Организация генетического материала у неклеточных форм жизни, про- и эукариот .

Организация генетического материала у неклеточных форм жизни, про- и эукариот.

I. Организация генетического материала вирусов.

Вирусы – это неклеточные формы жизни, обладающие собственным геномом и способные к воспроизведению только в клетках живых организмов.

Вирион (вирусная частица) состоит из белковой оболочки (капсида) и заключенной в эту оболочку нуклеиновой кислоты.

Генетический материал вирусов и фагов можетбыть представлен как ДНК, так и РНК. Нуклеиновые кислоты вирусов могут быть как одноцепочечные, так и двухцепочечные. Молекулы нуклеиновой кислоты вирусов могут иметь линейную или кольцевую форму. Есть вирусы с фрагментированным геномом, состоящим из нескольких молекул нуклеиновой кислоты.

II. Организация генетического материала прокариот

У прокариот наследственный материал представлен единственной кольцевой молекулой ДНК, которая располагается в цитоплазме клетки. Основная масса ДНК прокариот (около 95%) активно транскрибируется в каждый данный момент времени. У прокариот не обнаружено гистонов, обеспечивающих нуклеосомную организацию хроматина эукариот. Молекуле ДНК прокариот присуща укладка в виде петель.

III. Организация генетического материала эукариот

У эукариот в интерфазном ядре наследственный материал представлен хроматином

При переходе клетки к митозу, хроматин приобретает вид окрашенных телец - хромосом. Интерфазную и метафазную формы существования хромосом расценивают как два полярных варианта их структурной организации. Кроме ДНК, хроматин содержит много разных белков, среди которых больше всего гистонов  

 

Ген - фрагмент геномной нуклеиновой кислоты. Спейсеры транскрибируемые и нетранскрибируемые. Повторяющиеся последовательности нуклеотидов.Избыточные гены.

Хромосомная ДНК состоит из более чем 108 пар азотистых оснований,из которых образуются информативные блоки - гены, расположенные линейно, на их долю приходится до 25 % ДНК. Ген - функциональная единиц а ДНК, содержащая информацию для синтеза полипептида или РНК (р-РНК, т-РНК). Между генами находятся спейсеры - неинформативные отрезки ДНК разной длины. Избыточные гены представлены большим числом (до 104) идентичных копий, например, гены для т-РНК, р-РНК, гистонов. В ДНК встречаются последовательности одних и тех же нуклеотидов.Они могут быть умеренно повторяющимися и высоко повторяющимися последовательностями. Умеренно повторяющиеся последовательности достигают 300 пар нуклеотидов с повторениями 102 - 104 и представляют чаще всего спейсеры, избыточные гены. Высокоповторяющиеся последовательности (105 - 106) образуют конститутивный гетерохроматин. Около 75% всего хроматина не участвует в транскрипции, он приходится на высокоповторяющиеся последовательности и нетранскрибируемые спейсеры.

 

Клеточная пролиферация. Проблема клеточной пролиферации в медицине.

*Пролиферация – увеличение числа клеток путем мейоза, приводящее к росту ткани.

По способности к пролиферации клетки тканей животных бывают:
1. Лабильные – клетки, которые быстро и легко обновляются в процессе жизнедеятельности организма (клетки крови, ЖКТ, эпидермиса).
2. Стабильные – клетки, которые обнаруживают ограниченную способность к размножению, которая проявляется обычно при повреждении данного органа (клетки печени, поджелудочной железы, слюнных желез)
3. Статические – клетки, которые не делятся или делятся при чрезвычайных условиях (клетки миокарда, нервной ткани)

Значение пролиферации в медицине определяется способностью клеток разных тканей к делению. Врач, приступая к операции, должен учитывать способность клетоктканей к размножению (пролиферации).

Биологическая детерминация пола в развитии у человека. Половой диморфизм: генетический, гонадный, гаметный, гормональный, морфологический, гражданский и поведенческий.  Дифференцировка признаков пола в развитии. Значение генов ХTfm и УН-Y в формировании пола у человека.

*Пол – совокупность признаков и свойств организма, обеспечивающих его участие в воспроизведении потомства и передаче наследственной информации за счет образования гамет.

*Детерминация пола (определение пола) – биологический процесс, в ходе которого развиваются половые хар-ки организма.

