Дефіцит гуморального імунітету (В-системи)

ІМУНОДЕФІЦИТИ

Імунодефіцити – це патологічні стани організму, які спричинені випадінням або недостатністю функцій одного чи декількох елементів імунної системи. Саме тому імунодефіцитні стани супроводжуються підвищеною чутливістю до інфекцій – інфекційним синдромом. Інфекційний синдром – це рекурентні (зворотні) і опортуністичні інфекції, що виникають у хворих на тлі відсутності епідемічної ситуації. Причому природа збудників, що виявляються при імунодефіцитах, часто корелює з випадінням конкретної ланки імунітету. Так, при недостатності гуморального імунітету (антитіл), системи комплементу, фагоцитозу розвиваються рекурентні піогенні (гноєрідні) інфекції, викликані позаклітинними збудниками, такими як Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae та Haemophylus influenzae. При порушеннях клітинного імунітету і, зокрема, функцій Т-клітин, виникають рекурентні або опортуністичні інфекції, що спричинені мікроорганізмами, до яких у нормі існує резистентність. Збудниками таких інфекцій можуть бути мікобактерії, дріжджі, цвільові гриби, віруси, найпростіші. Більшість цих мікробів є внутрішньоклітинними паразитами.

Діагностика імунодефіцитів утруднена і повинна враховувати клінічний стан людини (залежно від віку, статі, спадковості, способу життя), наявність інфекційного синдрому, лабораторні показники імунітету. Слід розрізняти імунодефіцитні стани, при яких відхилення у показниках імунітету є тимчасовими і пов’язані з адаптацією організму до умов існування, і імунодефіцитні хвороби, при яких вади імунної системи мають сталий характер і супроводжуються наявністю певного симптомокомплексу.

Імунодефіцити залежно від причин походження поділяють на первинні та вторинні. Первинні імунодефіцити виникають внаслідок генетичних дефектів, викликаних мутаціями, транслокаціями, рекомбінаціями у генах, що відповідають за синтез антитіл, Ig-рецепторів лімфоцитів, цитокінів, силу імунної відповіді, метаболізм імуноцитів тощо. Такі вади можуть мати спадковий характер та проявляються у нездатності організму реалізувати ті чи інші механізми імунної відповіді. У межах первинної імунологічної недостатності виділяють також специфічні імунодефіцити, обумовлені дефектами специфічних факторів захисту – Т- і В-лімфоцитів, і неспецифічні імунодефіцити, викликані недостатністю фагоцитоза, системи комплементу, інтерлейкінів, порушенням метаболізму клітин тощо.

Вторинні імунодефіцити не мають генетичного підгрунтя і виникають внаслідок дії різноманітних внутрішніх і зовнішніх факторів. Вони можуть бути індуковані вірусами (наприклад ВІЛ), дріжджами та бактеріями (особливо довго персистуючими інфекціями), радіацією, розвитком пухлин, речовинами, що мають імуносупресивні якості, тощо.

Первинні імунодефіцити

Первинні імунодефіцити (ПІД) – спадкові хвороби, пов’язані з дефектами тих чи інших генів, що контролюють імунну систему. Основним проявом первинного імунодефіциту є інфекційний синдром. Оскільки до появи антибіотиків хворі на ПІД часто вмирали у ранньому віці від бактеріальних та вірусних інфекцій, діагностика цих захворювань без використання спеціальних методів була практично неможливою. Тільки у 20 – 30-х роках ХХ ст. у медичній літературі з’явилися перші описи хвороб, що пізніше були ідентифіковані як ПІД. Вперше первинний імунодефіцит був знайдений і підтверджений у 1952 р. англійським лікарем Брутоном, який при електрофорезі білків сироватки хворого 8-річного хлопчика встановив повну відсутність g-глобулінів (імуноглобулінів). Ця хвороба зчеплена з Х-хромосомою, тому отримала назву – Х-зчеплена агамаглобулінемія Брутона.

ПІД можуть бути пов’язані з порушенням різних рівней імунного реагування. Це і лежить в основі їх систематизації. Але існує декілька класифікацій ПІД. У 1968 р. ВОЗ класифікувала ПІД за такими угрупуваннями: 1) дефекти з ураженням Т-системи; 2) дефекти з ураженням В-системи; 3) сполучені дефекти. У 1972 р. було введено ще один рівень дефекту – 4) кровотворна стовбурова клітина, з якої виникають як Т-, так і В-лімфоцити. Суттєво було розширено перелік ПІД та уточнено дефекти різних синдромів.

