Механизмы, обеспечивающие деление клеток. Клеточная гибель (некроз, апоптоз).

            Познать механизмы деления клетки удалось только в последние годы XX столетия, благодаря работам Л. Хартвелла, Т. Ханта и П. Норса, за которые авторы были удостоены Нобелевской премии в 2001 г.

Впервые были идентифицированы ключевые молекулы, регулирующие клеточный цикл у эукариот. Был открыт специфический класс генов, контролирующих сам клеточный цикл, среди которых идентифицирован ключевой регулятор клеточного цикла - циклин - зависимая киназа (cyclin dependent kinase - CDK). Механизм действия этого гена сводится к химическому фосфорилированию других протеинов, с помощью которых он проводит клетки через весь присущий им цикл.

             Одновременно были открыты специальные циклиновые белки, которые регулируют функцию циклин - зависимой киназы. Эти циклины периодически подавляются при каждом клеточном делении, что чрезвычайно важно для осуществления контроля над клеточным циклом. Среди генов, ответственных за процесс деления, был выделен ген CDK 28, который контролирует первый шаг в процессе прохождения G1 - фазы клеточного цикла. Этот ген был назван “стартовым”.

                 

                 Открытия механизмов деления клеток важны для понимания развития хромосомной неустойчивости в раковых клетках, т.е. каким образом участки хромосом перестраиваются, теряются или неравномерно распределяются между дочерними клетками. Подобные изменения структуры хромосом являются результатом нарушения контроля клеточного цикла. Гены, кодирующие CDK-молекулы и циклины могут работать как онкогены. В ходе клеточного цикла CDK- молекулы и циклины действуют совместно с продуктами генов опухолевых супрессоров. Повышение уровня CDK- молекул и циклинов обнаруживается у человека при опухолях мозга, молочной железы. Клинические исследования могут существенно продвинуться, благодаря использованию ингибиторов CDK-молекул. Эти исследования будут определять принципы разработки терапевтических методов лечения онкологических заболеваний.

*Некроз – вид клеточной смерти.ю который связывают с нарушением внутриклеточного гомеостаза в результате нарушения проницаемости клеточных мембран, приводящих к изменению концнтрации ионов в клетке, необратимых изменений в митохондриях и к прекращению всех жизненных функций, включая синтез макромолекул.

Некроз вызывает:
- повреждение плазматической мембраны
- подавление активности мембранных насосов под действием многих ядов
- необратимые изменения энергетики при недостатке кислорода или отравлении митохондриальных ферментов
- клетка набухает за счет обводнения
- увеличение концентрации ионов Na и Са в цитоплазме
- закисление цитоплазмы
- набухание вакуолярных компонентов и разрыв их мембран
- прекращение синтеза белков в цитоплазме
- лизис клетки

Ядра клетки компактизируются (пикноз) à набухание ядра + разрыв его оболочки à распад пограничного слоя на мелкие массы (кариорексис) àкариолизис (растворение ядра)

Гибели подвергаются большие группы клеток, а участки некроза подвергаются атаке лейкоцитов. В зоне некроза развивается воспалительная реакция

*Апоптоз – запрограммированная смерть клеток организма, которая наблюдается в процессе рмзвития организмов и их функционирования во взрослом состоянии на всех стадиях онтогенеза.

Погибают клетки крови, эпидермиса кожи, клетки тонкого кишечника, фолликулярные клетки яичника после овуляции.

Апоптоз наступает вследствие отсутствия сигналов, которые передаются при межклеточных взаимодействиях либо при получении сигналов, которые в клетках-мишенях запускают процессы, приводящие к гибели по типу апоптоза.

Потеря контакта между клетками à специфическая конденсация хроматина в ядрахà ранние проявления апоптоза (уменьшение размеров, сморщивание клетки, уплотнение и фрагментация хроматина, прилежащего к ядерной оболочке) à образование инвагинацииà отшнуровывание хроматиновых фрагментов от ядра à фрагментация ядра à фрагментация клетки на апоптотические тельца (тельца, отграниченные плазматической мембраной, которые формируются макрофагами или даже соседними нормальными клетками)

Апоптоз приводит к распаду, или фрагментации, клетки. Воспалительная реакция не развивается. Процесс апоптоза одинаков на всех стадиях онтогенеза.

Может быть вызван:
- радиацией
- действием некоторых токсических ферментов, ингибиторов клеточного метаболизма
- воздейтсвием метаболитов паразитов

Роль апоптоза:
- удаление отработавших или ненужных на данном этапе развития клеток
- удаление измененных или патологических клеток, особенно мутантных или зараженных вирусами

Апоптозом управляются следующие гены:
- p53 – стимелирует апоптоз
- bcl 2 – ингибирует апоптоз
- белок, контролируемый геном p53 – блокирует клеточное деление и запускает механизм апоптоза

Гибель клеток имеет 3 уровня регуляции:
1. Генетический контроль
2. Межклеточное взаимодействие
3. Организменный контроль

Биологическая детерминация пола в развитии у человека. Половой диморфизм: генетический, гонадный, гаметный, гормональный, морфологический, гражданский и поведенческий.  Дифференцировка признаков пола в развитии. Значение генов ХTfm и УН-Y в формировании пола у человека.

