретуватись тільки фтизіатром.

Результати тесту повинні співпадати з результатами лікування (невдача лікування з позитивними мазками мокротиння, або клінічною невдачею у дітей). Якщо за результатами ТМЧ від першого культурального дослідження на початку лікування встановлена мультирезистентність, а у пацієнта відбувається позитивна клініко-рентгенологічна динаміка та отримані негативні мазки мокротиння на кінець інтенсивної фази хіміотерапії, пацієнта не переводять до 4 категорії та продовжують лікування за призначеним режимом хіміотерапії. Проводять моніторингові культуральні дослідження мокротиння та повториний ТМЧ у разі наявності росту МБТ.

мокрота

2.2.2 Пріоритети у виборі препаратів, до яких ставлять ТМЧ в першу чергу:

· рифампіцин та ізоніазид;

· етамбутол, стрептоміцин;

· піразинамід (якщо доступні системи з рідким середовищем);

· канаміцин (або амікацин) та капреоміцин;

· фторхінолони (ті, що використовують у схемах лікування)*;

· етіонамід/протіонамід, ПАСК, циклосерин**

* ТМЧ проводять до офлоксацину або ципрофлоксацину, оскільки між цими препаратами існує повна перехресна резистентність МБТ. Між офлоксацином та моксифлоксацином існує неповна медикаментозна резистентність МБТ (за рахунок більш високої активності).

** ВООЗ не рекомендує проводити ТМЧ до цих препаратів, оскільки точність результатів ТМЧ для цих препаратів найнижча.

.

Час, необхідний для отримання результату ТМЧ

Час для отримання росту МБТ та їх ідентифікації становить 3-8 тижнів на твердому середовищі та 1-2 тижні на рідкому. ТМЧ для МБТ займає 2-4 тижні на твердому середовищі та 1 тиждень на рідкому.

 

Швидкі тести (BACTEC, генетичні: ПЛР, ДНК-чіп)

Швидкі ТМЧ проводять пацієнтам з високим ризиком МР ТБ:

· близький контакт з хворим на МР ТБ;

· неадекватне попереднє лікування;

· рецидиви туберкульозу;

· перерване лікування.

 

2.4 Перелік обстежень, які застосовують для діагностики мультирезистентного туберкульозу:

Обов’язкові обстеження*	Додаткові обстеження**
Аналіз мокротиння на КСБ методом мікроскопії за Цілем-Нільсеном (3 зразки).	Прискорені культуральні методи виявлення МБТ: BACTEK.
Аналіз мокротиння на МБТ методом посіву на середовище Левенштейна-Йенсена та визначення їх чутливості до протитуберкульозних препаратів (3 зразки).	Тест медикаментозної чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів ІІ ряду.
Тест медикаментозної чутливості МБТ до протитуберкульозних препаратів І ряду.	Прискорені методи постановки тесту медикаментозної чутливості: BACTEK, молекулярно-генетичні, ДНК-чіпи.
Оглядова рентгенографія органів грудної клітки у прямій та боковій проекції. Рентгенівська томографія уражених частин легень.	Комп’ютерна томографія.

Примітки:

* Обов’язкові обстеження для діагностики МР ТБ проводять у протитуберкульозних установах 3 рівня.

** Додаткові обстеження для діагностики МР ТБ проводять у протитуберкульозних установах 3 рівня.

 

Визначення випадку мультирезистентного туберкульозу (МР ТБ)

 

Випадок МР ТБ: пацієнт, у якого діагноз МР ТБ підтверджений бактеріологічно на підставі ТМЧ і визначена стійкість як мінімум до рифампіцину й ізоніазиду.

Дані ТМЧ повинні відповідати даним клініко-лабораторного обстеження – у пацієнта визначають позитивні мазки мокротиння, клінічні та рентгенологічні прояви невдалого лікування при застосуванні стандартного режиму ХТ для 1 та 2 категорії.

Якщо дані ТМЧ суперечать клінічним та рентгенологічним даним на кінець інтенсивної фази стандартної ХТ за 1 категорією або 2 категорією (відбувається негативація мокротиння та позитивна клініко-рентгенологічна динаміка), то необхідно повторити культуральне дослідження мокротиння і ТМЧ. Лікування необхідно продовжувати тим же режимом ХТ, у тій же категорії.

Підтвердження діагнозу МР ТБ та забезпечення хворого протитуберкульозними препаратами ІІ ряду відбувається за рішенням консиліуму (ЦЛКК) обласних, Кримського республіканського, Київського та Севастопольського міських протитуберкульозних диспансерів, в яких функціонують лабораторії з діагностики туберкульозу ІІІ рівня.