Незрілі клітини мієлоїдного типу

Ретикулярна дисгенезія

Стовбурні клітини

Лейкоцити

Синдром лінивих лейкоцитів

Хронічний гранульоматоз хвороба Чадіака-Хігасі дефіцит мієлопероксидази

Ефекторні клітини і лімфокіни

Хронічний кандидоз слизових оболонок

Антитіла

Набута гіпога- маглобулінемія

Нестача нуклеозидфосфорилази

Т-клітини

В-клітини

Синдром Ді Джорджи (атаксія телеангі - ектазія)

Тимус

Бурса

Макрофаги

Хвороба Віскотта- Олдрича

Тяжкий комбінований імуно -дефіцит (агамаглобулінемія швейцарського типу), ТКІД

Попередники лімфоцитів

Хвороба Брутона

 

 

Рис. 12.1. Клітинні механізми первинних імунодефіцитів

Стрілками показано типи клітин з порушеною функціональною активністю або процеси диференціації, що вийшли з-під контролю.

 

У 1974 р. російськими вченими Ю. В. Лопухіним та Р. В. Петровим було запропоновано принципово нову класифікацію. Вона заснована на схемі, де вказано місця можливих генетичних “збоїв”, що стосуються Т- та В-систем імунітету. У різноманітних комбінаціях ці дефекти можуть програмувати 12 основних типів ПІД. Дана класифікація приділяє значну увагу рівню генетичного дефекту, якому відповідають відомі форми ПІД.

Наприкінці 1977 р. групою відомих імунологів-експертів ВОЗ було прийнято третю класифікаціяю, в основу якої покладено згаданий вище принцип.

Для окремих ПІД було знайдено причини на молекулярно-генетичному рівні. Так, при деяких важких ПІД порушується синтез ферментів і специфічних білків: аденозиндезамінази (АДА – при одному з комбінованих імунодефіцитів), пуриннуклеозидфосфорилази (ПНФ – при мегалобластичній анемії), транскобаламіну ІІ (при гіпопластичній анемії). Дефекти з АДА і ПНФ порушують вироблення гіпоксантину з аденозину, внаслідок чого спостерігається надлишкове накопичення АТФ у тканинах, що гальмує дозрівання Т-клітин.

Ураховуючи сучасні дані, можна класифікувати ПІД з виділенням таких груп:

1) В-клітинна недостатність – синдроми з дефіцитом або дисбалансом Ig;

2) Т-клітинна недостатність;

3) Комбіновані Т- і В-дефіцити;

4) Дефіцити з дефектами NK-клітин;

5) Дефіцити системи комплементу;

6) Синдроми з дефектами фагоцитів;

7) Вади системи МНС;

8) Дефекти молекул адгезії;

9) Дефіцити цитокінів.

Далі подається таблиця, запропонована С. А. Кетлинським та В. С. Смірновим, яка систематизує основні імунологічні дефекти та їх прояви.

Залежно від характеру генетичного дефекту імунодефіцит може проявлятися як на рівні “розпізнавання”, так і на рівні деструкції антигену, але завжди супроводжується розвитком інфекційного синдрому. Частіше захворювання маніфестується у ранньому дитинстві з появи персистуючих або рекурентних інфекцій. Їх перебіг дуже важкий. Дитина може хворіти більше 10 разів на рік.

Найбільш часто спостерігаються синусити, отити, пневмонії, кандидози, діареї, синдром мальабсорбції тощо. У хворих дітей відзначається гіпоплазія лімфоїдної тканини, бувають відсутні лімфовузли, мигдалики.