Разельнополость предполагает у каждого индивидуума полное соотвествие:
1. Анатомического строения половых органов
2. Пропорций тела (рост, соотношение ширины плеч и таза, выраженность и распределение подкожного жирового слоя)
3. Полового самосознания (ощущения себя представителем определенного пола)
4.Адекватную направленность полового влечения
5. Наличие соответствующих стереотипов полового поведения

*Гормональный пол – способность половой железы секретироватьспецифические половые гормоны (в эмбриональном периоде функционируют только семенники, в пубертатном периоде начинается регулярное продуцирование специфических половых гормонов как в семенниках, так и в яичниках)

*Морфологический (соматический) пол (фенотип) – строение и развитие его внутренних и наружных половых органов, а также вторичных половых признаков.

*Гражданский пол

*Пол воспитания

*Половое саморазвитие (à половая роль + выбор сексуального партнера)

*Генетический пол – набор половых хромосом (XY; XX)

*Гонадный (истинный) пол – идентифицируется по основному показателю половой принадлежности – гистологическому строению половой желзы (яичники;семенники)

*Гаметный пол – способность половой железы образоывавать сперматозоид или яйцеклетки. Гонады выявляют роль данного индивидуума в процессе воспроизведения.

 

Эмбриональная гонада бисексуальна

5 неделя – закладка первичных гонад

Генетический пол определяется X или Y хромосомой сперматозоида.

X-хромосома несет ген тестикулярной феминизации (T^fm), нормальный аллель которого детерминирует синтез в клетках развивающейся репродуктивной системы белкового рецептора для андрогена.

Y-хромосома несет ген, детерминирующий синтез белка H-Y-антигена, который стимулирует дифференцировку клеток половых складок в семенные канальцы и интерстициальные клетки.

В процессе дифференцировки при генотипе зиготы X^Tfmn X^Tfm  из cortex формируется яичник, а при генотипе X^Tfm Y^H-Y из medulla – семенник

10 неделя – пол эмбриона можно определить по 2 критериям: набору половых хромосом и гистологической структуре половых желез

Пол зрелой гонады (гонадный пол) определяется по состоянию примордиальных фолликулов с ооцитами 1 в яичниках или семенных канальцах со сперматозоидоами в яичках

Гормональная функция гонад – продуцирование половых гормонов их промежуточной тканью (у яичника – тека, у семенников – клетки Лейдига)

Яичники и яички продуцируют тестостерон, эстрогены, прогестерон, но в разном соотношении.
Яичники продуцируют преимущественно эстрогены и при условии произошедшей овуляции – прогестерон; яички продуцируют в основном тестостерон.

Особенности биосинтеза половых стероидов формируют гормональный пол, т.е. относительное соотношение и абсолютные кол-ва половых гормонов, хар-ные для определенного пола.

Тестостерон в кровеносной системе зародыша взаимодействует с рецептором андрогенов в клетках-мишенях потенциальной репродуктивной системы à образование клеточного ядра à активация генов, влияющих на развитие тканей, которые дают начало мужской репродуктивной системе à развитие плода мужского пола (XY)

У зародыша с половыми хромосомами ХХ отсутствие тестостерона позволяет репродуктивной системе развиваться по женскому типу.

10-12 неделя – формирование внутренних половых органов.

До периода их дифференцировки эмбрионы женского и мужского генетического пола имеют остатки мочеточников предпочки, которые являются предшественниками половых органов обоих полов (мюллеровы каналы – предшественники маточных труб, матки, верхней части влагалища; вольфовы протоки – предшственники придатка яичка, семявыносящего протока, семенных пузырьков)

После 12 недели – маскулинизация наружных половых органов (при определенном уровне андрогенов)

20 неделя – завершение маскулинизации наружных половых органов à атрофия влагалищного отростка, срастание мошоночного шва, увеличение пещеристых тел полового члена, фрмирование кавернозной части мочеиспускательного канала.

Пубертатный период – определенный уровень эстрогенов обеспечивает феминизацию (женское ст2роение тела, формирование молочных желез, малых половых губ, девственной плевы, увеличение матки и влагалища).

Андрогены определяют мужской тип скелета, мусткулатуру, развитие хрящей гортани, мутацию голоса, увеличение мошонки и полового члена, развитие типа полового оволосения.

