История возникновения сульфаниламидных препаратов.

Сульфаниламидные препараты.

Родоначальник – бензолсульфокислота, но она не используется.

Перед твоими глазами все сульфаниламиды (таблица нагло срисована с той, которую выдавала Татьяна Юрьевна):

	Streprocidum. Sulfanilamide*. Стрептоцид. п-Аминобензолсульфамид.
	Streptocidum solubile. Стрептоцид растворимый. п-сульфамидобензоламинометансульфат натрия.
	Sulfacylum-natrium. Sulfacetamidum natricum*. Сульфацил-натрий. п-Аминобензолсульфацетамид-натрий.
	Sulginum. Sulfaguanidine*. Сульгин. п-Аминобензолсульфогуанидин.
	Urosulfanum. Sulfacarbamid*. Уросульфан. п-Аминобензолсульфонилмочевина.
	Norsulfazolum. Sulfathiazole*. Норсульфазол. 2-(п-Аминобензолсульфаидо)-тиазол.
	Norsulfazolum-natrium. Sulfathiazolum natricum*. Норсульфазол-натрий. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-тиазол-натрий.
	Aethazolum. Sulfaethidole*. Этазол. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол.
	Aethazolum-natrium. Sulfathidolum-natricum*.Этазол-натрий. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол-натрий.
	Sulfazinum. Sulfadiazin*. Сульфазин. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-пиримидин.
	Sulfazini argentum. Сульфазина серебряная соль. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-пиримидин-серебро.
	Sulfapyridazinum. Sulfamethoxypyridazine*. Сульфапиридазин. 6-(п-Аминобензолсульфаидо)-3-метоксипиридазин.
	Sulfapyridazinum-natrium. Sulfamethoxypyridazinum natricum*. Сульфапиридазин-натрий. 6-(п-Аминобензолсульфаидо)-3-метоксипиридазин-натрий.
	Sulfadimezinum. Sulfadimidine*. Сульфадимезин. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-4,6-диметилпиримидин.
	Sulfamonomethoxinum. Sulfamonomethoxine*. Сульфамонометоксин. 4-(п-Аминобензолсульфамидо)-6-метоксипиримидин.
	Sulfadimethoxinum. Sulfadimethoxine*. Сульфадиметоксин. 4-(п-Аминобензолсульфамидо)-2,6-метоксипиримидин.
	Sulfalenum. Sulfalene*. Сульфален. 2-(п-Аминобензолсульфамидо)-3-метокси-пиразин.
	Phthalazolum. Phthalylsulfathiazole*. Фталазол. 2-(п-Фталилоаминобензолсульфамидо)-тиазол.
	Phthazinum. Фтазин. 3-метокси-6-(N4-фталилсульфаниламидо)-пиридазин.
	Salazopyridazinum. Salazodin*. Салазопиридазин. 5-(п-[N-(3-метоксипиридазинил-6)-сульфамидо]-фенилазо)-салициловая кислота.
	Salazodimethoxinum. Салазодиметоксин. 5-(п-[N-(2,4-диметоксипиримидинил-6)-сульфамидо]-фенилазо)-салициловая кислота
	Bactrim*. Бактрим. Бисептол. Комбинированный препарат: сульфаметоксазол (Sulfamethoxsazolum, 3-(п-аминобензолсульфамидо)-5-метилизоксазол) с триметопримом – (Trimethoprimum, 2,4-диамино-5-(3,4,5-триметоксибензил)-пиримидин).
	Sulfatonum. Сульфатон. Комбинированный препарат (сульфамонометоксин с триметопримом)
	Lidaprim*. Лидаприм. Комбинированный препарат (сульфаметрол (Nr-(4-метокси-1,2,5-тиадиазол-3-ил)-бензолсульфофнамид) с триметопримом).

История возникновения сульфаниламидных препаратов.

Были впервые синтезированы Гелью в 1908 году. В 1935 году Домаж получил прантозил и выяснил, что он обладает противомикробной активностью. В конце 1935 года – Берефуэль доказл, что этим свойством обладает NH₂SO₂-Ar-N… группа.

