Скваленнен холестериннің түзілуі (ІІІ этап).

Сквален күрделі реакциялар арқылы циклденген қосылыс полициклдік ланостерин ядросын түзеді. Ланостерин 3 көміртегі атомын бөліп түрлену арқылы холестериннің түзілуіне әкеледі. Сквален осы жолдармен холестеринге айналады. 

Жасуша цитозолында сквален түзілуге дейінгі барлық аралық реакциялар өтеді. Сквален және онан кейінгі метаболиттер сулы ортада ерімейтіндер, сондықтан олардың ары қарайғы реакциялары эндоплазмалық ретикулумның мембраналық қабатында микросомалық тотығу ферменттері қатысуымен жүреді. 

Холестерин синтезінің негізгі реттеуші реакциясы ГМГ-КоА-ны мевалонатқа айналдыру реакциясы болып табылады. Бұл реакцияны ГМГ-КоА-редуктаза катализдейді.Ұлпалардағы оның активтілігі кең аралықта өзгереді. Ол келесі механизмдермен реттеледі:

1. инсулин/глюкагон гормондарының қатынасына тәуелді фосфорландыру-дефосфорландыру механизм бойынша. ГМГ-КоА-редуктазаның фосфорланған формасы тоығымен активсіз болады;

2. гендер экспрессиясы деңгейінде реттелетін ферменттердің мөлешрінің өзерістер бойынша. Холестерин және оың кейбір окситуындылары (25-оксихолестерин, 24,25-эпоксихолестерин, кортикостероидтер ГМГ-КоА-редуктаза генінің кіші молекулалы корепрессорлары болып табылады.  

Геннің промоторлық бөлігінде холестерин және оның окситуындыларымен байланысқан белоктар қосылатын аймақ анықталған. Бұл ферменттің синтезінің блоктануына әкелген. ГМГ-КоА-редуктаза синтезінің активаторы эстрогендер болып табылады. 

Холестериннің синтезі ТТ ЛП холестеринімен ( ол ТТ ЛП-рецепторлар арқылы жасушаға түседі) және мевалон қышқылымен тежелетінімен де, ГМГ-редуктазаның холестерин арқылы аллостерлік ингибирленуі анықталмаған. Күні бойы холестериннің синтезі және ГМГ-КоА-редуктаза активтілігі күні бойы өзгерісте болады. Тағмдық холестерин бауырдағы холестерин синтезін төмендетеді, бірақ ішектегі холестериннің биосинтезіне ықпал етпейді.  

       Тағамдық холестерин хиломикрондармен тасымалданып бауырға түседі. Сондықтан бауыр ұлпалар үшін тағамдық холестериннің де, эндогендік холестериннің де шығу көзі болып табылады. 

       Бауырда ТӨТ ЛП-лар синтезделіп (олардың 75%-ы холестеиннен тұрады), сонан кейін қанға түседі. Сонымен бірге ТТ ЛП-лар да синтезделеді, олардың құрамында апобелок -апоВ₁₀₀ болады.

Жасушалардың барлығына жуығында апоВ₁₀₀-ге арналған рецепторлар кездеседі. Сондықтан ТТ ЛП жасушалардың беткейлеріне бекітіледі. Сол кезде холестеринннің жасуша мембранасына өтуі байқалады. Сондықтан ТТ ЛП-лар ұлпалардың жасушаларын холестеринмен қамтамассыз етуге қабілетті. 

Холестерин мен оның эфирлерінің қанда тасымалдануы мен ұлпаларға таралып бөлінуінде липопротеиндер маңызды қызметті атқарады. Оған барлық ЛП кластары қатысады. Мысалы, хиломикрондар холестеринді келесі жолмен тасымалдайды: - ішек®қан®бауыр. Хиломикрондар басқа кластағы ЛП-лармен холестеринді алмастыратындығын да еске алуға болады.

ТӨТ ЛП апоВ₁₀₀ қатысуымен бауырда түзіледі. Хиломикрондар және ТӨТ ЛП-лар қысқа мерзімде өмір сүретін бөлшектер болып табылады. Олардың өмірінің жартыпериоды 0,5 – 2 сағатты құрайды. Қанға жетілмеген ТӨТ ЛП-лар түседі және ТЖ ЛП-дан апоСІІ мен апоЕ-ні қосып алып жетілген ТӨТ ЛП-ға айналады. Олар липопротеинлипазамен әсердесуге қабілетті болады. Липопротеинлипаза ЛП құрамындағы ТАГ-мен әсерлеседі де ТӨТ ЛП-ны ТАТ ЛП-ға айналдырады. ТАТ ЛП рецептор арқылы эндоцитоз жолымен бауырға жұтылады, немесе бұл бөлшектердің ТАГ-ы әртүрлі ұлпалардың липопротеинлипазаларымен ары қарай гидролизденеді немесе бауырдың синусоидтарының ТАГ-липазасымен ТТ ЛП-ларды түзеді. ТӨТ ЛП-лардың қан ағысындағы түрленулерін келесі схемадан көруге болады: 