*Пол – совокупность признаков и свойств организма, обеспечивающих его участие в воспроизведении потомства и передаче наследственной информации за счет образования гамет.

*Детерминация пола (определение пола) – биологический процесс, в ходе которого развиваются половые хар-ки организма.

Разельнополость предполагает у каждого индивидуума полное соотвествие:
1. Анатомического строения половых органов
2. Пропорций тела (рост, соотношение ширины плеч и таза, выраженность и распределение подкожного жирового слоя)
3. Полового самосознания (ощущения себя представителем определенного пола)
4.Адекватную направленность полового влечения
5. Наличие соответствующих стереотипов полового поведения

*Гормональный пол – способность половой железы секретироватьспецифические половые гормоны (в эмбриональном периоде функционируют только семенники, в пубертатном периоде начинается регулярное продуцирование специфических половых гормонов как в семенниках, так и в яичниках)

*Морфологический (соматический) пол (фенотип) – строение и развитие его внутренних и наружных половых органов, а также вторичных половых признаков.

*Гражданский пол

*Пол воспитания

*Половое саморазвитие (à половая роль + выбор сексуального партнера)

*Генетический пол – набор половых хромосом (XY; XX)

*Гонадный (истинный) пол – идентифицируется по основному показателю половой принадлежности – гистологическому строению половой желзы (яичники;семенники)

*Гаметный пол – способность половой железы образоывавать сперматозоид или яйцеклетки. Гонады выявляют роль данного индивидуума в процессе воспроизведения.

 

Эмбриональная гонада бисексуальна

5 неделя – закладка первичных гонад

Генетический пол определяется X или Y хромосомой сперматозоида.

X-хромосома несет ген тестикулярной феминизации (T^fm), нормальный аллель которого детерминирует синтез в клетках развивающейся репродуктивной системы белкового рецептора для андрогена.

Y-хромосома несет ген, детерминирующий синтез белка H-Y-антигена, который стимулирует дифференцировку клеток половых складок в семенные канальцы и интерстициальные клетки.

В процессе дифференцировки при генотипе зиготы X^Tfmn X^Tfm  из cortex формируется яичник, а при генотипе X^Tfm Y^H-Y из medulla – семенник

10 неделя – пол эмбриона можно определить по 2 критериям: набору половых хромосом и гистологической структуре половых желез

Пол зрелой гонады (гонадный пол) определяется по состоянию примордиальных фолликулов с ооцитами 1 в яичниках или семенных канальцах со сперматозоидоами в яичках

Гормональная функция гонад – продуцирование половых гормонов их промежуточной тканью (у яичника – тека, у семенников – клетки Лейдига)

Яичники и яички продуцируют тестостерон, эстрогены, прогестерон, но в разном соотношении.
Яичники продуцируют преимущественно эстрогены и при условии произошедшей овуляции – прогестерон; яички продуцируют в основном тестостерон.

Особенности биосинтеза половых стероидов формируют гормональный пол, т.е. относительное соотношение и абсолютные кол-ва половых гормонов, хар-ные для определенного пола.

Тестостерон в кровеносной системе зародыша взаимодействует с рецептором андрогенов в клетках-мишенях потенциальной репродуктивной системы à образование клеточного ядра à активация генов, влияющих на развитие тканей, которые дают начало мужской репродуктивной системе à развитие плода мужского пола (XY)

У зародыша с половыми хромосомами ХХ отсутствие тестостерона позволяет репродуктивной системе развиваться по женскому типу.

10-12 неделя – формирование внутренних половых органов.

До периода их дифференцировки эмбрионы женского и мужского генетического пола имеют остатки мочеточников предпочки, которые являются предшественниками половых органов обоих полов (мюллеровы каналы – предшественники маточных труб, матки, верхней части влагалища; вольфовы протоки – предшственники придатка яичка, семявыносящего протока, семенных пузырьков)

После 12 недели – маскулинизация наружных половых органов (при определенном уровне андрогенов)

20 неделя – завершение маскулинизации наружных половых органов à атрофия влагалищного отростка, срастание мошоночного шва, увеличение пещеристых тел полового члена, фрмирование кавернозной части мочеиспускательного канала.

Пубертатный период – определенный уровень эстрогенов обеспечивает феминизацию (женское ст2роение тела, формирование молочных желез, малых половых губ, девственной плевы, увеличение матки и влагалища).

Андрогены определяют мужской тип скелета, мусткулатуру, развитие хрящей гортани, мутацию голоса, увеличение мошонки и полового члена, развитие типа полового оволосения.

Синхронизация овариального цикла (развитие фолликула, овуляция, формирование желточного тела) и гипоталамической гонадотропной регуляции также происходит в пубертатном периоде и завершается установлением присущего женскому организму циклического типа регуляции. У мужчин гонадотропная функция постоянна.