Класифікація мутацій за характером зміни генотипу

- генні,

- хромосомні,

- геномні.

 

Генні мутації пов'язані зі зміною внутрішньої структури окремих генів. На молекулярному рівні механізми генних мутацій можуть бути слідуючими:

■ заміна окремих нуклеотидів в ланцюгу ДНК,

■ випадіння або вставки нуклеотидів або їх груп,

■ перестановки нуклеотидів всередині гена.

Хромосомні мутації - структурні перебудови однієї або декількох хромосом, пов'язані з втратою або дуплікацією їх ділянок, зміною положення ділянок в хромосомі (інверсія) або переносом їх в іншу хромосому (транслокації).

Зміна числа хромосом в наборі, що не супроводжується зміною їх структури називається ГЕНОМНИМИ МУТАЦІЯМИ. Це може бути зміни числа гаплоїдних хромосомних наборів (46+23=69) або нестача чи надлишок окремих хромосом (47, XXY, 45, ХО). Геномні мутації супроводжуються змінами фенотипу і призводять до мимовільних викиднів або хромосомної хвороби.               

. За причинами виникнення мутації поділяють на спонтанні та індуковані.

Спонтанні мутації виникають при звичайних фізіологічних станах організму без додаткової дії факторів зовнішнього середовища.

СПОНТАННИЙ МУТАГЕНЕЗ є невід'ємною характеристикою живого організму. Спадкові хвороби обумовлені спадковими мутаціями відносяться до групи спорадичних (поодиноких в сім'ї) і не можуть бути передбачені в той же час вони будуть передаватися в ряді послідовних поколінь. Мутації de novo випадкові для кожного гена і порівняно рідкі (порядку 1x10-⁶). В медичній генетиці розроблені спеціальні методи вираховування частити спонтанних генних мутацій. Різні фактори зовнішнього і внутрішнього середовища можуть підвищувати частоту таких мутацій.

Індукованими мутаціями називаються мутації, які виникли під впливом різних факторів зовнішнього середовища. В залежності від цих факторів розрізняють:

• Фізичний.

• Хімічний.

• Біологічний мутагенез.

До фізичних факторів відносяться: випромінювання, вібрації, температурна дія, УЗД. Високою генетичною ефективністю володіє багато хімічних речовин: цитостатичні, протипухлинні антибіотики (аміноптерин, метотрексат, меркаптопурин, імуран, фторурацил). Гормональні: естрадіол, прогестерон, оральні контрацептиви. Протисудомні препарати - барбітурати. Суміш для наркозів.

Біологічні фактори мутагенезу: віруси (вітряна віспа, кір, краснуха, вірус простого герпеса, живі вакцини).

 

Спадкові хвороби - це хвороби які виникають внаслідок пошкодження генетичної інформації. Термін спадкові хвороби неадекватний терміну вроджені хвороби.

 Під вродженими хворобами розуміють такі стани, які існують вже при народженні дитини.

 

Класифікація спадкових хвороб

                                                                                                 

І. Хромосомні хвороби  

Хромосомні хвороби - в їх основі лежить числові і структурні аберації хромосом. При цьому порушується порядок розміщення і змінюється кількість багатьох сотень і навіть тисяч генів.

                                                                                     

Числові: - Хвороба Дауна (трисомія 21), хвороба Патау (трисомія 13) с-м Шерешевського-Тернера 45, ХО

Структурні: - Синдом Лежена (делеція короткого плеча 5-ї хромосоми,с-м кошачого крику)

 

ІІ. ГЕННІ ХВОРОБИ -хвороби, які викликані генними мутаціями, що ведуть до змін порядку нуклеотидів в молекулі ДНК, що

веде до зміни амінокислотної послідовності в білку, який кодується даним геном.

Синдром Марфана, хвороба Реклінхаузена, хвороба Коновалова-Вільсона, адреногеніталіний синдром, муковісцидоз, ФКУ.

III Хвороби зі спадковою схильністю можуть бути моногенними та полігенними. На реалізацію патологічної ознаки діє фактор зовнішнього середовища.

 І V. Генетичні хвороби соматичних клітин – виділені в окрему групу спадкової патології недавно. Причиною є наявність хромосомних перебудов в клітинах, які викликають активізацію онкогенів Прикладом таких захворювань є ретинобластома, пухлина Вільмса.

V. Хвороби несумісності матері і плода за антигенами АВО, R h. Хвороба виникає в результаті імунологічної реакції резус-негативної групи крові матері на резус-позитивний алель плода, який він успадкував від батька. Найбільш типовим і добре вивченим захворюванням цієї групи є гемолітична хвороба новонароджених, яка виникає в результаті несумісності мами і плода за R h антигеном.

VI.Мітохондріальні хвороби

Методи медичної генетики.

Діагностика спадкових захворювань у різний час ґрунтувалась на:

- клінічному аналізі: синдромологічний аналіз, клініко-генеалогічний аналіз;

- специфічних методах лабораторної генетичної діагностики

- параклінічних лабораторних і інструментальних методах

В діагностиці спадкових захворювань критичне значення за точністю мають лабораторнії генетичні аналізи: цитогенетичні, біохімічні, молекулярно- генетичні.

 

1. Цитогенетичний метод.