Синхронизация овариального цикла (развитие фолликула, овуляция, формирование желточного тела) и гипоталамической гонадотропной регуляции также происходит в пубертатном периоде и завершается установлением присущего женскому организму циклического типа регуляции. У мужчин гонадотропная функция постоянна.

Оогенез

1. Период размножения (оогонии)
- в течение эмбрионального развития женского организма
- к концу внутриутробного развития оогонии превращаются в ооциты 1 порядка
-ооциты 1 порядка незнаительно вырастают и сохраняются в яичнике до половой зрелости организма

2. Период роста (некоторые ооциты 1 порядка)
- период «малого роста» - увеличение р-ров ядра и цитоплазмы
- период «большого роста» - накопление желточных включений (белки, жиры, жироподобные вещ-ва) в цитоплазме
- ядро превращается в крупный «зародышевый пузырек»
- исчезает центросома

3. Период созревания (ооцит 1 порядка)
- ооцит 1 порядка делится на ооцит 2 порядка и 1 редукционное тельце
- ооцит 2 порядка отделяет 2 редукционное тельце и сам становится яйцеклеткой
- 1 редукционное тельце митотически может делиться на 2

Основные отличия оогенеза от сперматогенеза:
1. Период размножения оогониев в отличие от сперматогониев заканчивается к моменту рождения
2. Период роста при оогенез длиннее, чем при сперматогенезе и имеет подразделение на период «малого» и «большого» роста; ооцит вырастает значительно больше, чем сперматоцит и накапливает желточные включения
3. Из ооцита 1 порядка в противоположность сперматоциту 1 порядка получается не 4, а лишь 1 полноценная половая клетка
4. В оогенезе практически отсутствует период формирования.

Классификация генов (структурные, синтеза РНК, регуляторные, модификаторы). Генный уровень организации наследственного материала у прокариот: строение гена; экспрессия генов в процессе биосинтеза белка (гипотеза Ф. Жакоба и Ж. Моно).

По функциям гены классифицируют на следующие:

1. Структурные гены содержат информацию о структурных белках, белках-ферментах, гистонах и о последовательности нуклеотидов в разных видах РНК.

2. Функциональные гены оказывают влияние на работу структурных генов. Функциональными являются гены-модуляторы и гены-регуляторы. Гены-модуляторы — это ингибиторы, интенсификаторы, модификаторы. Они усиливают, ослабляют или изменяют работу структурных генов. Регулируют работу структурных генов гены-регуляторы и гены-операторы.

 

По месту действия гены подразделяют на 3 группы:

1. Функционирующие во всех клетках (гены, кодирующие ферменты энергетического обмена).

2. Функционирующие в клетках одной ткани (детерминирующие синтез белка миозина в мышечной ткани).

3. Специфичные для одного типа клеток (гены гемоглобина в незрелых эритроцитах)

 

Ген дискретен

Бензер исследовал тонкую стр-ру генов фага Т4 кишечной палочки.

*Мутон – минимальная единица мутации (р-р равен паре нуклеотидов)

*Рекон – минимальная единица рекомбинации (р-р равен паре нуклеотидов)

1944 – гипотеза Дж. Бидла и Э. Татума
«Один ген- один фермент»

Современная гипотеза: «Один ген – один белок, или один полипепид»

Но сейчас она недостаточно современна, т.к. известно, что существуют белки, которые кодируются генами, распределенными вдоль всего генома. Молекула ДНК выполняет различные функции. В ней имеются нуклеотидные послед-ти не только несущие генетическую информацию, но и контролирующие проявление (экспрессию) генов и их репликацию.

Ф. Жакоб, Ж. Моно (1961) – изучали генетические механизмы экспрессии генов у микроорганизмов.
Положение их учения состоит в том, что в ДНК имеется 2 типа генов: структурные гены (послд-ти их нуклеотидов кодируют стр-ру синтезируемых клеткой макромолекул: полипептидов, белков, рРНК, тРНК) и регуляторные, или акцепторные, гены (послед-ти их нуклеотидов не выполняют кодирующей функции, но с помощью присоединенных к ним разных белковых факторов управляют работой стр-рных генов)

*Оперон – единица генетической регуляции в виде одного или нескольких стр-рных генов, расположенных в бактериальной хромосоме рядом с группой регуляторных генов.