Таблиця 12.1

Імунологічні дефекти та їх прояви

Дефекти	Механізми	Клінічні прояви
Тяжкі комбіновані дефекти Т- і В-лімфоцитів, гуморальної та клітинної імунної відповіді	Дефекти аденозиндезамінази, пуриннуклеозидфосфорилази; експресії молекул МНС І і ІІ класів та рецепторів СД3, СД8; цитокінів, цитокінових рецепторів, внутрішньоклітинних сигнал -трансдукуючих систем	Гострі та хронічні інфекції, що викликані бактеріями, вірусами, грибами, найпростішими, у тому числі представниками нормальної мікрофлори
Дефекти В-лімфоцитів, гуморальної імунної відповіді	Дефекти проліферації, диференціації та активації В-лімфоцитів, продукції та секреції Ig; Т-хелперів (Th2); цитокінів, цитокінових рецепторів і внутрішньоклітинної передачі сигналів	Рецидивуючі бактеріальні інфекції (середній отит, хронічна пневмонія), що викликані капсульними бактеріями та іншими мікроорганізмами
Дефекти Т-лімфоцитів, клітинноопосередкованої імунної відповіді	Дефекти проліферації, диференціації та активації Т-лімфоцитів, поверхневих рецепторів та антигенів – СД3, СД4, СД8, МНС І і ІІ класів, цитокінів, цитокінових рецепторів і внутріклітинної трансдукції сигналів (NF-AT, G-протеїн та ін.)	Підвищена чутливість до інфекцій, що визвані вірусами, грибами, найпростішими; рецидивуючі інфекції зі схильністю до генералізованих
Дефекти фагоцитозу: фагоцитуючих клітин, опсонинів	Дефекти проліферації, диференціації клітин-попередників мієломоноцитопоезу; функції фагоцитів – адгезії, рухливості, мікробіцидності, метаболічні дефекти фагоцитів; дефекти опсонінів-компонентів комплементу та антитіл; цитокінів, цитокінових рецепторів і внутріклітинної передачі сигналів	Генералізовані інфекції, які викликані невірулентними бактеріями, в тому числі опортуністичні; інфекції, які викликані гнійними бактеріями з порушеннями процесів гниття та загоєння ран
Дефекти природних кілерів	Дефекти проліферації, диференціації та активації NK-клітин, продукції та рецепції цитокінів, цитотоксичності	Вірусні інфекції зі схильністю до рецидивування та генералізації, підвищена частота злоякісних пухлин, лімфопроліферативних захворювань
Дефекти системи комплементу	Дефекти продукції компонентів комплементу або їх інгібіторів	Рецидивуючі бактеріальні інфекції, що викликані гнійними бактеріями, частіше нейсеріями, і аутоімунні захворювання (СЧВ та ін.) ангіоневротичний набряк

 

Частота ПІД в середньому складає 1 на 10000-100000 новонароджених, селективний дефіцит IgA зустрічається частіше – 1 на 500 – 1500.

Далі подається характеристика найбільш вивчених первинних імунодефіцитів.

Комбіновані імунодефіцити

Комбіновані імунодефіцити можуть бути пов’язані з дефектами стовбурних кровотворних (СКК) або стовбурних лімфоїдних клітин (СЛК), тому для них характерний комплекс дефіцитів Т- і В-клітин, а при вадах СКК – порушення гемопоєзу взагалі. Але можливі й інші причини виникнення первинних комбінованих імунодефіцитів. Їх частота становить 10 – 25% від загальної кількості імунодефіцитів.

Тяжкі комбіновані імунодефіцити (ТКІД) поєднують найбільш важкі за перебігом імунодефіцити, які викликані клітинними дефектами лімфоїдних стовбурових клітин. Проявляються ТКІД у порушенні лімфопоезу, що веде до уражень Т- і В-системи імунітету. Залежно від генетичних дефектів виділяють декілька типів ТКІД: Х-зчеплений, комбіновані імунодефіцити з недостатністю аденозиндезамінази (АДА), пуриннуклеозидфосфорилази (ПНФ), тирозинкінази (ZAP-70) та ін..

Х-зчеплений ТКІД становить 50-60% від загальної кількості комбінованих імунодефіцитів і проявляється у хлопчиків, тому що хвороба пов’язана з дефектом гена у Х-хромосомі. Цей ген кодує g-ланцюг, який є складовою частиною рецепторів до інтерлейкінів (IL-2, 4, 7, 9, 11, 15). Таким чином, стовбурові лімфоїдні клітини не отримують потрібних сигналів, необхідних для росту та диференціації.

ТКІД з дефіцитом аденозиндезамінази (АДА) виникає через порушення метаболізму пуринів. При відсутності АДА у клітинах накопичується напівпродукт – дезоксиаденозин, який є особливо токсичним для лімфоцитів і еритроцитів. Хвороба проявляється у малюків 2-3 місячного віку за появою рекурентних інфекцій, діареї, відставання у розвитку, у крові дітей відсутні Т-, В-лімфоцити та імуноглобуліни.

ТКІД з дефіцитом пуриннуклеозидфосфорилази (ПНФ) – синдром, який також виникає через порушення пуринового обміну. А саме при дефіциті пуриннуклеотидфосфорилази у Т-клітинах накопичується деякі нуклеотиди, і в першу чергу дезоксигуанозин, які проявляють руйнуючу дію на клітини. Особливо страждають Т-лімфоцити і, зокрема, Т-супресори, тому цей синдром деякі автори відносять до дефіцитів Т-системи. Такий механізм розвитку ТКІД має місце у 2% хворих.

ТКІД з дефіцитом тирозинкінази (ZAP-70) за клінічними ознаками нагадує описані вище комбіновані імунодефіцити, але має особливості при лабораторній діагностиці, а саме характерною ознакою є відсутність Т-лімфоцитів CD8 при значній кількості CD4.