Известно что ПАБК обладает сходством по структуре с сульфаниламидами, что позволяет использовать их в качестве эффективных ингибиторов роста и дальнейшего развития микроорганизмов, т.е. они начинают усваивать сульфаниламиды и погибают (теория конкурентного антогонизма).

В 1935 году в СССР под руководством академика Магидсона было впервые налажено получение белого и красного стрептоцида.

Классификация сульфаниламидов.

I. Химическая

Если заместить первичную амино-группу на CH₃COOH или другие – эффективность пропадает. Если перместить амино-группу в орто- или мета- положение – эффективность также пропадает.

В амино-, как и в сульфо-группу можно вводить заместители:

R₁ = -SO₂- сульфанил

R₁ = -SO₂-NH- сульфамидо

R₁ = -SO₂-NH₂ сульфамаил

 

1. Средства, имеющие в положении R₁=H, в R₂=различные алифатические заместители.

2. Производные, у которых R₁=H, а в R₂ у них гетероцикл.

3. Препараты в R₁=амид, R₂=гетероциклы

4. Средства имеющие азосоединение вместо NH₂. Эти соединения являются пролонгированными версиями сульфаниламидов.

II. Фармакологическая

Основана на способности сульфамидов выводиться из организма во времени:

Наименование длительности действия	Примеры сульфаниламидных препаратов	Падение концентрации на 50%, ч	Время полного выведения из организма, ч
Короткого	Стрептоцид, Норсульфазол	4 – 8
Среднедлительного	Сульфазин	8 – 16	16 – 24
Длительного	Сульфодиметоксим	24 – 48	34 – 56
Сверхдлительного	Сульфален	7 дней	10 дней

Необходимо первые дозы приёма сульфаниламидов увеличить в 2 – 3 раза (ударная доза). Она необходима чтобы следующие дозы были поддерживающими.

III. В зависимости от области применения:

1. На микроорганизмы лёгких.

2. На кишечник (фталазол).

3. Мочевыводящих путей (уросульфан).

4. Микрофлору глаз (сульфацил натрия).

Сhloraminum В (Хлорамин Б)

N-хлорбензолсульфамид Na.

Описание: Белый или слегка желтоватый кристаллический порошок со слабым запахом хлора.

Растворимость: Растворим в воде (1:20), легко растворим в горячей воде или в воде при рН>7. Растворяется в спирте (1:25), образуя мутноватые растворы.

Химические свойства:

NaClO +H₂O à HClO + NaOH (pH > 7)

2HClO à 2HCl + O₂

HClO + HCl à Cl₂ + H₂O

На этом основана подлинность. То же будет и у пантоцида.

Подлинность (все реакции подлинности даны из лекций):

1. С AgNO₃ à AgCl↓

2. На O₂, Cl₂↑ + KI à I₂ (окрашивает хлороформный слой или крахмал в фиолетовый цвет).

3. Лакмусовая бумажка постепенно обесцвечивается – отбеливающий эффект.

Количественное определение:

1. Добавляем HCl (для ускорения процесса). Потом KI.

Препарат + KI à Cl₂ + 2KI à I₂ +2 KCl

I₂ + 2Na₂S₂O₃ à 2NaI + Na₂S₄O₆

f=1/2,

Хранение: в хорошо укупоренных стеклянных банках в прохладном, защищенном от света месте.

Применение: Действует как антисептическое и дезодорируюшее средство. Обладает также сперматоцидными свойствами.

Pantocidum (Пантоцид)

N -дихлор-п-карбоксибензолсульфамид

Описание: Белый порошок со слабым запахом хлора.

Растворимость: Очень мало растворим в воде и разведенных кислотах; легко растворим в растворах едких и углекислых щелочей.

Подлинность (все реакции подлинности даны из лекций):

1. С AgNO₃ à AgCl↓

2. На O₂, Cl₂↑ + KI à I₂ (окрашивает хлороформный слой в фиолетовый слой или крахмал).

3. Лакмусовая бумажка постепенно обесцвечивается – отбеливающий эффект.