Строение оперона:
1. Акцепторный участок – начало
2. Сар - белок – присоединяется к акцепторному участку
- активизирует катаболические гены
- с помощью него РНК-полимераза начинает транскрипцию
- предварительно активируется циклическим АМФ (находится в клетке)
3. Промотор – последовательность нуклеотидных пар, опознаваемая РНК-полимеразой, которая прикрепляется к промотору и затем продвигается вдоль оперона, транскрибируя его.
4. Оператор – состоит из 21 пары нуклеотидов.
- с ним может связываться особый тормозящий транскрипцию белковый фактор – регуляторный белок à регулирует работу оперона
5. Терминатор – небольшой участок ДНК, служащий стоп-сигналом
- прекращает продвижение РНК-полимеразы и транскрипцию оперона
6. Белок, кодируемый геном-регулятором –

Хросомная теория пола

Формирование пола зависит от гетерогаметности организма.

1901-02 – Ч. Мак-Кланг доказал, что определяющей в формировании женского пола у клопа Protenor служит Х-хромосома.

1902 – 03 – У. Сэттон показал, что поведение Х-хромосомы в гаметогенезе и при оплодотворении подчиняется законами Менделя.

1959 – описаны организмы с гаметами ХО и сделан вывод, что Y-хромосома определяет мужской пол

*Гомогаметный организм – организм, содержащий одинаковые половые хромосомы

*Гетерогаметный – разные

Варианты хромосомного определения пола:
1. Женская гомогаметность – XX, XY (человек, млекопитающее); XX, XO (клопы) à пол определяет мужской гетерогаметный организм
2. Женская гетерогаметность – ZW, ZZ (бабочки); ZO, ZZ (птица) à пол определяет женский гетерогаметный организм

Основные положения хромосомной теории наследственности можно
сформулировать следующим образом:
1. Гены находятся в хромосомах. Каждый ген в хромосоме занимает определенный локус. Гены в хромосомах расположены линейно.
2. Каждая хромосома представляет группу сцепленных генов. Число групп сцепления у каждого вида равно числу пар хромосом.

3. Между гомологичными хромосомами происходит обмен аллельными генами — кроссинговер.
4. Расстояние между генами в хромосоме пропорционально проценту кроссинговера между ними. Зная расстояние между генами можно вычислить процентное соотношение генотипов у потомства.

Пол — это совокупность морфологических, физиологических, биохимических, поведенческих и других признаков организма, обуславливающих репродукцию.

Система браков:

· Инбридинг – скрещивание между родственными особями
- степень зависит от степени родства скрещиваемых особей
- генетические следствия инбридинга: повышение с каждым поколением гомозиготности потомков по всем независимо наследуемым генам; разложение популяции на ряд генетически различных линий.
- ведет к ослаблению и даже вырождению потомства
- усиливает риск заболеваний и преждевременной смертности потомков

· Аутбридинг – скрещивание между неродственными особями
- неродственные особи не имеют общих родственников 4-6 поколений
- повышает гетерозиготность потомков
- объединяет в гибридах аллели, существовавшие у родителей порознь
- возрастает комбинация всех генов в генотипе

Цитогенетический метод

· Основан на микроскопическом исследовании хромосом (на метафазных пластинках лимфоцитов и фибробластов)

Биологические методы – амниоцентез, хорионпексия

Близнецовый метод  базируется на сравнительном изучении признаков близнецов

Близнецовый метод

Близнецы-особи с одновременным внутриутробным развитием

Монозиготные (однояйцевые) близнецы развиваются из одной оплодотворенной яйцеклетки. Монозиготные близнецы
имеют совершенно одинаковый генотип, но могут отличаться по фенотипу, что обусловлено воздействием факторов внешней среды.

Дизиготные (двуяйцевые) близнецы развиваются после
оплодотворения сперматозоидами нескольких одновременно созревших яйцеклеток. Такие близнецы имеют
разный генотип, и их фенотипические отличия обусловлены как генотипом, так и факторами внешней среды.

Процент сходства близнецов по изучаемому признаку
называется конкордантностъю, а процент различия — дискордантностъю.