ТКІД характеризується недостатністю лімфоцитів (у крові хворих дітей їх дуже мало – менше 3000/мл). Тимус – недоразвинений, складається тільки з клітин строми, не заселяється стовбуровими лімфоїдними клітинами, і тому не стає лімфоїдним органом, а має ембріональну будову.

При всіх ТКІД вже в перші місяці після народження виникають рекурентні та опортуністичні інфекції, відзначається відставання у розвитку. Спостерігаються діареї, викликані ротавірусами, кишковими бактеріями, Campylobacter, Giardia lamblia; пневмонії, спричинені Pneumocystis carinii; ураження ротової порожнини і шкіри Candida albicans. Якомога швидке виявлення ТКІД має дуже велике значення, тому що вакцинація таких дітей живими послабленими вакцинами (проти поліомієліту, туберкульозу) може призвести до генералізованої інфекції з летальним кінцем. Хворі на ТКІД діти без своєчасної трансплантації HLA-сумісного кісткового мозку гинуть звичайно у перші 2 роки життя. Донорами кісткового мозку можуть бути гістосумісні брати та сестри, а при відсутності таких – батьки хворої дитини. Великі надії щодо лікування ТКІД пов’язані з генотерапією. Нещодавно було зроблено вдалу спробу лікування ТКІД з дефіцитом аденозиндезамінази шляхом введення в організм хворого гена АДА у складі ретровірусного вектора. Метод, що базується на введенні хворим PEG-АDА (аденозиндезамінази великої рогатої худоби, кон’югованої з поліетиленгліколем) може мати суттєві обмеження через ризик виникнення пріонних захворювань.

Синдром Віскотта-Олдрича також є комбінованим клітинно-гуморальним імунодефіцитом і характеризується порушенням синтезу антитіл до полісахаридних антигенів, а також прогресуючим дефіцитом клітинного імунітету. У Т-клітин порушується цитоскелет, знижується кількість мікроворсинок на поверхні мембрани, що негативно позначається на можливості кооперації Т- і В-клітин у ході імунної відповіді. У сироватці крові хворих підвищений вміст IgE та IgA, IgG – в нормі, а рівень IgM – знижений. Хвороба супроводжується також зміною морфології тромбоцитів і зменшенням їх розміру і кількості (тромбоцитопенія), розвитком екземи, гнійних та опортуністичних інфекцій. Для диференціації синдрому Віскотта-Олдрича від інших комбінованих імунодефіцитів використовують тріаду клінічних ознак: тромбоцитопенія, екзема, рекурентні інфекції. Хворіють хлопчики, бо синдром зчепленний з Х-хромосомою. Вже виявлено декілька генних мутацій, що спричиняють розвиток даного імунодефіциту.

Синдром Луї-Бар – комбінований імунофефіцит з гіперімуноглобулінемією або без неї. Порушена рання диференціація Т-лімфоцитів та пізня диференціація В-лімфоцитів. Відзначаються гіпоплазія тимуса, селезінки, лімфовузлів, мигдалин, зменшення рівней IgA, IgE, IgG2, підвищення концентрації альфа-фетопротеїну. Спостерігаються рецидивуючі вірусні та бактеріальні інфекції приносових пазух, бронхів та легень. У 50% хворих виявляється відставання у розвитку. Для синдрому Луї-Бар характерні такі побічні симптоми, як атаксія (порушення координації рухів) та телеангіоектазія – вроджене або набуте стійке нерівномірне розширення дрібних судин шкіри або слизових оболонок у формі синюшно-червоних плям, частіше на обличчі, очах, вухах та гомілці. Телеангіоектазія може бути також симптомом захворювань шкіри та внутрішніх органів. Хвороба розвивається і у хлопчиків, і у дівчаток, діагностується у віці 5-7 років, спадкується за аутосомно-рецесивним типом і пов’язана з мутаціями в 11-й хромосомі. Для страждаючих на синдром Луї-Бар характерні знижені рефлекторні реакції, адинамія, обмеженість інтересів. Серед ускладнень найбільш характерні ураження нервової, ендокринної, судинної систем, злоякісні новоутворення, що нерідко стає безпосередньою причиною загибелі, але деякі хворі доживають до 20, а іноді й до 40 років.

Імунодефіцит з синдромом карликовості віднесений до імунодефіцитних захворювань, тому що для нього характерний інфекційний синдром. Серед інших симптомів найбільш виразними є: мальабсорбція (порущення всмоктування у кишечнику, гіпоплазія хрящів, внаслідок чого розвивається карликовість, порушення росту волосся, схильність до герпетичних інфекцій. Генетичний дефект, що спричиняє захворювання, ще не встановлено.

