Диастолическая дисфункция миокарда.

 

 

ХРОНИЧЕСКАЯ СЕРДЧЕНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.

Терминология, используемая при описании сердечной недостаточности. 

Недостаточность кровообращения – это патологическое состояние, при котором сердечно-сосудистая система не способна доставлять органам и тканям количество крови, необходимое для их нормального функционирования в покое или при предъявлении к системе кровообращения повышенных требований (физическая или эмоциональная нагрузка, интеркуррентное заболевание).

 

Определение понятия хронической сердечной недостаточности.

Сердечная недостаточность – это мультисистемное заболевание, при котором первичное нарушение функции сердца вызывает целый ряд гемодинамических, нервных и гормональных адаптационных реакций, направленных на поддержание кровообращения в соответствие с потребностями организма (Международное руководство по сердечной недостаточности, 1995).

Факторы риска развития ХСН (по убывающей).

1. Гипертрофия ЛЖ;

2. Сахарный диабет;

3. Артериальная гипертензия;

4. Курение;

5. Повышенный уровень холестерина.

Степень влияния факторов прямо зависит от времени действия фактора и возраста пациента. Так, курение как фактор риска для лиц молодого и среднего возраста повышает риск развития ХСН в 1,5 раза, для лиц старше 65 лет — в 1 раз; гипертония для лиц среднего возраста повышает риск развития ХСН в 4 раза, для лиц старше 65 лет — в 1,9 раз; наличие ЭКГ-признаков гипетрофии ЛЖ для лиц молодого и среднего возраста повышает риск в 14,9 раз, для лиц старшего возраста — в 4,9 раза. Однако, нельзя не отметить, что у больных с увеличением возраста ХСН развивается чаще, так как сам возраст является важнейшим фактором риска заболеваемости ХСН,

Этиология.

Этиологические факторы развития ХСН у мужчин (Табл.1).

 

 

Острый инфаркт миокарда является серьёзным фактором, предрасполагающим к развитию сердечной недостаточности, которая развивается в течение 3-х лет после перенесённого инфаркта у 9% больных, в течение 10 лет – у 25% больных.

Патогенез.

За последние 50 лет были разработаны 3 основных концепции патогенеза хронической сердечной недостаточности, каждая из которых не противоречила другой, а логически её дополняла, соответствуя определённому этапу в понимании сути этой тяжёлой патологии.

Главной причиной сердечной недостаточности. согласно кардиоренальной (отёчной) модели 40-60 –х гг. считалось формирование отёчного синдрома из-за неспособности сердца прокачивать кровь в артерии (что сопровождалось уменьшением кровотока в почках и приводило к снижению выделения натрия и воды) и перекачивать кровь из периферических вен (что повышало венозное давление, ухудшало почечную микроциркуляцию и функцию почек). Поэтому ведущими средствами в терапии сердечной недостаточности считались сердечные гликозиды и диуретики.

Согласно кардиоциркуляторной (гемодинамической) теории 60-80-х гг считалось, что снижение сократительной способности сердца приводит к стойкой вазоконстрикции периферических артерий и вен с последующим повышением пред- и постнагрузки, развитием гипертрофии и дилятации сердца, а также уменьшением периферического кровотока в различных органах и тканях. В свою очередь усугубление нарушения почечного кровотока приводило к формированию отёков. Данная концепция послужила основанием для широкого внедрения периферических вазодилятаторов и негликозидных инотропных средств.

Согласно нейрогормональной модели (60-90-е гг) ключевым моментом является длительная гиперактивация различных звеньев нейрогормональной системы (см. Схему 1). Наиболее важными из них являются симпато-адреналовая (САС), ренин-ангиотензин-альдостероновая (РААС) системы и система предсердного натрийуретического пептида (ПНП).

 

Применение ряда модуляторов этих систем позволило реально снизить смертность у данной категории больных. При хронической активации симпатической нервной системы происходят различные изменения в структуре и функции многих органов и систем, и в первую очередь – миокарда. Активация симпато-адреналовой системы на первых этапах носит компенсаторный характер: она обеспечивает насосную функцию сердца через повышение частоты сердечных сокращений и сократимости миокарда, поддерживает АД в условиях сниженного сердечного выброса, а вызывая констрикцию артериол, и потенцируя веноконстрикцию, обеспечивает венозный возврат, и повышение давления наполнения сердца, что, в конечном итоге, через механизмы Франка-Старлинга, увеличивает сердечный выброс. Однако, в условиях длительной гиперактивации симпато-адреналовой системы сердце в значительной мере теряет способность адекватно реагировать на эндо- и экзогенные катехоламины, что проявляется в изменениях на рецепторном и клеточном уровне, о чём говорилось выше.