Близнецовый метод базируется на сравнительном изучении признаков близнецов. Он позволяет уточнить перечень наследственных
болезней, болезней с наследственной предрасположенностью, определить роль наследственных и средовых факторов в проявлении болезни, для чего пользуются коэффициентами наследственности (Н) и
влияния среды (Е), вычисляемыми по формуле Хольцингера:

где CMZ - процент конкордантных пар монозиготных близнецов;
CDZ - процент конкордантных пар в группе дизиготных близнецов.

При помощи близнецового метода можно изучить: роль наследственности и среды в формировании физиологических и патологических особенностей организма; конкретные факторы, усиливающие
или ослабляющие влияние внешней среды; корреляцию признаков и
функций.

Биохимический метод как метод диагностики наследственных болезней обмена веществ. Микробиологический ингибиторный тест Гатри. Возможности молекулярно-генетического метода для изучения наследственности человека.

Биохимические методы основаны на изучении активности ферментных систем либо по активности самого
фермента, либо по количеству конечных продуктов-реакции, катализируемой данным ферментом.

Методы включают несколько этапов:
1) выявление на простых, доступных методиках (экспресс-методах),
качественных реакциях продуктов обмена в моче, крови;
2) уточнение диагноза. Для этого используются точные хроматографические методы определения ферментов, аминокислот, углеводов и т. д.;

3)применение микробиологических тестов, основанных на том, что некоторые штаммы бактерий могут расти на средах, содержащих только определенные аминокислоты, углеводы. Если в крови или моче есть требуемое
для бактерии вещество, то на таком приготовленном субстрате наблюдается
активное размножение бактерий, чего не бывает у здорового человека.

Биохимическими методами выявляются гемоглобинопатии, болезни
нарушения обмена аминокислот (фенилкентонурия, алкаптонурия), углеводов (сахарный диабет, галактоземия), липидов (амавротическая идиотия), меди (болезнь Коновалова-Вильсона), железа (гемохроматозы)

Молекулярно-генетические методы позволяют описывать изменения в структуре и функциях нуклеиновых кислот. Сюда относятся
методы выделения и синтеза генов, изучение функции генов in vitro,
введение генов в другие клетки.

Возможности молекулярно-генетического метода для изучения наследственности человека.

Молекулярно-генетический метод основан на анализе нуклеиновых кислот, в первую очередь, молекул ДНК. Основной целью этих методов является диагностика мутаций, исследование их ассоциации с наследственными заболеваниями, а также выявление гетерозиготных и гомозиготных носителей мутации. По-существу, молекулярная диагностика является наиболее объективным методом верификации наследственных заболеваний

БОЛЕЗНИ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА.

Сахарный диабет - аутосомно-рецессивное заболевание, Характеризуется повышенным содержанием сахара в крови. Диагностика основана на определении глюкозы в крови, моче, активности инсулина. Острый диабет развивается при недостаточном обра зовании инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Поздно развивающееся заболевание сопровождается тучностью и атеросклерозом, лечится препаратами сульфанилмочевины.

 

Галактоземия — частота заболевания 1:100 000. В основе заболевания — недостаточность фермента, расщепляющего галактозу и накопление
ее в крови, в разных тканях, выделение ее с мочой. Позже происходит нарушение обмена углеводов в печени, почках, головном мозге, приводящее к снижению содержания глюкозы в крови, а в моче появляются аминокислоты
(метионин, цистеин). Заболевание развивается после рождения при вскармливании молоком, с которым поступает лактоза — источник неметаболизируемой галактозы. Симптомами являются: желтуха новорожденного, понос, рвота, постепенное развитие умственной отсталости, общая дистрофия, катаракта. При анализе мочи обнаруживают галактозу и белок. Раннее лечение
диетой обеспечивает нормальное развитие, отсутствие лечения — гибель в
первые месяцы жизни от сопутствующих инфекций или печеночной недостаточности, у выживших развиваются катаракта и умственная отсталость

Болезни обмена металлов.

гепатолентикулярную дегенерацию (болезнь Вильсона). Это аутосомно-рецессивное заболевание, для которого характерно накопление меди в тканях печени, мозга,
почек, роговицы, повышенное выделение меди с мочой. В почечных канальцах нарушен транспорт аминокислот, глюкозы, мочевой кислоты и фосфата.