Слід відзначити, що у дітей, що хворіють на ПІД, у 100-200 разів частіше, ніж у здорових людей, спостерігаються злоякісні пухлинні захворювання: у дітей з комбінованим ПІД імунні пухлини зустрічаються з частотою 8-10%; при синдромі Віскотта-Олдрича – 8-16%; при агамаглобулінемії – 6-9%.

При ПІД із селективним дефіцитом IgA та при синдромі Віскота-Олдрича спостерігається підвищена частота аутоімунних захворювань типу системної червоної вовчанки, ревматоїдного артриту, гемолітичної аутоімунної анемії тощо.

Вторинні імунодефіцити

Вторинний імунодефіцит (ВІД) – це набутий під впливом деяких факторів клініко-імунологічний синдром, що характеризується зниженням кількісних і функціональних показників імунної системи. Вторинні імунодефіцити не є генетично детермінованими, виникають в індивидів з раніше нормально функціонуюючою імунною системою, і тому, якщо дія негативних факторів нетривала, може спостерігатися навіть самоодужання. Але слід розрізняти незначні функціональні коливання показників імунітету у практично здорових людей і істинні вторинні імунодефіцити, для яких зниження рівня показників імунорезистентності має виражений тривалий характер. ВІД можуть бути обумовлені як падінням кількості, так і порушенням функціональної активності клітин імунної системи. Дефіцити можуть проявлятися відносно факторів природного (вродженого) і набутого (адаптивного) імунітету.

Рис. 12.2. Будова віруса імунодефіциту людини

 

Геном ВІЛ має екзон-інтронну будову і складається з 9 генів, нуклеотидні послідовності яких частково перекриваються. Це є основою для альтернативного сплайсингу і залежно від дії білків-регуляторів, забезпечує можливість синтезувати ти чи інші білки залежно від стадії розвитку і потреби вірусу. Завдяки такому влаштуванню генома 9 генів вірусу кодують синтез 15 білків, 9 із яких є структурними, а 6 – регуляторними. По краях молекули вірусних РНК оточені довгими кінцевими повторами з 638 нуклеотидів кожний. Це LTR-послідовності (від англ. Long Terminal Repeat), які містять регуляторні елементи для контролю за роботою вірусного генома.

Антигенні властивості ВІЛ. Існує два основних варіанта вірусу – ВІЛ-1 і ВІЛ-2, які імунологічно відрізняються один від одного, тому що гомологія їх геномів складає тільки 42%. ВІЛ-2 є ендемічним для Західної Африки, хоча зустрічається і в інших регіонах. Його РНК містить 9671 нуклеотид, а LTR-послідовності – 854 нуклеотиди. Є підстави вважати його менш патогенним, ніж ВІЛ-1. Перехресного імунітету при інфікуванні ВІЛ-1 і ВІЛ-2 не виникає. Але існування двох основних серологічних варіантів ВІЛ не вичерпує антигенної різноманітності вірусу. Він дуже мінливий і кожний акт реплікації вірусного генома супроводжується, щонайменше однією точковою мутацією. Завдяки цьому в організмі інфікованого водночас може перебувати 1 млн генетичних варіантів вірусу, а в організмі хворого (з вираженими ознаками хвороби) – до 100 млн. Тому реагування імунної системи постійно спізнюється, не встигає за дуже швидкими змінами вірусних антигенів. Є припущення, що ВІЛ-2 виник в результаті мутації вірусу імунодефіциту мавп – ВІМ, а можливо, ВІЛ-1, ВІЛ-2 і ВІМ виникли шляхом генетичних змін від единого предка.

Мішені дії ВІЛ. У зв’язку з існуванням великої кількості квазивидів ВІЛ (різних генетичних варіантів) змінилося уявлення про клітини-мішені, що уражуються вірусом. Ще недавна вважали, що в основному ВІЛ розмножується в Т-хелперах. Тепер же стало зрозуміло, що це генералізована інфекція всього організму і що різні квазивиди здатні опановувати ті чи інші “території” (тканини, органи, клітини) в організмі. Так, у кожного хворого переважає ураження вірусом тієї чи іншої тканини. Для проникнення вірусу у клітину хазяїна йому потрібна “посадочна площадка”. У ролі такої можуть виступати деякі мембранні рецептори клітин: CD4, рецептори для хемокінів, в тому числі CC-CKR5, можливо, і деякі інші рецептори. Зараз вже встановлено, що ВІЛ здатний інфікувати не тільки Т-хелпери (CD4+ Т-лімфоцити), але й CD8+ Т-лімфоцити, моноцити, макрофаги, дендритні клітини, В-лімфоцити, клітини ендотелію, нейрони, фібробласти, хондроцити, стовбурові кровотворні клітини, промієлоцити, мегакаріоцити. В інфікованої людини вірус присутній у всіх тканинах, а також в їх секретах та продуктах виділення (у слизу, слині, поті, сечі, фекаліях, спермі, ушній сірці тощо). Складається враження, що еволюція вірусу йде шляхом адаптації до все більш широкого кола хазяїв і клітин-мішеней.