Цитогенетичний метод дає можливість вивчити будову хромосом і каріотип людини в цілому.

Сукупність кількісних і якісних морфологічних ознак хромосомного набору позначається терміном к аріотип, запропонований вперше в 1924 році Левітським Г. А.

Каріотип людини найчастіше досліджують у лімфоцитах периферичної крові, амніональну рідину, кусочки тканини (можна кістковий мозок, клітини, хоріона).

Найчастіше об’єктом дослідження є культура лімфоцитів периферійної крові людини на стадії метафази. Для цього 1-2 мл. венозної крові поміщають у спеціальне поживне середовище з фітогемаглютиніном (білок бобових рослин), який стимулює (мітоз) поділ одного з видів лейкоцитів - лімфоцитів. Витримують 48-72 години у термостаті, за дві години до кінця інкубації додають колхіцин, який зупиняє поділ лімфоцитів на стадії метафази та  гіпотонічний розчин KCL, у якому клітини збільшуються в об'ємі, а хромосоми з області екватора розподіляються по всій клітині. В подальшому фіксують та наносять рідину на чисте предметне скло. Препарат фарбують ядерними барвниками  і вивчають у світловому мікроскопі з імерсійним збільшенням.

Рутинні методи пофарбування хромосом застосовують для групової ідентифікації хромосом. Для вивчення структурних перебудов використовують диференційні методи фарбування:  G-, Q-, R-, C- методи. У кожного з них є кілька модифікацій з огляду на техніку виконання.

Цитогенетичні методи в клінічній практиці застосовують не лише для діагностики хромосомних захворювань, але і при деяких вроджених станах, повязаних з підвищеною ламкістю хромосом (анемія Фанконі, синдром Блюма, атаксія і телеангіектазії та інші), для діагностики онкологічних захворювань, так як майже при 85% пухлин спастерігаються аномалії хромосомного набору.

При цитогенетичному обстеженні для того щоб відповісти на питання чи нормальний хромосомний набір чи є якась патологія, істотне значення має правильний відбір метафазних пластинок. Це є: цілісність метафазної пластинки, відсутність взаємних накладань однієї хромосоми на іншу,розрізненість метафазних пластинок одна від одної. Усі 23 пари хромосом мають неоднорідну лінійну структуру, що виявляється в різному зафарбуванні їх ділянок по довжині, це забезпечує їх ідентифікацію не лише в нормальному, збалансованому наборі, але і при багатьох структурних хромосомних перебудовах. Необхідно врахувати і хромосомний поліморфізм. Для поліморфізму хромосом людини характерним є присутність варіанту зміни хромосоми у всіх клітинах, його передача як простої менделюючої ознаки від батьків до дітей, відсутність видимого фенотипічного ефекту.

Єдина номенклатура позначень хромосом була прийнята на Парижській конференції (1971). Згідно неї плечі хромосом "р" (коротке плече) і "q " (довге плече), поділяються на райони, а райони на cегменти-ділянки хромосом, що чітко відрізняються від сусідніх за інтенсивністю зафарбування. Райони і сегменти нумерують арабськими цифрами від центромери до теломери окремо для кожного плеча. Н; символ 1 р 22 означає другий сегмент в другому районі  короткого плеча аутосоми 1.

Лікар повинен знати і розуміти записи як нормальних так і анормальних каріотипів. Для цього існують наступні правила:

  - Спочатку     вказують  загальну кількість хромосом.

- Потім склад статевих хромосом.

- При запису хромосомних аномалій першими записують аномалії статевих хромосом, потім аутосом, які перераховуються в порядку хромосомних номерів.

Наприклад: 46, ХХ - нормальний жіночий каріотип, 46, ХУ - нормальний чоловічий каріотип, 47, ХХУ - синдром Клайнфельтера.

- Додаткову аутосому позначають відповідним номером і знаком "+".

Наприклад: 47,ХУ+ 21   хлопчик з трисомією 21 (синдром Дауна).

   - Втрату цілої хромосоми або її ділянки - відповідно знаком "-".

Наприклад: 45,ХУ,_-­21 чоловічий каріотип з моносомією за 21 хромосомою.

46,ХУ, del 5 Р - делеція короткого плеча 5 хромосоми (синдром "кошачого крику").

- Транслокацію позначають латинською буквою t, з розшифровкою в дужках задіяних хромосом.

Наприклад: 46, XX t (14,21) - жінка носій збалансованої транслокації 14/21.

- Присутність більше чим однієї клітинної лінії (мозаїцизм) позначається позначкою дробу. Наприклад: 45,ХО/ 46,XX - мозаїк синдрому Шеришевського - Тернера.

Покази до цитогенетичного методу:

1. Підозра на хромосомну хворобу.

2. Наявність у дитини ВВР, що не відносяться до генного синдрому.

3. Батьки зі звичним невиношуванням, мертвонародженням, або народження дітей з ПВР.

4. Порушення репродуктивної функції незрозумілого генезу (первинна аменорея, безплідний шлюб).

5. Суттєва затримка розумового і фізичного розвитку.

6. Лейкози.

7. Оцінка мутагених дій.

2. Молекулярно-цитогенетичний метод.

Одним із методів вивчення хромосом є метод флюоресцентної