При хронической сердечной недостаточности нарушается «обратная» связь и гиперактивация САС начинает осуществляться в базальных условиях.

При снижении сердечного выброса происходит уменьшение количества стимулирующих импульсов в ЦНС с артериальных барорецепторов (рецепторы «высокого давления») и кардиопульмональных барорецепторов (рецепторы «низкого давления»), что ведёт к постоянной активации симпатической нервной системы даже в условиях отсутствия угрозы для мозгового кровообращения, показателем чего является повышенная концентрация норадреналина в плазме периферической крови. Общий выброс норадреналина в плазму из симпатических нервных окончаний на 84% выше, причём сердечный и почечный выброс соответственно выше на 500% и 200% процентов у больных ХСН, чем у здоровых.

Известно, что основной механизм повышения функции миокарда (положительных инотропный эффект) обуславливается стимуляцией b1- адренорецепторов, содержание которых в неизменённом миокарде составляет примерно 80%, а способность их связывания с аденилатциклазой в 4-5 раз меньше, чем у b2-адренорецепторов.

В патологических условиях плотность b1-адренорецепторов уменьшается до 60-70%, в то время как плотность b2-адренорецепторов остётся прежней. К тому же восприимчивость b2-рецепторов к адренергическим воздействиям при связывании с аденилатциклазой снижается на 30%. Эти изменения способствуют снижению толерантности к физической нагрузке при формирующейся сердечной недостаточности.

Повышенная симпатическая активность формирует условия для снижения функции Т-супрессоров и естественных киллеров, интерлейкинов-2 и увеличения содержания гетерофильных антител к миокарду.

Снижение насосной функции сердца ведёт к снижению почечного перфузионного давления, тем самым активируя выработку ренина, то есть запускается ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС). Кроме того, гиперпродукции ренина способствует симпатическая стимуляция b-адреноре-цепторов в юкстагломерулярных клетках непосредственно через почечные нервы или циркулирующие катехоламины. Образующийся, под влиянием ренина, «ангиотензин I» (из своего прогормона - ангиотензиногена) быстро превращается в ангиотензин II, обладающий поливалентным механизмом действия на организм. Основными  патогенетических эффектами ангиотензина II являются мощное вазоконстрикторное действие, спазмирование периферических артериол и венул; стимуляция в коре надпочечников синтеза и секреции альдостерона, усиление резорбции натрия в дистальных отделах почечных канальцев, изменение регуляции степени констрикции приносящих артериол и клубочкого мезангиума и выброса катехоламинов из мозгового вещества надпочечников, увеличение циркулирующего обьема крови за счет стимуляции секреции кортикотропина и вазопрессина (АДГ) из гипофиза. Указанные эффекты реализуются ангиотензином II в основном через ангиотензиновые рецепторы 1-го типа.

Другими эффектами ангиотензина II, опосредованными в основном через ангиотензиновые рецепторы 2-го типа, являются кардиотоксическое действие, способность участвовать в перестройке сердца за счет индуцирования протоонкогенов, стимулирующих рост фибробластов.

Следует подчеркнуть, что в настоящее время сформулирована концепция о двухкомпонентности РААС, согласно которой выделяют циркулирующие и локальные (тканевые РААС) звенья, имеющие определенные функциональные различия. Доказано присутствие всех компонентов РААС (ангиотензиноген, ренин, АПФ, ангиотензин II, ангиотензиновые рецепторы) в сердце, в почках, в головном мозге и в сосудах. Эти тканевые РААС функционируют независимо от РААС плазмы. Они активируются еще в период компенсированной сердечной недостаточности, когда плазменная РААС не задействована. Активность этих систем остаётся высокой в сердце и почках даже в случаях нормализации ренина и ангиотнзина II в плазме периферической крови.

Циркулирующее звено РААС активируется только при декомпенсированной сердечной недостаточности, поскольку является системой «быстрого реагирования», осуществляющей кратковременный контроль. Чрезмерная активность этого звена РААС, как правило, возвращается к исходному уровню по достижении пациентами клинико-гемодинамической компенсации в условиях относительной нормализации почечного перфузионного давления даже при сохранении тяжёлого поражения сердца. На уровне плазменной РААС образование ангиотензина II из ангиотензина I осуществляется АПФ (кининазой II), а на уровне тканевых РААС АПФ-зависимое образование ангиотензина II составляет лишь 10-15%, а в 80-90% происходит под влиянием химаз, катепсина J, тонина, пептидилдипептидазы эндотелиальных клеток и почечной карбоксипептидазы.

Система предсердного натрийуретического пептида является основным фактором, противостоящим эффектам РААС, симпатоадреналовой системе и вазопрессину. Эта система состоит из 3 пептидов: предсердный, мозговой натрийуретические пептиды (ПМП, МНП) и натрийуретический пептид ЦНС. Первые 2 пептида синтезируется в кардиомиоцитах предсердий и желудочков, функционируя как двойная сердечная натрийуретическая система. Последний пептид не имеет рецепторов в почках и не играет какой-либо заметной роли при хронической сердечной недостаточности.