Механізми і причини імунодепресії при ВІЛ-інфекції дуже різноманітні, але на першому місці за значенням – виснаження і дисфункція Т-хелперів, або їх загибель в результаті прямої дії вірусу. Досі неясно, яким чином ВІЛ вбиває клітини-мішені. Як можливі причини розглядаються такі:

– пошкодження клітинної мембрани і лізис інфікованих клітин при відбруньковуванні вірусних часток з поверхні клітини;

– накопичення РНК і неінтегрованої ДНК у цитоплазмі клітин, що викликає серйозні порушення в їх функціонуванні;

– внутрішньоклітинне зв’язування ще невиведених на поверхню CD4 з gp120 вірусу, що порушує диференціацію Т-лімфоцитів і взагалі робить неможливим імунне розпізнавання;

– цитопатична дія вірусу, яка виражається в утворенні синцитіїв – гігантських багатоядерних клітин за рахунок зливання інфікованих і здорових клітин (в основі цього – взаємодія gp120, експресованих на поверхні інфікованих клітин, і CD4 здорових клітин);

– знищення Т-хелперів й інших клітин-мішеней (після зв’язування їх CD4 з gp120) цитотоксичними Т-лімфоцитами;

– антитілозалежна цитотоксичність К-клітин (АЗКЦТ) у відношенні уражених вірусом Т-лімфоцитів CD4+;

– індукція апоптозу у клітинах-мішенях.

Окрім безпосередньої дії на клітини-мішені, ВІЛ суттєво впливає на функціонування і взаємодію клітин імунної системи. Порушення імунних функцій виражається у виснаженні субпопуляції Т-лімфоцитів CD4+, пригніченні їх реакції на антигени, мітогени та інші стимули. Значно змінюється Т-лімфоцитарний індекс. Якщо у здорових людей співвідношення Т-хелпери/Т-супресори = або > 2, то у хворих на СНІД воно< 0,5. Знижається також продукція інтерлейкінів (IL-4, IL-5, IL-6) і особливо IL-2, в результаті чого втрачається здатність Т-кілерів до ВІЛ-специфічної імунної відповіді, хоча кількість активованих і ареактивних Т-лімфоцитів CD8+ може зростати. Деякі цитокіни здатні додатково стимулювати реплікацію вірусу. Так, найсильнішим стимулятором ВІЛ є TNF-a. Білки ВІЛ діють як суперантигени і здатні неспецифічно зв’язуватися з різними імуноцитами і антитілами, що може призводити до неспецифічної поліклональної активації В-лімфоцитів з наступним знищенням активованих клонів. Спостерігається також пригнічення функцій ЦТЛ, NK-клітин і макрофагів (з “погіршенням” бактерицидних механізмів).

Починаючи репродукцію у клітинах-мішенях, вірус розвиває справжню експансію проти імунної системи і організму взагалі. Середній час напівжиття вірусу в інфікованих клітин становить менш 2 діб. Щоденно з уражених клітин вивільняється 10(9)– 10(10) вірусних часток, які інфікують наступні клітини.

Клінічна картина ВІЛ-інфекції характеризується різноманітними проявами залежно від стадії хвороби. Згідно з класифікацією відомого російського вченого В. І. Покровського виділяють 3 основні клінічні стадії, які відрізняються різним рівнем ураження імунної системи і більш-менш характерною симптоматикою. Міжнародна класифікація включає 4 стадії, які розглядаються далі.

І стадія ВІЛ (інкубаційна) – це період від моменту інфікування до перших клінічних проявів. Він триває протягом 2 - 3 тижнів, а іноді 1-2 місяців і більше (за деякими даними 3-5 років). В інфікованих спостерігається тимчасове зменшення кількості Т-хелперів (але не нижче 500 на 1 мкл крові) і збільшення Т-супресорів, ВІЛ виявляється у плазмі крові. У перші 2-6 тижнів після інфікування у крові можна визначити антитіла до серцевинних та оболонкових білків вірусу.