4. Прибавляют к препарату воды и щелочной раствор метилового красного. Жидкость окрашивается в красный цвет и далее обесцвечивается.

Чистота:

Общие допустимые примеси: мышьяк, сульфатная зола и тяжелые металлы.

Количественное определение:

1. Добавляем HCl (для ускорения процесса). Потом KI.

Препарат + KI à Cl₂ + 2KI à I₂ +2 KCl

I₂ + 2Na₂S₂O₃ à 2NaI + Na₂S₄O₆

T(Na₂S₂O₃/Cl₂)= f=1/2

Хранение: в хорошо укупоренной таре в прохладном, защищенном от света месте.

Применение: Применяют главным образом для обеззараживания воды; может быть использован для дезинфекции рук (1 - 1,5 % растворы), спринцеваний и обработки ран (0,1 - 0,5 % растворы). Для обеззараживания воды применяют по 1 таблетке пантоцида на 0, 5 - 0, 75 л воды. Обеззараживание происходит в течение 15 мин. При сильном заражении воды, на тот же объем, количество таблеток увеличивают до 2. Вкус воды не изменяется.

Форма выпуска: таблетки, содержащие 0,0082 г пантоцида, 0, 0036 г безводного натрия карбоната и 0,1082 г натрия хлорида. Каждая таблетка содержит 3 мг активного хлора.

Алкилуреиды сульфокислот

Butamidum Бутамид

N- (пара-Метилбензолсульфонил) –N’-н-бутилмочевина

Описание: Белый кристаллический порошок без запаха или с очень слабым запахом, слегка горького вкуса.

Растворимость: Практически нерастворим в воде, растворим в спирте, легко растворим в ацетоне и хлороформе, мало растворим в эфире.

Подлинность:

По ГФ10:

1. Образование бутиламина: к препарату прибавляют р. серную кислоту и кипятят, затем осторожно прибавляют NaOH (30%) на поверхности образуются жирные капли бутиламина имеющего характерный запах.

Далее:

Na₂CO₃ + HCl à NaCl + CO₂↑ + H₂O

CO₂ + Ca(OH)₂ à муть

2. Реакция на сульфат-ион после минерализации (с BaCl₂ выпадает осадок).

3. Кислотный гидролиз: добавляют 30% кислоты и кипятят с обратным холодильником, получают:

NH₄HSO₄ + (NH₃R)HSO₄ + NaOH à NH₃↑(посинение лакмуса) + NH₂R (запах)

Охлаждают, сушат. Температура плавления полученного п-толуолсульфамида 135-138^о.

4. Осаждение в виде солей меди.

5. реакция со щелочью:

Чистота:

1. Потеря в массе при высушивании.

2. Температура плавления.

3. Величина удельного показателя поглощения.

4. Общие допустимые примеси: хлориды, сульфатная зола и тяжелые металлы.

5. Общие недопустимые: сульфаты.

Количественное определение:

1. Титрование спиртовых растворов водной щёлочью. Индикатор: тимолфталеин.

2. Неводное титрование. Среда: диметилформамид. Индикатор: тимолфталеин.

3. Метод Кьельдаля (косвенная ацидиметрия).

Применение: Является одним из основных представителей пероральных гипогликемизирующих производных сульфонилмочевины. Как и другие препараты этой группы, применяется в основном при сахарном диабете II типа. Назначают внутрь.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре в сухом месте.

Форма выпуска: таблетки по 0,25 и 0,5 г.

Chlorpropamidum (Хлорпропамид).

N-(пара-хлорбензолсульфонил)–N’- пропилмочевина.

Описание: Белый кристаллический порошок без запаха и вкуса.

Растворимость: Практически нерастворим в воде, спирте, бензоле, ацетоне.

Подлинность:

1. Нагревают препарат с NaOH, выделяющиеся пары окрашивают лакмусовую бумажку в синий цвет.

2. На сульфат-ион после минерализации (осадок с BaCl₂).

3. С AgNO₃ – осадок AgCl (отличие от батамида).

4. Кислотный гидролиз: добавляют 30% кислоты и кипятят с обратным холодильником, получают п-хлортолуолсульфамид, температура плавления 143-144^о.