 

Реєстрація випадку МР ТБ

Після підтвердження діагнозу МР ТБ на пацієнта заводять медичну карту лікування за 4 категорією (форма ТБ 01), пацієнта реєструють у журналі реєстрації хворих 4 категорії (форма ТБ 03).

 

 

3 Загальні підходи до лікування хворих на МР ТБ

 

3.1 Основні стратегії лікування хворих на МР ТБ:

– стандартизоване лікування з подальшим переходом на індивідуалізоване лікування залежно від результатів ТМЧ;

– індивідуалізоване лікування за даними ТМЧ;

– емпіричне лікування з подальшим переходом на індивідуалізоване лікування залежно від результатів ТМЧ.

 

Стандартизоване лікування застосовують:

· у хворих на туберкульоз легень з невдачею першого та повторного курсів хіміотерапії, в яких немає даних тесту медикаментозної чутливості МБТ або якому не можна довіряти;

· у хворих на позалегеневий туберкульоз з невдачею першого та повторного курсів лікування;

· у хворих на туберкульоз легень без бактеріовиділення із контакту з хворими на МР ТБ у разі відсутності відомостей про профіль резистентності МБТ осіб, від яких вірогідно відбулося зараження.

 

Емпіричне лікування застосовують:

· для лікування пацієнтів з близького контакту з хворими на МР ТБ, у яких відомі результати ТМЧ;

· у хворих, які лікувались нестандартизованими схемами хіміотерапії із застосуванням протитуберкульозних препаратів І та ІІ ряду.

Індивідуалізоване лікування призначають пацієнтам, яких перевели до 4 категорії на підставі даних ТМЧ, який відповідає клініко-лабораторним даним (невдача лікування).

 

Класи протитуберкульозних препаратів

Традиційно протитуберкульозні препарати поділяються на препарати І та ІІ ряду. В лікуванні хворих на МР ТБ використовують альтернативну класифікацію, засновану на активності, доведеній ефективності та досвіді застосування протитуберкульозних препаратів, що дозволяє формувати режим ХТ. Різні групи протитуберкульозних препаратів наведені у табл. 3.2.1.

 

Таблиця 3.2.1 Альтернативний метод групування протитуберкульозних препаратів

 

Групи	Препарати (абревіатура)
Група 1 – оральні протитуберкульозні препарати І ряду	Ізоніазид (H), Рифампіцин (R), Етамбутол (E), Піразинамід (Z)
Група 2 – ін’єкційні протитуберкульозні препарати	Стрептоміцин (S), Канаміцин (Km), Амікацин (Am), Капреоміцин (Cm)
Група 3 – фторхінолони	Ципрофлоксацин (Cfx), Офлоксацин (Ofx), Левофлоксацин (Lfx), Моксифлоксацин (Mfx), Гатифлоксацин (Gfx)
Група 4 – оральні бактеріостатичні протитуберкульозні препарати ІІ ряду	Етіонамід (Et), Протіонамід (Pt), Циклосерин (Cs), Терізідон (Trz), Парааміносаліцилова кислота (PAS), Тіоацетазон (Th) ^1
Група 5 – протитуберкульозні препарати з невстановленою ефективністю (не рекомендовані ВООЗ для рутинного призначення хворим на МР ТБ)	Клофазимін (Cfz), Амоксоцилін/клавуланова кислота (Amx/Clv), Кларитроміцин (Clr), Лінезолід (Lzd)

Примітка: ¹Тіоацетазон повинен використовуватись тільки у ВІЛ-негативних хворих і в останню чергу з переліку препаратів, перерахованих в 4 групі.

 

Таблиця 3.2.2 Протитуберкульозні препарати I ряду, які використовують для лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз*

(рівень переконливості доказів — А)

Протитуберкульозні препарати (абревіатура)	Рекомендовані дози*
мг/кг	г
Піразинамід (Z)	25 (20-30)	1,5-2,0
Стрептоміцин (S)	15 (12-18)	1,0
Етамбутол (E)	15-20	1,2-1,6

Примітка. * При лікуванні хворих на МР ТБ протитуберкульозні препарати І ряду застосовують в щоденному режимі. Стрептоміцин допускається застосовувати тричі на тиждень.

