Дефіцит клітинного імунітету (Т-системи)

Як правило, більшість первинних дефіцитів, що пов’язані з дефектами клітинного імунітету, асоційовані з іншими вадами. Тому більшість авторів класифікують їх як комбіновані імунодефіцити. Але при деяких синдромах ураження Т-клітинної ланки імунітету є переважним. Це синдроми Ді-Джорджи, Незелофа, дефіцит пуріннуклеозидфосфорилази, хронічний слизово-шкіряний кандидоз.

Синдром Ді-Джорджі – первинний імунодефіцитзураженням переважно Т-системи імунітету. Це достатньо рідке, але дуже важке захворювання, яке виникає через недорозвиненість в ембріогенезі 3-го і 4-го зяберних карманів. Внаслідок цього у хворих спостерігається аплазія або гіпоплазія тимуса, щитовидних і паращитовидних залоз. Недорозвиненість тимуса супроводжується повним паралічем клітинної імунної відповіді і супутніми клінічними симптомами – гипопаратиреоідозом, серцево-судинними ураженнями, обличчя хворої дитини має характерні риси: широко розставлені очі, низько розташовані вуха, вкорочена верхня губа. Описано також вроджені вади серця, аорти, судоми у немовлят (на 1 – 2 день після народження) на фоні гіпокальціємії через аплазію паращитовидних залоз.

Синдром Незелофа – стан, схожий з синдромом Ді-Джорджи, при якому спостерігається дефіцит клітинного імунітету. Але для нього характерні деякі особливості, а саме паращитовидні залози нормальні, проте можливі дефекти В-лімфоцитів.

Хронічний слизово-шкіряний кандидоз – стан селективного дефіциту імунної відповіді Т-клітин у відношенні антигенів Candida albicans. Тобто на тлі нормальної кількості та функціональної активності Т-лімфоцитів проти інших антигенів спостерігається їх нездатність активуватися і виробляти цитокіни в присутності дріжджових антигенів. Разом з тим гуморальна відповідь на ці антигени зберігається. У хворих на хронічний слизово-шкіряний кандидоз відзначаються ураження шкіри, нігтів, волосистої частини голови, слизових оболонок, викликані грибком Candida albicans, часто спостерігаються аутоімунні ендокринні хвороби.

Комбіновані імунодефіцити

Комбіновані імунодефіцити можуть бути пов’язані з дефектами стовбурних кровотворних (СКК) або стовбурних лімфоїдних клітин (СЛК), тому для них характерний комплекс дефіцитів Т- і В-клітин, а при вадах СКК – порушення гемопоєзу взагалі. Але можливі й інші причини виникнення первинних комбінованих імунодефіцитів. Їх частота становить 10 – 25% від загальної кількості імунодефіцитів.

Тяжкі комбіновані імунодефіцити (ТКІД) поєднують найбільш важкі за перебігом імунодефіцити, які викликані клітинними дефектами лімфоїдних стовбурових клітин. Проявляються ТКІД у порушенні лімфопоезу, що веде до уражень Т- і В-системи імунітету. Залежно від генетичних дефектів виділяють декілька типів ТКІД: Х-зчеплений, комбіновані імунодефіцити з недостатністю аденозиндезамінази (АДА), пуриннуклеозидфосфорилази (ПНФ), тирозинкінази (ZAP-70) та ін..

Х-зчеплений ТКІД становить 50-60% від загальної кількості комбінованих імунодефіцитів і проявляється у хлопчиків, тому що хвороба пов’язана з дефектом гена у Х-хромосомі. Цей ген кодує g-ланцюг, який є складовою частиною рецепторів до інтерлейкінів (IL-2, 4, 7, 9, 11, 15). Таким чином, стовбурові лімфоїдні клітини не отримують потрібних сигналів, необхідних для росту та диференціації.

ТКІД з дефіцитом аденозиндезамінази (АДА) виникає через порушення метаболізму пуринів. При відсутності АДА у клітинах накопичується напівпродукт – дезоксиаденозин, який є особливо токсичним для лімфоцитів і еритроцитів. Хвороба проявляється у малюків 2-3 місячного віку за появою рекурентних інфекцій, діареї, відставання у розвитку, у крові дітей відсутні Т-, В-лімфоцити та імуноглобуліни.

ТКІД з дефіцитом пуриннуклеозидфосфорилази (ПНФ) – синдром, який також виникає через порушення пуринового обміну. А саме при дефіциті пуриннуклеотидфосфорилази у Т-клітинах накопичується деякі нуклеотиди, і в першу чергу дезоксигуанозин, які проявляють руйнуючу дію на клітини. Особливо страждають Т-лімфоцити і, зокрема, Т-супресори, тому цей синдром деякі автори відносять до дефіцитів Т-системи. Такий механізм розвитку ТКІД має місце у 2% хворих.

ТКІД з дефіцитом тирозинкінази (ZAP-70) за клінічними ознаками нагадує описані вище комбіновані імунодефіцити, але має особливості при лабораторній діагностиці, а саме характерною ознакою є відсутність Т-лімфоцитів CD8 при значній кількості CD4.