Количественное определение: точно также как у Бутамида (см. выше).

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре.

Применение: Сравнительно с бутамидом хлорпропамид более активен и оказывает сахаропонижающее действие в меньших дозах. Антибактериального эффекта не вызывает. Назначают внутрь.

Форма выпуска: таблетки по 0,1 и 0,25 г.

Bucarban (Букарбан)

N-(пара-Аминобензолсульфонил)-N'-н- бутилмочевина.

Описание: Белый кристаллический порошок.

Растворимость: Практически нерастворим в воде, растворим в спирте.

Хранение: список Б. В защищенном от света месте.

Применение: Оказывает более выраженное сахаропонижающее действие, чем бутамид, но несколько более токсичен. В связи с наличием в молекуле букарбана группы NH₂ при бензольном ядре, что характерно для сульфаниламидных препаратов антибактериального действия, этот препарат может вызывать изменения микрофлоры кишечника и желудочно-кишечные нарушения. Кроме того, он чаще вызывает кожноаллергические явления и нарушения кроветворения. Показания к применению и дозы такие же, как для бутамида

Форма выпуска: таблетки по 0,5 г в упаковке по 50 штук.

Ciclamidum (Цикламид)

N-(4-метилил-фенилсульфонил)-N-циклогексил-мочевина.

Glibenclamidum (Глибенкламид)

N- [4- [2-(5-Хлор-2-метоксибензамидо)-этил] -фенилсульфонил] -N-циклогексил-мочевина.

Описание: Белый или белый с едва заметным кремоватым оттенком мелкокристаллический порошок.

Растворимость: Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте.

Количественное определение:

Хранение: список Б. В защищенном от света месте.

Применение: Подобно другим противодиабетическим производным сульфонилмочевины является стимулятором β-клеток поджелудочной железы. По сравнению с препаратами первого поколения (бутамид, хлорпропамид и др.) отличается большей активностью (эффект наступает при значительно меньших дозах), быстрой всасываемостью, относительно хорошей переносимостью.

Форма выпуска: таблетки по 0, 005 г (5 мг) в упаковке по 20 штук.

Производные нитрофурана

1. 3-х членные.
этиленоксид	этиленсульфид	этиленимин
2. 5-членные.
фуран	тиофен	пиррол
3. 5-членные с несколькими гетероатомами.
пиразол	имидазол	1,3-тиазол	тиазолидин	оксазол-1,3
1,2,3-оксадиазол	1,3,7-тиадиазол	1,2,4-тиадиазол	1,2,3,4-тетразол
4. 6-членные.
α-пиран	g-пиран	тетра-гидропиран	пиридин	пиперидин
5. 6-членные с несколькими гетероатомами.
пиридазин	пиримидин	пиразин	пиперазин	1,3,5-триазин	диоксин
тиазин	оксазин	морфолин
7. 7-членные.
азепин	1,2-диазепин

Подлинность:

1. В качестве групповой реакции на нитрофурановую группировку в молекулах данных соединений характерна реакция с растворами щелочей. Характер окраски зависит от строения заместителя в положении 2. У некоторых соединений она появляется лишь в сильно щелочной среде или при нагревании, у других – на холоду. Предполагают, что окраска обуславливается раскрытием фуранового цикла с образованием сильно окрашенного аниона:

2. Кроме того, для отличия одного препарат от другого рекомендуется реакция со спиртовым раствором щелочи в различных органических растворителях. Чаще всего берут ацетон или диметилформамид, в которых нитрофураны очень хорошо растворяются. В зависимости от концентрации испытуемого препарата в органическом растворителе и количества добавляемой щелочи окраски меняются в соответствии с характером каждого препарата.

3. Также групповая реакция – это образование аммиака при обработке их щелочных растворов цинковой пылью.

Na₂CO₃ + HCl àCO₂

N₂H₄ + N,N-диэтиламинобензальдегид à азокраситель (красный в H⁺).

4. Реакция серебряного зеркала.