Основным стимулом к выделению ПНП и МНП является растяжение предсердий и повышение трансмурального предсердного давления. Основными эффектами ПНП и МНП являются:

1. Почечные ( направлены на увеличение натрий- и гидроуреза):

· повышение клубочковой фильтрации через увеличение гидростатического давления, обусловленное расширением приносящих и сужением выносящих артериол без влияния на почечный кровоток;

· уменьшение реабсорбции натрия и воды в проксимальных и дистальных канальцах;

· увеличение кровотока в мозговом веществе почек;

· уменьшение выработки ренина ЮГ клетками.

2. Экстраренальные:

· вазодилатация, особенно после воздействия ангиотензина II, норадреналина или вазопрессина;

· блокада высвобождения ренина, вазопрессина и альдостерона.

На ранних этапах развития сердечной недостаточности (периоды асимптоматической дисфункции левого желудочка, компенсированной сердечной недостаточности) концентрация ПНП и МНП повышена в плазме периферической крови за счет сохранения почечного гемостаза и блокады РААС в условиях сниженного сердечного выброса. При манифестации сердечной недостаточности происходит дальнейшее увеличение концентраций ПНП и МНП на фоне активации РААС. Тем не менее, несмотря на значительное увеличение активности системы ПНП возникает снижение натрийуретического ответа на эндо- и экзогенный ПНП.

Механизм, несущий ответственность за снижение чувствительности почек к ПНП, является сложным и включает в себя снижение почечного перфузионного давления, повышение внутрипочечной симпатической активности, снижение количества, плотности, чувствительности натрийуретических рецепторов, возможное ускорение ферментативного разрушения ПНП.

При тяжелой сердечной недостаточности в плазме периферической крови определяется b-ПНП, являющийся антипараллельным димером со сниженной биологической активностью, который не способен эффективно связываться с NPR-A рецептором и должным образом активировать ц-ГМФ.

Ряд исследований доказали прямую связь между концентрацией ПНП и тяжестью клинических проявлений, а также с функциональным классом ХСН.

Механизмы формирования систолической и диастолической дисфункции миокарда.

Традиционно появление симптомов СН ассоциируется со снижением сократительной способности сердца, или систолической дисфункцией. Однако у 30-40% больных ХСН при стандартном клиническом обследовании в покое отмечаются нормальные или почти нормальные показатели сократимости миокарда (обычно ориентируются на фракцию выброса левого желудочка - ФВ ЛЖ). В таких случаях целесообразно говорить о СН с сохраненной систолической функцией или о диастолической ХСН. Значение диастолической ХСН увеличивается в старших возрастных группах, где высока доля пациентов с повышенной жесткостью миокарда, с артериальной гипертонией (АГ) и гипертрофией левого желудочка (ЛЖ). С патофизиологической точки зрения при повреждении миокарда нарушение диастолического расслабления обычно предшествует нарушению систолы, которое присоединяется позже, но именно появление (в дополнение к диастолическим расстройствам) систолической дисфункции часто манифестирует клиническую картину СН. Прицельные исследования больных с клинически выраженной ХСН показывают, что изолированная диастолическая дисфункция является причиной декомпенсации лишь в 10-12% случаев

Диастолическая дисфункция присутствует практически при любом заболевании сердца и является одним из основных компонентов процесса ремоделирования, представляющего собой универсальный механизм прогрессирования сердечных заболеваний. Большинство из патологических процессов, происходящих в сердце и относящихся к ремоделированию, так или иначе связано с понятием «диастолическая дисфункция». В основе диастолических расстройств лежит структурная и функциональная перестройка как кардиомиоцитарного, так и интерстициального компонентов миокарда, приводящая к нарушению активной релаксации и повышению жесткости миокарда.

Нарушение активной релаксации.

В отличие от систолы ЛЖ, во время которой ионы Ca2+ пассивно высвобождаются из саркоплазматического ретикулума (СР) в цитозоль, расслабление миокарда — энергетически зависимый процесс, связанный с обратным процессом — активным поступлением ионов Ca2+ из цитозоля в СР против градиента концентрации 100000:1. Возможно, данное «энергетическое» обстоятельство лежит в основе того, что нарушение активной релаксации опережает развитие систолических нарушений, поэтому диастолические расстройства становятся самым ранним патологическим проявлением дисфункции миокарда при большинстве сердечно-сосудистых заболеваний, сопровождающихся энергодефицитом. В настоящее время получены доказательства того факта, что скорость релаксации напрямую зависит от скорости перемещения ионов Ca²⁺ из цитозоля в СР. Процесс энергозависимого поступления Ca²⁺ в СР осуществляется с помощью специализированного кальциевого насоса — Ca²⁺-АТФ-азы СР, или SERCA. Скорость релаксации во многом определяется активностью именно этого фермента.