Найбільш раннім проявом гострої ВІЛ-інфекції є грипоподібний синдром (у 70% хворих), який супроводжується лихоманкою, болями у м’язах, суглобах, лімфоаденопатією, втратою апетиту, фарингітом, кашлем. Характерні також ураження шкіри у вигляді еритематозного або розеолоподібного висипу, кропивниці, алопеції (облисіння), утворення шкіряно-слизових виразок. З боку травної системи відмічаються нудота, блювота, діарея, кандидоз ротової порожнини стравоходу. Серед уражень нервової системи найбільш характерні: головний біль, симптоми менінгоенцефаліту, периферійна нейропатія, неврити, радикуліт, стани афекту тощо. Грипоподібний синдром спонтанно зникає і хвороба переходить у тривалий бессимптомний період (ІІ стадія), який може продовжуватися 10-15, а іноді й більше років.

ІІ стадія ВІЛ – стадія первинних проявів (кількість Т-лімфоцитів СD4 поступово зменшується до 200-500 на 1 мкл крові, а кількість супресорів може збільшуватися). Ця стадія може мати 3 основні фази: А – гостра фаза з лихоманкою (1-2 тижні – 1 місяць); Б – бессимптомна фаза (1-3 місяці – 1,5-2 роки); В – персистуюча генералізована аденопатія (6 місяців – 5 років).

Клінічні прояви гострої фази часто мають неспецифічний характер і супроводжуються вираженою інтоксикацією, слабкістю, лихоманкою, болями у м’язах і суглобах, катаральними явищами у верхніх дихальних шляхах, головним болем, зсувами у свідомості і навіть порушенням памיяті. У бессимптомній фазі хронічна інфекція не супроводжується клінічними проявами, однак у 33% хворих збільшені лімфатичні вузли. При симптоматичній формі хвороби продовжується зниження кількості Т-хелперів (до 200 на 1мкл), і на тлі поступового розвитку імунодепресії виникають дегенеративні, аутоімунні та деякі хронічні інфекційні захворювання: дерматомікоз, себорейний дерматит, демієлінізуючі нейропатії, парези, паралічі, синдром Сьогрена, гастроентерити, оральна лейкоплакія та ін.. Лімфоаденопатія може приймати генералізований персистуючий характер.

ІІІ стадія ВІЛ (кількість Т-лімфоцитів СD4 – менше 200 на 1 мкл крові, співвідношення Т-хелпери: Т-супресори < О,5). На цій стадії хвороби відзначаються як неспецифічні, так і специфічні симптоми. Серед неспецифічних симптомів найбільш характерні: лихоманка, нічна пітливість, діарея, втрата ваги (до 10% маси тіла), слизово-шкіряний кандидоз, оперізуючий лишай, герпетичні ураження (вірус простого герпесу), різні шкірні інфекції. Ці розлади є передвісниками власне СНІДу, який супроводжується формуванням імунодепресивного стану і внаслідок цього розвитком важких опортуністичних інфекцій і пухлин.

Серед новоутворень найбільш характерні при СНІД саркома Капоші і різноманітні лімфоми (Беркіта, імунобластна, первинна лімфома головного мозку, В-лімфоми кишечника, кісткового мозку). Саркома Капоші дозволяє за однією цією ознакою ставити діагноз СНІД, тому що у даному випадку вона розвивається не як локальна пухлина, а багатоосередкова. Розповсюджуючись ця ендотеліальна пухлина уражує шкіру, слизові оболонки, кишечник, легені та інші внутрішні органи. Зі саркомою Капоші часто буває асоційований вірус герпесу 8-го типу (HHV8).

До опортуністичних інфекцій, які розвиваються на тлі важкої імунодепресії, перш за все слід віднести пневмоцистну пневмонію, яка викликається грибом Pneumocystis carinii і теж є дуже характерною для хворих на СНІД. Ураження дихальних шляхів можуть викликати й інші гриби (аспергіл, мукор), найпростіші (Histoplasma capsulatum), мікобактерії туберкульозу. У хворих з діареєю виявляються ентеробактеріїї (Salmonella, Campylobacter) та патогенні найпростіші (криптоспорідії та мікроспорідії). Токсоплазмоз (протозойна інфекція) може спричинити утворення кіст у головному мозку та викликати неврологічні розлади. Гриб Cryptococcus neoformans викликає менінгіт, цитомегаловірус – ретиніт з втратою зору, запалення головного та спинного мозку, вірус поліоми – швидко прогресуючу лейкоенцефалопатію з летальним кінцем.

У значної частини хворих на ІІІ стадії захворювання розвиваються різні неврологічні розлади: зниження розумових здібностей, вміння концентрувати увагу, погіршення пам’яті, порушення координації руху, зміна поведінки, апатія і навіть деменція (слабкість розуму).

IV стадія ВІЛ – термінальна, або стадія розгорнутого СНІДу. Для ціє стадії характерні дуже низькі показники рівня СD4-клітин (нижче 200 на 1 мкл) і інтенсивний розвиток великої кількості опортуністичних хвороб. Захворювання, як правило, закінчується летально.