В результате генной мутации развивается дефицит фермента синтеза
белка церруллоплазмина, который обеспечивает транспорт меди в организме. Ионы меди входят в состав многих ферментов митохондрий, участвующих в реакциях окисления. При недостатке церуллоплазмина повыша ется концентрация меди в крови и происходит накопление ее в тканях. Заболевание проявляется в школьном возрасте. Наблюдается увеличение печени, селезенки, с нарушением их функций, а функции также ЦНС, снижение количества форменных элементов крови. Затем развивается цирроз,
поражение ЦНС, снижение интеллекта. Диагностика основана на определении концентрации церуллоплазмина в сыворотке крови.

Гемохроматоз — болезнь депонирования железа с ежедневным накоплением в количестве 2–4 мг. Избыточное отложение гемосидерина в печени, сердце и эндокринных железах. У мужчин проявляется циррозом печени
, пигментированием кожи, сахарным диабетом после 35 лет. У женщин заболевание встречается редко. Наследование в основном доминантное

Хромосомные перестройки

ЧАСТИЧНЫЕ ТРИСОМИИ

Синдром трисомии по короткому плечу 9-й хромосомы
(9р+) Для больных с трисомией 9р+ характерны умственная
отсталость, задержка роста, микроцефалия, антимонголоидный разрез глазных щелей, глубоко посаженные глаза,
опущенные уголки рта, нос с характерным округлым кон чиком, низко расположенные оттопыренные ушные раковины, недоразвитие ногтей и дистальных фаланг пальцев
рук. Часто наблюдаются выступающие лобные кости, повышенная обволошенность, пятна цвета «кофе с моло ком» на коже, эпикант, косоглазие, высокое дугообразное
небо, короткая шея, сколиоз, частичная синдактилия
пальцев стоп. Примерно в четверти случаев обнаруживаются врожденные пороки сердца.

ЧАСТИЧНЫЕ МОНОСОМИИ

Синдром Вольфа—Хиршхорна (4р-) обусловлен делецией короткого плеча хромосомы 4

Дети с синдромом Вольфа—Хиршхорна обычно рождаются у молодых родителей, доношенные, но со значительно сниженным весом Для таких детей
характерна резкая задержка физического и психомоторного развития. У них наблюдаются умеренно выраженная
микроцефалия, клювовидный нос, выступающее надпереносье, деформированные низко расположенные ушные
раковины, вертикальные складки кожи впереди ушных раковин, гипотония мышц, значительное снижение реакции на внешние раздражения, судорожные припадки. Из внутренних
органов чаще поражается сердце (пороки развития), примерно в половине случаев — почки (гипоплазия и кисты). Большинство детей с синдромом 4р- умирает на первом
году жизни.

Синдром «кошачьего крика» (5р-) обусловлен делецией
короткого плеча 5-й хромосомы Для данного синдрома наиболее характерны специфический плач, напоминающий кошачье мяуканье, лунообрлшое лицо, мышечная гипотония, умственное и физическое недоразвитие, микроцефалия, низко расположенные, иногда деформированные ушные раковины, эпикант, косоглазие. Иногда наблюдаются аномалии глаз (атрофия зрительного нерва, очаги депигментации сетчатки).

изменения гортани: сужением, мягкостью хрящей, отечностью или необычной складчатостью слизистой, уменьшением надгортанника.

Сивдром Орбели (13q-) обусловлен делецией длинного
плеча 13-й хромосомы сегментов 13q22—q31. Дети с синдромом Орбели рождаются с низким весом сопровождается аномалиями развития всех систем органов. Характерны микроцефалия, отсутствие носовой вырезки (лоб непосредственно переходит в нос), эпикант, антимонголоидный разрез глаз, широкая спинка носа, высокое небо, низко расположенные деформированные ушные раковины. Отмечаются поражения глаз (микрофтальмия, иногда анофталь мия, косоглазие, катаракта, ретинобластома) Для всех детей с синдромом Орбели характерна глубокая олигофрения, возможны потери сознания,
судороги.

Генетическое консультирование и обоснование прогноза при менделевском наследовании аномалий. Генетическое консультирование и обоснование прогноза при близкородственных браках. Генетическое консультирование и обоснование прогноза при хромосомной патологии и при мутагенных воздействиях.

Все случаи, встречающиеся в практике медико-генетического консультирования семей с моногенной патологией, условно можно разделить на три группы: генотипы родителей известны, генотипы родителей можно предположить с большой долей вероятности и генотипы родителей не установлены.