2[Ag(NH₃)₂]OH + восстановленная форма 2Ag¯ + окисленная форма^-NH₄⁺ + 3NH₃ + H₂O

5. С реактивом Фелинга:

Реактив – смесь равных объемов раствора Фелинга 1 (CuSO₄ + следов. H₂SO₄ – прозрачная жидкость голубоватого цвета) и раствора Фелинга 2 (сеньетова соль – тартрат калия натрия в растворе щелочи).

Собственно реактив Фелинга – прозрачная жидкость ярко-синего цвета, комплекс соли меди (нижеприведенная формула – по Ильиной Татьяне Юрьевне; Трусов же Сергей Николаевич представляет себе комплекс меди с калия натрия татртратом несколько иначе – по его мнению, медь связывается по спиртовым гидроксилам только лишь с одной молекулой винной кислоты).

При добавлении альдегида и кипячении на водяной бане, выпадает осадок красно-бурого цвета.

Альдегид + комплекс Фелинга + KOH + 3NaOH CuOH + кислая Калиевая соль винной кислоты + кислая Натриевая соль винной кислоты + кислота из альдегида + 2H₂O

2CuOH à Cu₂O + H₂O

Гидроксид меди 1 – желтоватого цвета, очень неустойчив и быстро разлагается до кирпично-красного оксида.

6. С реактивом Несслера:

RCHO + K₂[HgI₄] + 3KOH à Hg¯ + RCOOK + 4KI + 2H₂O

7. В качестве специфичных реакций для препаратов нитрофуранового ряда можно использовать их способность образовывать в водных растворах окрашенные или малорастворимые комплексы с солями тяжелых металлов: СuSO₄, AgNO₃, Co(NO)₂ и др.

9. Можно использовать различные виды хроматографии и по значению Rf характеризовать каждый из препаратов.

Количественное определение:

1. Поскольку все препараты нитрофуранового ряда дают окрашенные растворы с растворами щелочей, в качестве общего метода из количественного определения можно применить колориметрические метода. Для этой цели из точной навески препарата готовят раствор, обрабатывают его 1н. раствором щелочи и через некоторое время измеряют оптическую плотность раствора на фотоэлектроколориметре. В тех же условиях определяют удельный показатель поглощения стандартного образца препарата и затем рассчитывают процентное содержание препарата по соответствующей формуле. Таким методом ГФ10 рекомендует определять фурадонин и фуразолидон (ГФ10 стр. 322).

2. Для препаратов имеющих в своей молекуле гидразиновую группировку, способную окисляться, рекомендуется йодометрический метод (например, фурацилин).

Обратная йодометрия в щелочной среде. Выделяется NH₂-NH₂, реагирует с I₂/OH^-

I₂ + 2NaOH à NaI + NaIO + H₂O

2NaIO + N₂H₄ à N₂ +NaI + 2H₂O

NaI +NaIO_изб + H₂SO₄ + H₂0 à I₂ + Na₂SO₄ + H₂O

f=1/4. Аналогично для подобных препаратов можно применить и броматометрический метод.

3. По удельному показателю поглощения Е.

4. По стандартным растворам.

5. Методами хроматографии (ТСХ).

Применение: бактерицидные свойства широкого спектра действия фурацилин 1:5000 – полоскания промывание гнойных ран.

Хранение: в хорошо укупоренных банках из тёмного стекал, в прохладном, защищенном от света месте. По списку Б.

Furacilinum – Фурацилин.

5-Нитрофурфурола семикарбазон.

Описание: Желтый или зеленовато-желтый мелкокристаллический порошок горький на вкус.

Растворимость: Очень мало растворим в воде, мало - в спирте, растворим в щелочах.

Подлинность:

Фурацилин дает все реакции, характерные для препаратов нитрофуранового ряда (см. выше).

Для фурацилина описана реакция (нефармакопейная), отличающая его от всех других препаратов нитрофуранового ряда – это реакция с резорцином в солянокислой среде. При нагревании реакционной смеси и последующем подщелачивании наблюдается флуоресценция, которая усиливается при добавлении изоамилового спирта (химизм не надо).