Діагностика, лікування і профілактика ВІЛ-інфекції проводиться за урахуванням, по-перше, вірусної природи збудника, по-друге, того факту, що відбувається ураження імунної системи. Діагностика ВІЛ-інфекції проводиться на основі наявності відповідної клінічної картини, зменшення індексу співвідношення Т-хелперів/Т-супресорів (до 0,025 – 0,1) і виявленні у крові хворого антитіл до ВІЛ.

Лікування ВІЛ-інфекції і СНІД проводиться за декількома стратегіями:

– антивірусна терапія;

– лікування опортуністичних інфекцій;

– підтримуюча терапія;

– імунотерапія і імунопрофілактика.

Антивірусна терапія при ВІЛ-інфекції є дуже проблематичною у зв’язку з дуже високою мінливістю вірусу і його здатністю інтегруватися у хромосоми хазяїна. Щорічно у світі розробляється декілька вакцин і тисячі препаратів, з яких до клінічних випробувань доходять лише одиниці. Це перш за все пов’язано з високою токсичністю ліків для організму в цілому. Монотерапія азидотимідином (AZT, ретровір, зидовудин) – першим нуклеозидним препаратом, застосованим проти ВІЛ, і досі використовується. Азидотимідин є аналогом нуклеотиду тимідину, включається до складу дочірнього ланцюга при синтезі ДНК-провірусу і блокує її подальший синтез. Використання AZT на ранніх стадіях захворювання дає слабкий тимчасовий ефект і не збільшує тривалості життя хворих, на пізніх стадіях монотерапія азидотимідином знижує смертність у найближчі строки після початку лікування і затримує прогресування хвороби.

На сьогодні, крім азидотимідину, використовується багато інших антиретровірусних нуклеозидних препаратів (діданозин, ламівудин, ставудин, зальцтабін). Але монотерапія з використанням AZT (або інших нуклеозидних препаратів) ефективна не період не більше 6-18 місяців у зв’язку з швидким виробленням резистентності у ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

В останні роки використовується комплексна терапія ВІЛ-інфекції. Так, комбінація двох препаратів інгібіторів зворотної транскриптази знижує смертність від ВІЛ на 40% (порівняно з монотерапією) протягом 1-3 років. Якщо стан внутрішніх органів хворого (особливо нирок і печінки) дозволяє, то використовується комплексна високоактивна антиретровірусна терапія – HAART (highly active antiretroviral therapy). До неї входять препарати двох типів:1 інгібітор протеази вірусу (рітонавір, індінавіт або саквухавіт) і декілька (2 і більше) інгібіторів зворотної транскриптази ненуклеозидної природи. Мета використання HAART – зниження кількості вірусних часток, їх продуктів і, зокрема, РНК і ДНК у крові шляхом пригнічення реплікації вірусу і його інтеграції у хромосому. Стратегія використання HAART побудована на чергуванні комбінацій антиретровірусних препаратів з метою забезпечення їх синергічної дії та запобігання вироблення вірусом резистентності.

Комбінація трьох типів препаратів – інгібітора протеази та двох інгібіторів зворотної транскриптази (нуклеозидної і ненуклеозидної природи) дає ще кращий противірусний ефект, тому що супроводжується короткочасним збільшенням рівня Т-хелперів, що значно покращує клінічний перебіг хвороби. Є надія також, що під впливом нуклеозидних препаратів черга мутацій у вірусному геномі може привести до втрати вірусом вірулентності. Комплексна терапія ВІЛ-інфекції має дуже суттєві обмеження у зв’язку з високою вартістю препаратів. Лікування одного хворого протягом року може коштувати декілька десятків тисяч доларів.

Щодо строків початку лікування, то є різні рекомендації. HAART рекомендують розпочинати якомога раніше від моменту виявлення ВІЛ. Однак більшість лікарів вважають, що лікування треба починати тоді, коли при повторному визначенні рівень Т-хелперів буде зниженим до 200-400 клітин/мкл.

Існує ще одна стратегія в лікуванні ВІЛ-інфекції – блокування його адсорбції на клітинах хазяїна. Американською біотехнологічною компанією Дженентек за допомогою методів генної інженерії ще у 80-х роках минулого століття був створений білковий препарат CD4 – синтетична копія CD4-рецепторів Т-хелперів і деяких інших клітин, що відповідають за проникнення вірусу всередину клітини. Цей препарат, подібно до хімічної гумки, абсорбує вірус ще до того, як він проникне у клітини імунної системи. У 1988 р. цей препарат пройшов клінічні випробування у трьох медичних центрах США, але повідомлень про його ефективність у науковій літературі практично не зустрічається, можливо тому, що оптимальний час його в