 

Таблиця 3.2.3 Протитуберкульозні препарати II ряду, які використовують для лікування хворих на мультирезистентний туберкульоз *

(рівень переконливості доказів — А)

Протитуберкульозні препарати (абревіатура)	Маса тіла пацієнта (кг)	Добова доза (г)
Канаміцин (Кm) Амікацин (Аm) Капреоміцин (Cm)	≤ 50 або > 50 ≤ 50 або > 50 ≤ 50 або > 50	1,0 1,0 1,0
Етіонамід (Et)	≤ 50 > 50	0,5-0,75 0,75-1,0
Протіонамід (Pt)	≤ 50 > 50	0,5-0,75 0,75-1,0
Циклосерин (Сs)	≤ 50 > 50	0,5-0,75 0,75-1,0
Теризидон (Trz)	≤ 50 > 50	0,5-0,75 0,75-1,0
Офлоксацин (Ofx)	≤ 50 > 50	0,6 0,8
Ципрофлоксацин (Cfx)	≤ 50 > 50	0,75 1,0-1,5
Левофлоксацин (Lfx)	≤ 50 > 50	0,5-0,75 0,75-1,0
Моксифлоксацин (Mfx)	≤ 50 > 50	0,2-0,4 0,4
Гатіфлоксацин (Gfx)	≤ 50 > 50	0,2-0,4 0,4
Натрієва сіль пара-аміносаліцилової кислоти (PAS)	≤ 50 > 50	8-10 10-12
Тіоацетазон (Тh)	≤ 50; > 50	0,15

Примітка. * При лікуванні хворих на МР ТБ протитуберкульозні препарати ІІ ряду застосовують в щоденному режимі. Ін’єкційні препарати з групи аміноглікозидів допускається застосовувати як щоденно, так і тричі на тиждень.

Таблиця 3.2.4 Інші протитуберкульозні препарати, які використовують як резервні, у хворих на мультирезистентний туберкульоз

(рівень переконливості доказів — D)

Протитуберкульозні препарати (абревіатура)	Маса тіла пацієнта (кг)	Добова доза (г)
Кларитроміцин (Clr)	≤ 50 > 50	0,5-0,75 0,75-1,0
Амоксицилін / клавуланова кислота (Amx/Clv)	≤ 50 > 50	1,2 1,8
Клофазимін (Cfz)	≤ 50 > 50	0,1 0,2
Лінезолід (Lzd)	≤ 50 > 50	0,6 1,2

3.3 Основні принципи лікування хворих на МР ТБ та побудови режиму ХТ:

· враховувати анамнез попереднього лікування (тривалість прийому кожного антимікобактеріального препарату І та ІІ ряду);

· враховувати поширеність первинної та вторинної медикаментозної резистентності МБТ до окремих протитуберкульозних препаратів І та ІІ ряду в країні/регіоні для кожної групи пацієнтів (невдача першого та повторного курсів ХТ, перерване лікування тощо);

· лікування складається з 2 фаз: інтенсивної, протягом якої використовують ін’єкційні препарати (6 міс), та підтримуючої, коли прийом ін’єкційних препаратів припиняють (12-18 міс);

· режими ХТ повинні включати не менше 4 протитуберкульозних препаратів, до яких визначають чутливість або до яких очікують ефективність за даними попереднього лікування (які пацієнт не отримував або отримував короткий термін);

· препарати призначаються як мінімум 6 разів на тиждень щоденно. Добову дозу піразинаміду, етамбутолу та фторхінолонів призначають на один прийом;

· одноразовий прийом добової дози допустимий для інших препаратів ІІ ряду залежно від їх переносимості пацієнтами. Етіонамід (протіонамід), циклосерин та PAS допустимо поділяти на 2 прийоми.

· дозування препаратів розраховують на масу тіла. Дозування препаратів основане на розрахунку маси тіла наведене у таблицях 3.2.2, 3.2.3, 3.2.4;

· ін’єкційні препарати (аміноглікозиди та капреоміцин) застосовують як мінімум 6 місяців;

· мінімальна тривалість лікування 18 місяців після конверсії мокротиння;

· кожна доза протитуберкульозних препаратів видається під безпосереднім контролем медичних працівників за його прийомом (ДОТ), з відміткою в формі ТБ 01 кожної отриманої дози;

· ТМЧ, отриманий від лабораторії з належною якістю проведення досліджень, слід використовувати як рекомендацію до лікування. ТМЧ не визначає повною мірою ефективність або неефективність деяких протитуберкульозних препаратів І ряду (етамбутолу, стрептоміцину, піразинаміду) та протитуберкульозних препаратів ІІ ряду. Проте, режим ХТ повинен включати не менше 4 протитуберкульозних препаратів, до яких визначають чутливість МБТ за даними ТМЧ або попереднього лікування;

· піразинамід може бути використаний протягом усього курсу ХТ, оскільки у пацієнтів має місце хронічне казеозне запалення в легенях з кислим середовищем, в якому препарат активний;

· своєчасне визначення мультирезистентності та своєчасне лікування – важливі фактори для успішного лікування.