ТКІД характеризується недостатністю лімфоцитів (у крові хворих дітей їх дуже мало – менше 3000/мл). Тимус – недоразвинений, складається тільки з клітин строми, не заселяється стовбуровими лімфоїдними клітинами, і тому не стає лімфоїдним органом, а має ембріональну будову.

При всіх ТКІД вже в перші місяці після народження виникають рекурентні та опортуністичні інфекції, відзначається відставання у розвитку. Спостерігаються діареї, викликані ротавірусами, кишковими бактеріями, Campylobacter, Giardia lamblia; пневмонії, спричинені Pneumocystis carinii; ураження ротової порожнини і шкіри Candida albicans. Якомога швидке виявлення ТКІД має дуже велике значення, тому що вакцинація таких дітей живими послабленими вакцинами (проти поліомієліту, туберкульозу) може призвести до генералізованої інфекції з летальним кінцем. Хворі на ТКІД діти без своєчасної трансплантації HLA-сумісного кісткового мозку гинуть звичайно у перші 2 роки життя. Донорами кісткового мозку можуть бути гістосумісні брати та сестри, а при відсутності таких – батьки хворої дитини. Великі надії щодо лікування ТКІД пов’язані з генотерапією. Нещодавно було зроблено вдалу спробу лікування ТКІД з дефіцитом аденозиндезамінази шляхом введення в організм хворого гена АДА у складі ретровірусного вектора. Метод, що базується на введенні хворим PEG-АDА (аденозиндезамінази великої рогатої худоби, кон’югованої з поліетиленгліколем) може мати суттєві обмеження через ризик виникнення пріонних захворювань.

Синдром Віскотта-Олдрича також є комбінованим клітинно-гуморальним імунодефіцитом і характеризується порушенням синтезу антитіл до полісахаридних антигенів, а також прогресуючим дефіцитом клітинного імунітету. У Т-клітин порушується цитоскелет, знижується кількість мікроворсинок на поверхні мембрани, що негативно позначається на можливості кооперації Т- і В-клітин у ході імунної відповіді. У сироватці крові хворих підвищений вміст IgE та IgA, IgG – в нормі, а рівень IgM – знижений. Хвороба супроводжується також зміною морфології тромбоцитів і зменшенням їх розміру і кількості (тромбоцитопенія), розвитком екземи, гнійних та опортуністичних інфекцій. Для диференціації синдрому Віскотта-Олдрича від інших комбінованих імунодефіцитів використовують тріаду клінічних ознак: тромбоцитопенія, екзема, рекурентні інфекції. Хворіють хлопчики, бо синдром зчепленний з Х-хромосомою. Вже виявлено декілька генних мутацій, що спричиняють розвиток даного імунодефіциту.

Синдром Луї-Бар – комбінований імунофефіцит з гіперімуноглобулінемією або без неї. Порушена рання диференціація Т-лімфоцитів та пізня диференціація В-лімфоцитів. Відзначаються гіпоплазія тимуса, селезінки, лімфовузлів, мигдалин, зменшення рівней IgA, IgE, IgG2, підвищення концентрації альфа-фетопротеїну. Спостерігаються рецидивуючі вірусні та бактеріальні інфекції приносових пазух, бронхів та легень. У 50% хворих виявляється відставання у розвитку. Для синдрому Луї-Бар характерні такі побічні симптоми, як атаксія (порушення координації рухів) та телеангіоектазія – вроджене або набуте стійке нерівномірне розширення дрібних судин шкіри або слизових оболонок у формі синюшно-червоних плям, частіше на обличчі, очах, вухах та гомілці. Телеангіоектазія може бути також симптомом захворювань шкіри та внутрішніх органів. Хвороба розвивається і у хлопчиків, і у дівчаток, діагностується у віці 5-7 років, спадкується за аутосомно-рецесивним типом і пов’язана з мутаціями в 11-й хромосомі. Для страждаючих на синдром Луї-Бар характерні знижені рефлекторні реакції, адинамія, обмеженість інтересів. Серед ускладнень найбільш характерні ураження нервової, ендокринної, судинної систем, злоякісні новоутворення, що нерідко стає безпосередньою причиною загибелі, але деякі хворі доживають до 20, а іноді й до 40 років.

Імунодефіцит з синдромом карликовості віднесений до імунодефіцитних захворювань, тому що для нього характерний інфекційний синдром. Серед інших симптомів найбільш виразними є: мальабсорбція (порущення всмоктування у кишечнику, гіпоплазія хрящів, внаслідок чого розвивається карликовість, порушення росту волосся, схильність до герпетичних інфекцій. Генетичний дефект, що спричиняє захворювання, ще не встановлено.

Слід відзначити, що у дітей, що хворіють на ПІД, у 100-200 разів частіше, ніж у здорових людей, спостерігаються злоякісні пухлинні захворювання: у дітей з комбінованим ПІД імунні пухлини зустрічаються з частотою 8-10%; при синдромі Віскотта-Олдрича – 8-16%; при агамаглобулінемії – 6-9%.

При ПІД із селективним дефіцитом IgA та при синдромі Віскота-Олдрича спостерігається підвищена частота аутоімунних захворювань типу системної червоної вовчанки, ревматоїдного артриту, гемолітичної аутоімунної анемії тощо.