В первых двух случаях, если известен тип наследования данного заболевания и по анализу родословной удается идентифицировать генотипы обоих родителей, то оценка риска сводится к анализу простого менделевского расщепления. Если у пробанда установлена вновь возникшая мутация, то повторный риск для сибсов, исходя из популяционных данных о частоте мутирования, очень незначителен. Им можно пренебречь.

На практике довольно часто встречаются случаи, когда известен генотип одного из родителей. Например, гетерозиготность отца двух больных детей можно считать установленной, и нужно рассчитать риск рождения больного ребенка в его втором браке. Очевидно, что больной может родиться только в том случае, если его мать случайно окажется гетерозиготной носительницей того же заболевания. Вероятность такого события определяется по частоте гетерозигот в популяции (2pq), и риск рождения в этом браке больного ребенка равен 2pq х 1/4 (1/4 — вероятность появления рецессивной гомозиготы в браке двух гетерозигот). Подобный принцип расчета применим к любому случаю, когда известен генотип только одного из супругов. Когда речь идет о родственниках больного, вероятность гетерозиготного носительства вычисляется с учетом степени родства с пробандом.

Если точно установить генотипы родителей не удается, то приходится определять вероятность принадлежности их к различным возможным генотипам, которые могли бы объяснить распределение данного заболевания и состояние уже родившихся детей. Предполагаемые генотипы должны исчерпывать все объяснения, а сумма их вероятностей должна быть равна единице.

Как известно, рождение здорового или больного ребенка не влияет на величину риска для последующих детей. Это правило легко применять, когда генотипы консультирующихся известны. Если же генотип родителей неизвестен, то факт рождения у них больного ребенка может свидетельствовать о том, что они являются гетерозиготными носителями этого заболевания, и наоборот, появление у них здоровых детей снижает такую вероятность.

Расчет риска при моногенных заболеваниях может осложняться из-за следующих обстоятельств.

1. Неточный диагноз у пробанда лишает возможности прогноза и, соответственно, возможности планирования мероприятий по профилактике. Поэтому появление на свет новорожденного с признаками наследственной болезни или аномалиями развития должно служить основанием для проведения хромосомного, биохимического исследований, что может оказать неоценимую услугу в уточнении диагноза, от которого будет зависеть генетический прогноз, например, потомства здоровых сибсов больного.

2. Ряд клинически неразличимых аномалий могут обладать различным типом наследования (генетическая гетерогенность).

3. Пониженная пенетрантность или экспрессивность данных генов. При определении медико-генетического прогноза решение вопроса в этих случаях сводится к выяснению, является ли у ребенка аутосомно-доминантная аномалия следствием свежей мутации, либо речь идет о пониженном проявлении гена.

4. Позднее проявление генетической аномалии. В этих случаях довольно часто встречаются ошибки в расчетах генетического риска, так как не вводятся поправки на возраст.

5. Отсутствие достоверных тестов на гетерозиготность, особенно при Х-сцепленных заболеваниях.

Решение этих вопросов в значительной степени зависит от успехов в области генетики человека, а также медицины в целом.

Генетическое консультирование и обоснование прогноза при близкородственных браках.

В браках между кровными родственниками, имеющими общих предков в трех или четырех предшествующих поколениях, значительно чаще рождаются дети с аутосомно-рецессивными заболеваниями. Это объясняется тем, что родственники могут быть гетерозиготными носителями одного и того же рецессивного гена, полученного ими от общего предка. Вероятность такого события тем выше, чем ближе родство супругов. Оценка риска при кровнородственном браке зависит от наличия или отсутствия в родословной аутосомно-рецессив- ных заболеваний. В первом случае четко устанавливается наследственная отягощенность данной семьи определенным заболеванием, и риск рассчитывается конкретно для этого заболевания с учетом коэффициента инбридинга. Однако в большинстве случаев в семье нет указаний на какое-либо заболевание. Тогда для оценки риска рождения ребенка с рецессивным заболеванием используется полу- эмпирическая формула:

Р = 1/2 Fd,

где: F - коэффициент инбридинга; d - среднее число патологических генов в гетерозиготном состоянии у каждого человека в популяции. Величина d, как установлено в ряде генетических исследований, равняется: 4-5, т.е. каждый человек в популяции является гетерозиготным носителем 4-5 генов, вызывающих в гомозиготном состоянии заболевание. По такой же формуле можно рассчитать вероятность мертворождений и ранней детской смертности в потомстве при кровнородственных браках. Помимо носительства генов рецессивных заболеваний, каждый человек является носителем 2-3 летальных эквивалентов с рецессивным эффектом.