Количественное определение:

Методом обратной йодометрии: навеску препарата растворяют воде при нагревании на водяной бане. Для лучшей растворимости добавляют натрия хлорид. Затем к определенному количеству данного раствора добавляют избыток титрованного раствора йода и 0,1 мл раствора NaOH.

Происходит окислительный распад гидразиновой группы до азота:

В щелочной среде йод может реагировать со щёлочью и давать гипойодиды:

I₂ + 2NaOH à NaI + NaIO + H₂O

При добавлении серной кислоты выделяется йод, который вместе со взятым избытком титрованного раствора I₂ оттитровывается тиосульфатом натрия:

NaI +NaIO + H₂SO₄ à I₂ + Na₂SO₄ + H₂O

I₂ + 2Na₂S₂O₃à 2NaI + Na₂S₄O₆

Примеси:

ГФ10 допускает: хлориды, сульфаты, тяжелые металлы, и мышьяк в пределах эталона.

В препарате может быть примесь семикарбазида, которая определяется с раствором Фелинга. Поскольку эта примесь недопустимая в препарате, то при добавлении реактива Фелинга и нагревании не должен выпадать красный осадок закиси меди.

Хранение: список Б. В хорошо укупоренных банках темного стекла в прохладном, защищенном от света месте.

Применение: Назначают наружно для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов и внутрь для лечения бактериальной дизентерии.

Форма выпуска: порошок; таблетки по 0,1 г для приема внутрь и по 0,02 г для - приготовления раствора (для наружного применения), 0,2 % мазь.

Furadoninum (Фурадонин)

N- (5-Нитро-2-фурфурилиден)-1-аминогидантоин.

Описание: Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок, горький на вкус.

Растворимость: Практически нерастворим в воде и спирте.

Подлинность:

1. С раствором щёлочи наблюдается темно-красное окрашивание.

2. При растворении препарата в свежеприготовленном растворе диметилформамида появляется жёлтое окрашивание, которое при добавлении 2 капель 1 н. спиртового раствора КОН переходит в коричнево-жёлтое.

Количественное определение:

По ГФ10 определяют фотоэлектроколориметрически (ГФ10 стр.322).

Хранение: в сухом, защищенном от света месте.

Применение: Препарат эффективен при лечении инфекционных заболеваний мочевых путей. Показания: пиелит, пиелонефрит, цистит, уретрит. Его применяют также для предупреждения инфекций при урологических операциях, цистоскопии, катетеризации и т.п.

Форма выпуска: таблетки по 0,05 г, таблетки фурадонина, растворимые в кишечнике, по 0,1 г таблетки желтого цвета с оранжеватым или зеленоватым оттенком с риской; таблетки, растворимые в кишечнике, по 0,03 г для детей.

Furazolidonum (Фуразолидон)

N - (5- Нитро-2-фурфурилиден) - 3-аминооксазолидон-2.

Описание: Желтый или зеленовато-желтый порошок, без запаха, слабогорький на вкус.

Растворимость: Практически нерастворим в воде, очень мало - в спирте.

Подлинность:

1. При нагревании с раствором щёлочи наблюдается бурое окрашивание, что связано с наличием в молекуле фуразолидона легкогидролизуемого оксазолидонового цикла. Добавление щёлочи приводит к разрыву кольца с образованием растворимого в воде окрашенного соединения:

2. При растворении препарата в орг. растворителях и добавлении спиртового раствора щёлочи появляется фиолетовое окрашивание. При изменении концентрации окраска меняется.

Количественное определение:

ГФ10 предписывает использовать метод фотоколориметрии (ГФ10 стр.322).

Хранение: список Б. В сухом, защищенном от света месте.

Применение: Эффективен в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий. Кроме того, обладает противотрихомонадной активностью. Препарат также эффективен при лямблиозе. Из возбудителей кишечных инфекций наиболее чувствительны к фуразолидону возбудители дизентерии, брюшного тифа и паратифов. Относительно слабо влияет на возбудителей гнойной и анаэробной инфекций. Одной из положительных особенностей фуразолидона является то, что устойчивость к нему микроорганизмов развивается медленно.