Основная часть возможных нарушений процесса релаксации на клеточном уровне связана с поломкой того или иного механизма выведения ионов Ca²⁺ из цитозоля, что приводит к увеличению продолжительности процесса релаксации, а в крайних случаях — к неспособности клетки снизить концентрацию Ca²⁺ в цитозоле до исходного, «диастолического» уровня.

Безусловно, ни при одном из известных патологических состояний (за исключением смерти сердечной мышцы) не может возникнуть такая ситуация, при которой концентрация АТФ снизится ниже уровня насыщения АТФ-зависимых ферментов, следовательно, нарушение фаз сердечного цикла обуславливается тем, что молекулы АТФ обладают функцией аллостерической регуляции: в нормальных (высоких) концентрациях эти молекулы способны усиливать работу ионных насосов (SERCA, Na/K-АТФ-азы, Ca²⁺-АТФ-азы сарколеммы), ионных обменников (Na⁺/Ca²⁺-обменника) и каналов пассивного ионного транспорта. При снижении концентрации АТФ (что наблюдается практически при любом патологическом состоянии сердечно-сосудистой системы) данное регуляторное (усиливающее) влияние АТФ уменьшится, что может иметь негативные инотропные (систолические) и люситропные (диастолические) последствия для клетки. Так, было показано, что снижение соотношения концентраций АТФ к АДФ, наблюдаемое в условиях энергетического «голодания» клетки, приводит к замедлению активности Ca²⁺-АТФ-азы СР и нарушению релаксации.

Ведущая роль в патогенезе СН (в том числе и хронических нарушений люситропной функции) принадлежит измененной генной экспрессии.

Наиболее изученной, и, по всей видимости, наиболее значимой количественной модификацией является уменьшение плотности на мембране СР молекул Ca²⁺-АТФ-азы, что может быть выявлено уже на самых ранних этапах патологического процесса (например, на стадии компенсаторной гипертрофии, развившейся в условиях хронической перегрузки давлением). Снижение содержания Ca²⁺-АТФ-азы CР имеет обратимый характер (то есть обладает пластичностью) и при улучшении гемодинамической ситуации (например, на фоне регулярных физических тренировок) может наблюдаться увеличение поглощения Ca²⁺ СР.

Скорость релаксации, наряду с активностью механизмов экстрадиции ионов Ca²⁺ из цитозоля (то есть работой Ca²⁺-АТФ-азы СР и Na⁺/Ca²⁺-обменника) определяется также и некоторыми характеристиками самого сократительного аппарата клетки и прежде всего — аффиностью связи Ca²⁺-тропонин С и АТФ-азной активностью головок миозина, то есть, при повышении сродства тропонина С к ионам Ca²⁺ для высвобождения и удаления этого Ca²⁺ из цитозоля клетки будет затрачено больше времени, что обусловит замедления релаксациии.

В условиях развития гипертрофии или СН в кардиомиоците увеличивается синтез изоформ миозина с низким уровнем АТФ-азной активности, что приводит к более позднему началу расхождения миофиламентов, и следовательно,  к  удлинению «миофибриллярной» релаксации в 4-6 раз.

Нарушение пассивных свойств миокарда — ремоделирование интерстиция.

Если активная релаксация целиком определяется свойствами кардиомиоцитов, то жесткость миокарда во многом зависит от состояния интерстиция. В основе повышения жесткости миокарда лежит избыточное отложение фиброзной ткани в миокарде (преобладание процессов синтеза коллагена над его регенерацией). В ремоделировании интерстициального компонента основная роль отводится нейрогуморальным факторам, прежде всего ангиотензину II и альдостерону. При этом наибольшее значение имеет активация РААС на тканевом уровне, что наблюдается уже на самых ранних этапах гипертрофии миокарда ЛЖ и имеет тенденцию к прогрессированию. Под действием ангиотензина II идет выработка фибробластами трансформирующего ростового фактора-β1, обладающего аутокринной и паракринной активностью.

Другими установленными факторами, стимулирующими синтез коллагена фибробластами, являются тромбоцитарный фактор роста и инсулин-подобный фактор роста-1. Кроме того, помимо стимулирующего воздействия ангиотензина-II на фибробласты (стимуляция их пролиферации и синтеза коллагеновых волокон), не следует забывать о кардиотоксическом действии ангиотензина-II, что также способствует отложению фиброзной ткани (уже по репаративному типу — развитие соединительной ткани на месте погибших кардиомиоцитов).