Необходимо помнить, что все приведенные расчеты отражают увеличение общепопуляционного риска за счет кровного родства супругов. Поэтому рассчитанные величины риска для итоговой оценки должны суммироваться с общепопуляционным фоновым риском. Например, когда при кровнородственном браке в родословной выявлено рецессивное заболевание, суммарный риск складывается из риска для данного заболевания, риска для других рецессивных заболеваний, риска перинатальной смертности и общепопуляционного риска.

 

Генетическое консультирование и обоснование прогноза при хромосомной патологии и при мутагенных воздействиях.

ВИД- Entamoeba histolytica

истинный, облигатный, моноксенный тканевой эндопаразит. Вызывает амебиаз – протозойное заболевание, антропоноз.

Морфология. В жизненном цикле паразита выделяют 2 стадии: вегетативную (трофозоит) и цисту. В кишечнике человека трофозоит может
существовать в 4-х формах:

1) тканевая форма — 15–25 мкм;

2) большая
вегетативная форма (forma magna), размером до 40 мкм, инвазирует стенку
толстой кишки, является эритрофагом;

 3) малая вегетативная, просветная форма (forma minuta), размером 10–20 мкм, комменсал, питается питательными веществами, содержащимися в кишечнике, и бактериями, обнаруживается в период выздоровления;

4) предцистная форма, обнаруживается в
фекалиях переболевшего. Цисты дизентерийной амебы, как правило, 4-хядерные размером 10–14 мкм.

Локализация. Паразит обитает в толстом кишечнике человека, а также может заноситься кровью в печень, легкие, головной мозг.

Жизненный цикл и патогенное воздействие паразита. Инвазионной
стадией являются цисты паразита. Человек заражается ими перорально при
употреблении загрязненных пищевых продуктов, воды или через предметы
домашнего обихода. Из цисты в кишечнике образуется 8 мелких вегетативных форм, являющихся комменсалами, которые обитают в просвете кишечника. В дистальном отделе толстого кишечника вегетативные формы
превращаются в цисты и с фекалиями выделяются во внешнюю среду. Развитие инвазии может протекать по типу бессимптомного носительства. При ухудшении условий мелкие вегетативные формы переходят в крупные
вегетативные (патогенные), внедряются в слизистую кишечной стенки и
вызывают образование язв, у больных появляется кровавый понос. Погру- жаясь глубже, они превращаются в тканевые формы, которые могут попадать в кровь и разноситься по всему организму, вызывая образование абсцессов (гнойных воспалений) в печени, легких и других органах. Таким
образом, патогенной стадией является большая вегетативная форма. Следует отметить, что в цикле развития дизентерийной амебы основным источником инвазии являются здоровые носители просветных форм, выделяющие цисты паразита. Больные амебиазом такого значения не имеют,
так как с фекалиями выделяют большие вегетативные формы амеб, которые быстро погибают во внешней среде.

Диагностика амебиаза основана на микроскопическом исследовании
нативных (нефиксированных) мазков фекалий, содержимого абсцессов. Материал должен просматриваться не позднее 15-20 минут после его получения с использованием нагревательного столика, так как при охлаждении
амебы быстро теряют подвижность и округляются. Диагноз амебиаза может
считаться установленным только при обнаружении тканевой и большой вегетативной форм. Для диагностики амебиаза также используют молекулярно-биологический метод на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР),
который позволяет обнаружить в фекалиях нуклеотидные последовательности ДНК возбудителя. При внекишечной локализации паразита используют иммунологические методы и ПЦР-диагностику, а также методы рентгенографии, компьютерной томографии и ультразвукового исследования.

Личная профилактика амебиаза включает в себя соблюдение правил
личной гигиены, употребление для питья кипяченой воды, борьбу с мухами
, тараканами, общественная профилактика – выявление и лечение
больных лиц и бессимптомных носителей, п