Форма выпуска: таблетки по 0,05 г в упаковке по 20 штук.

Furaginum (Фурагин)

N-(5-Нитро-2-фурил)-аллилиденаминогидантоин.

Описание: Желтый или оранжево-желтый мелкокристаллический порошок, без запаха, горький на вкус.

Растворимость: Практически нерастворим в воде и спирте.

Хранение: список Б. В сухом, защищенном от света месте.

Применение: Применяют внутрь и местно. Внутрь назначают главным образом при заболеваниях мочевых путей (острые и хронические пиелонефриты, циститы, уретриты, инфекции после оперативных вмешательств на органах мочеполовой системы и др.).

Форма выпуска: порошок; таблетки по 0, 05 г в упаковке по 100 штук.

Antipyrinum (Антипирин)

1-Фенил-2, 3-диметилпиразолон-5.

Получение: Синтез антипирина был осуществлен впервые Кнорром в 1883 г. Сырьём служат: фенилгидразин и ацетоуксусный эфир (реакция Кляйзена).

Реакцию ведут в нейтральной среде, т.к. в кислой фенилгидразин вступает в рекацию в другой таутомерной форме, в результате чего при циклизации получается побочный продукт снижающий выход и качество основного продукта – антипирина. Щелочная среда также непригодна, т.к. в этом случае образуется сильное осмоление. Полученный фенилметилпиразолон метилируют, затем обрабатывают щёлочью и выделяют свободный антипирин:

Описание: Бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса. Температура плавления = 110 – 113°С.

Растворимость: Очень легко растворим в воде (1:1), легко - в спирте, хлороформе, трудно растворим в эфире.

Подлинность:

1. Нитрозирование – образование нитрозоантипирина (изумрудно-зелёного цвета):

2. С FeCl₃ – интенсивно красное окрашивание (у Татьяны Юрьевны в лекциях – коричневое), обусловленное образованием комплексной соли феррипирина: 3C₁₁H₁₂ON₂•2FeCl₃.

Нефармакопейная:

1. (В ГФ10 нет, но в лекциях отнесена к фармакопейным) Образование фиолетово-красного пиразолонового красителя (в отличие от амидопирина). Для этой цели сначала нитрозируем антипирин в присутствии уксусной кислоты (см. реакцию выше, вместо HCl тут будет уксусная кислота). Избыток HNO₂ разрушают азидом натрия, после чего вводят α-нафтиламин – образуется азокраситель:

реакция является специфичной для антипирина!

2. Обрабатываем разбавленный раствор антипирина конц. раствором 2-нитроиндандиона в результате образуется оранжевая окраска, исчезающая при добавлении аммиака. Эта реакция специфична для антипирина.

Чистота:

1. Температура плавления = 110 – 113°С.

2. Прозрачность и цветность.

3. Общие допустимые примеси: хлориды, сульфатная зола, органические примеси.

4. Специфические недопустимые: бензосульфонат натрия – раствор в 10 мл дихлорэтана должен быть бесцветным и прозрачным.

Количественное определение:

Используют обратную йодометрию в слабокислой среде:

I₂ + 2Na₂S₂O₃ à 2NaI + Na₂S₄O₆

HI + CH₃COONa -> NaI + СН₃СООН

Реакцию ведут в присутствии ацетата натрия, чтобы связать выделяющийся HI и предотвратить обратимость процесса. Образующийся в процессе реакции йодопирин может адсорбировать на своей поверхности некоторое количество йода, поэтому добавляют спирт или хлороформ, которые растворяют образующийся йодопирин.

Нефармакопейные:

1. Броматометрия в кислой среде:

2. Йодхлорметрия:

Хранение: список Б. В хорошо укупоренной таре, предохраняющей от действия света.

Применение: Как и другие производные пиразолона, антипирин оказывает болеутоляющее, жаропонижающее и в той или иной степени противовоспалительное действие. По анальгезирующей и жаропонижающей активности препараты этой группы близки к производным салициловой кислоты. Производные пиразолона уменьшают проницаемость капилляров и препятствуют развитию воспалительной реакции.