 

ТӨТ ЛП ® ТАТ ЛП ® ТТ ЛП

                                                         ¯

                                                       Бауыр

 

 

Сур. 3. Холестериннің биосинтезі

ТТ ЛП холестерин эфирлерін бауырға (50%-ға жуық), немесе, щеткері ұлпаларға ТТ ЛП көмегімен рецептор тәуелді эндоцитоз жолымен тасымалдайды. Белоктар, ТАГ, фосфолипипдтер және холестерин эфирлері лизосомаларда ыдырайды, түзілетін холестерин және басқа да компоненттер жасуша қажеттілігі үшін жұмсалады. 

ТТ ЛП-рецепторлар липопротеиндегі апоЕ немесе апоВ белоктарды «таниды», сондықтан бауырда ТӨТ ЛП, ТА ЛП, қалдық хиломикрондардың, ТТ ЛП-лардың эндоцитозын қамтамассыз етеді. Олар өздерінің протеиндеріне жоғары байланысушылық және шектеулі субстраттық спецификалық қабілетте болады. 

ТТ ЛП-ның бір бөлігі қан айналысында түрленуі немесе тотығуы мүмкін, Бұл өзгерген ТТ ЛП-ларға «скавенджер»-рецепторлар байланысады.  

Бауырда құрамында аз мөлшерде холестерин болатын ТЖ ЛП-лар фракциясы синтезделеді. Қан ағысында бұл бөлшектер липопротеиндер арасында холестерин және аполипопротеиндерді қажетіне қарай, қан айналысына немесе ағза ұлпаларындағы липопротеиндер арасында таратып бөледі. Холестериннің таратылып бөлінунде ТЖ ЛП-лецитихолестеролацилтрансфераза (ЛХАТ) маңызды қызмет атқарады. Ол холестериннің холестерин эфиріне айналуын катализдейді.  

АпоА-1 — ТЖ ЛП-ның негізгі белогы, ЛХАТ-тың активаторы болып табылады. ТЖ ЛП ЛХАТ көмегімен әртүрлі липопротеиндер мен шеткері ұлпаларды бос холестериннің артық мөлшерінен босатады, хлестерин эфиріне айналдыру арқылы. Ол бөлшектердің ядроларына жинақталады және олардың жетілген ТЖ ЛП-лар түзілуін күшейтеді. Әртүрлі липопротеиндердің жетілген ТЖ ЛП-лармен жансулары процессі нәтижесінде холестеин эфирлері хиломикрондарға, ТӨТ ЛП, ТА ЛП, ТТ ЛП-лар құрамына түседі. Сонанкейін бұл бөлшектердің құрамында және ТЖ ЛП құрамында холестерин эфирлері бауырға тасымалданады. ТЖ ЛП ұлпалар мен қанды холестериннің артық мөлшерінен арылтып ағзаға антиатерогендік әсер береді. ТТ ЛП және ТЖ ЛП ұзақ мерзімді липопротеиндер болып табылады, олардың өмірінің жартыпериоды 2,5 тәулікті құрайды. 

Эндогендік жолдың барлық липопротеиндерінің құрамында  апо В-48 орнында бауырда синтезделетін белок В-100 болады. Липопротеинлипаза екі жолда да әсер етеді. Нәтижесінде, хиломикрондар(ХМ), ТА ЛП, ТТ ЛП-лар түзіледі Олар гепатоциттер мен басқа да үлпалардың рецепторлары арқылы «жұтылады». ТЖ ЛП-ның алғызаттары бауырда түұзіледі. Жетілген ТЖ ЛП қандағы холестеринмен ЛХАТ (лецитин-холестерол-ацил-трансфераза) және бауырдағы триглицеридлипаза әсерімен.қайтымды байытылып ТЖ ЛП-ға айналады. Холестеринді тасымалдаушы белок ТЖ ЛП-дан холестерин эфирлерін де ТӨТ ЛП, ТА ЛП, ТТ Лп-ларға ауытырады. Олар оны бауырға жеткізеді. 

Сондықтан, ТЖ ЛП шеткері ұлпалардан холестериннің артық мөлшерінің бауырға тасымалданып, сонан кейін өт қышқылдарының синтезі мен олардың құрамында ағзадан шығарылуында маңызды рольді атқарады.  

Өттің секреттелуі ағзадан холестериннің артық мөлшерінің шығарылуының негізгі жолы болып табылады. Ол синтезделген өт қышқылдары түрінде немесе бос холестерин түрінде өтеді.