Форма выпуска: порошок и таблетки по 0,25 г.

Amidopyrinum (Амидопирин)

1 -Фенил-2, 3-диметил-4-диметиламино-пиразолон-5.

Получение:

Сначала получают нитрозопирин (по реакциям получения антипирина), затем его восстанавливают и получают аминопирин, который метилируют и получают амидопирин:

Описание: Белые кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха, слабогорького вкуса.

Растворимость: Медленно растворим в воде (1:20), растворим в спирте, очень легко растворим в хлороформе.

Подлинность:

1. + FeCl₃ à сине-фиолетовое окрашивание, не исчезающее от добавления минеральной кислоты (отличие от анальгина).

2. + AgNO₃ à вначале появляется сине-фиолетовое окрашивание, затем выпадает серый осадок восстановленного серебра.

3. При прибавлении K₃Fe(CN)₆ в кислой среде, а затем FeCl₃ – синее окрашивание вследствие образования берлинской лазури:

H₄Fe[(CN)₆]₃ + 4FeCl₃ à Fe₄[Fe(CN)₆]₃ + 12HCl

Чистота:

1. Температура плавления.

2. Прозрачность и цветность.

3. Общая недопустимая примесь: хлориды.

4. Общая допустимая примесь: сульфатная зола и тяжелые металлы.

Специфическая допустимая в пределах эталона – аминоантипирин, который можно обнаружить по помутнению водного раствора препарата при добавлении раствора бензальдегида:

Количественное определение:

ГФ10 рекомендует метод кислотно-основного титрования в неводных средах. Амидопирин как слабое основание титруется в ледяной уксусной кислоте хлорной кислотой:

Индикатор тропеолин-ОО в точке эквивалентности наблюдается ярко-фиолетовое окрашивание. Параллельно проводим контрольный опыт. f=1/2.

Хранение: список Б. В защищенном от света месте.

Применение: Оказывает жаропонижающее, болеутоляющее и противовоспалительное действие. По фармакологическим свойствам амидопирин близок к антипирину, но активнее его. Применяют при головной боли, невралгиях, артритах, миозитах, хорее, иногда при остром суставном ревматизме.

Форма выпуска: порошок; таблетки по 0,25 г и таблетки, содержащие амидопирина 0,25 г и кофеин-бензоата натрия 0,1 г.

Analginum (Анальгин)

1-Фенил-2, 3-диметил-4-метиламинопиразолон-5-N-метансульфонат натрия.

Получение:

Аминоантипирин обрабатывают бензальдегидом. Полученный бензилиденаминоантипирин метилируют диметилсульфатом, в результате получают монометиламиноантипирин. При обработке монометиламиноантипирина смесью водных растворов формальдегида и бисульфита натрия получается анальгин:

Описание: Белый или белый с едва заметным желтоватым оттенком крупноигольчатый, кристаллический порошок без запаха. В присутствии влаги быстро разлагается. Водные растворы при стоянии желтеют.

Растворимость: Легко растворим в воде (1: 1,5), трудно - в спирте, нерастворим в эфире, хлороформе и ацетоне.

Подлинность:

1. Реакция на Na⁺.

2. При нагревании с минеральными кислотами анальгин выделяет сернистый газ и формальдегид, определяют по запаху:

R-N(CH₃)CH₂SO₃Na + HCl R-NH-CH₃ + SO₂↑ + HCHO↑ + NaCl

При добавление к подкисленному раствору препарата в спиртовой среде йодата калия наблюдается малиновое окрашивание (промежуточные продукты окисления). При дальнейшем добавлении реактива окраска усиливается и выделяется бурый осадок (I₂):

5SO₂ + 2KIO₃ à I₂ + K₂SO₄ + 4SO₃

Чистота:

1. Прозрачность раствора.

2. Кислотность и щёлочность.

3. Потеря в массе при высушивании.

4. Общие допустимые примеси: тяжелые металлы, As.

5. Специфическая недопустимая: аминоантипирин (см. выше).

Количественное определение:

Методом прямой йодометрии в слабокислой среде: