Цитотоксические р-ции и все про них.

Цитотоксические реакции опосредованы антителами к поверхностным антигенам клетки или антителами к антигенам, вторично связанным с кле­точной поверхностью. Решающую роль играют антитела, способные активи­ровать комплемент (IgG, IgM). Таким образом под реакциями II типа по­нимают коплемент-зависимую антителами обусловленную цитотоксичность. Однако, механизмы повреждения клеток-мишеней при цитотоксических реак­циях не ограничиваются иммуноглобулиновой активацией комплемента, а вовлекают антителоопосредованную активацию различных клеток-эффекто­ров.

Механизмы альтерации при цитотоксических реакциях.1. Иммунный комплекс на поверхности клетки-мишени (антиген + ан­титела классов G или М) активирует систему комплемента по классическо­му пути. При этом образуются многочисленные медиаторы (вазоактивный пептид, анафилотоксины и пр.) и формируется комплекс мембранной атаки, который встраивается в мембрану клетки-мишени, где расположен антиген с присоединенным к нему антителом, активировавший систему комплемента. Полимеризация факторов мембранной атаки приводит к формированию торо-образных поровых структур (подобных перфориновым) вызывающих гибель клетки. Такие реакции могут быть направлены как против бактериальных клеток, так и против клеток трансплантата и против собственных клеток, несущих атипичные антигены (вирусные, опухолевые, антигены-маркеры старения, патологические и пр.). Повреждение клетки и медиаторы, обра­зовавшиеся в процессе активации системы комплемента, приводят к форми­рованию микроциркуляторных реакций, характерных для воспаления и к привлечению в формирующийся очаг воспаления лейкоцитов и моноцитов. Таким образом возникают повреждения и гиперэргическое воспаление в той ткани, к антигенам клеток которой комплементарны антитела. Гиперэрги-ческий характер воспаления обусловлен большим количеством медиаторов аллергии (в частности - компонентов системы комплемента).

2. Большое значение имеет опсоническое действие цитотоксических антител и фрагментов активированного комплемента, в частности СЗЬ и C3d.Этот эффект запускает фагоцитоз клеток-мишеней носителями рецеп­торов опсонинов - фагоцитирующими клетками. Цитотоксические антитела и СЗ - фрагменты комплемента являются хемоаттрактантами фагоцитов и уси­ливают сопутствующие фагоцитозу метаболический взрыв и продукцию эндо­генных окислителей. Если объект фиксирован в тканях или не может быть поглощен из-за его размеров, происходит так называемый фрустрированный фагоцитоз с необычайно сильным экзоцитозом медиаторов и альтерацией объекта и соседних тканей. Механизмы антителозависимого фагоцитоза играют основную роль в патогенезе цитотоксических аутоим­мунных гемоцитопений.3. Цитотоксические антитела способны опосредовать прикрепление больших гранулярных лимфоцитов - К-клеток к клеткам-мишеням и вызывать повреждение путем антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ).При АЗКЦ антитела первично специфически связываются Fab-фрагмен-тами с соответствующими детерминантами клеточной мембраны; это специ­фическая стадия.

Во второй - неспецифической стадии клетки, несущие рецепторы к Fc-фрагменту антител (макрофаги, лимфоциты, моноциты, гранулоциты) ак­тивируются, причем макрофаги и К-клетки, а при противоопухолевых реак­циях - и NK-клетки (нуль-клетки - лимфоциты, которые проявляют актив­ность в АЗКЦ, но не несут маркеров, типичных для Т- и В-лимфоцитов) способны оказать цитотоксический эффект на клетку, помеченную антите­лами путем перфориноподобного механизма, не поглощая мишень. Механизм АЗКЦ может иметь значение при ряде аутоиммунных забо­леваний(хронический прогрессирующий гепатит,и пр.), антиопухолевом иммунитете, паразитарных и вирусных забо­леваниях, а также реакциях отторжения трансплантата.Примеры цитотоксических реакций с деструкцией клеток-мишеней Многие цитотоксические реакции представляют собой элементы ауто-аллергии, при которой мишенью служит неизмененный аутоантиген. Но к этому же механизму относятся и изоиммунные реакции против чужеродных клеточных антигенов, а также гетероиммунные реакции - против чужерод­ных антигенов, находящихся на собственных клетках или измененных собс­твенных антигенов.Традиционно большое значение для клиники имеют гуморальные цито­токсические реакции, которые затрагивают эритроциты. Гемолитические реакции могут быть аллоиммунными (изоиммунными) (когда реакция направ­лена против эритроцитов другого индивида), или аутоиммунными (реакция направлена против собственных эритроцитов). При этом собственно ауто­иммунными считаются лишь те реакции, при которых антитела комплемен­тарны нормальным эритроцитарным антигенам. Такие реакции возможны при срыве аутотолерантности. Те реакции, при которых антитела вызывающие гемолиз, комплементарны патологическим или поврежденным эритроцитарным антигенам, маркерам старения, или аллогенным антигенам, фиксированным на поверхности эритроцитов (в т.ч. лекарственным веществам), по меха­низму практически ничем не отличаются от аллоиммунных реакций.Аллоимунные реакции:несовместимость по системе АВО. Обычно у каждого индивида в сы­воротке имеется высокий титр антител против тех антигенов системы АВО, которые отсутствуют на собственных эритроцитах. Существуют представле­ния, что так как многие широко распространенные микроорганизмы облада­ют идентичными эпитопами, для выработки антител- агглюттининов против антигенов АВО не требуется предварительной иммунизации несовместимой кровью. Эти антитела - изогемагглютинины класса IgH, обладают высокой комплементсвязывающей способностью.При переливании несовместимой крови эти изогемагглютинины вызыва­ют цитотоксическую реакцию, которая сопровождается агглюттинацией эритроцитов, микротромбозом, внутрисосудистым гемолизом, гипербилиру-бинэмией и анафилактическим шоком.Несовместимость по Rh-фактору. Примерно у 80% людей белой расы эритроциты обладают резус-антигеном (Rh+). Обычно резус-отрицательные индивиды не образуют антител к D-антигену (наиболее иммуногенному из резус-антигенов). При развитии в организме резус-отрицательной женщины резус-положительного плода возможна сенсибилизация ее организма эрит­роцитами плода.

Антитела, образующиеся у матери, относятся к классу IgG. Они способны переходить через плаценту, связываться с антигеном, активиро­вать систему комплемента и и таким образом приводить к развитию гемо­литической болезни новорожденных - эритробластоза, чаще при повторной беременности. При резус-несовместимости преобладает внутриклеточный гемолиз и эритроциты погибают в макрофагах селезенки и печени.Аутоимунные гемолитические анемии:механизм цитотоксических аутоиммунных реакций лежит и в основе патогенеза аутоиммунных гемолитических анемий, когда в результате сры­ва аутотолерантности образуется большое количество антител к собствен­ным эритроцитам. Эти антитела принадлежат к IgG и IgM и обусловливают развитие антителозависимой комплементопосредованной цитотоксичности. Аутоиммунный процесс способен вызвать и другие гемоцитопении. Распространенным и практически важным примером служит аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Верльгофа), при которой более чем у 70% больных отмечаются аутоантитела к тромбоцитам и мегакариоци-там. При системной красной волчанке антикардиолипиновые аутоантитела обуславливают тромбоцитопению, тромбоз вен, привычные выкидыши и ге­моррагический синдром.Лекарственные гетероиммунные гемоцитопении

Некоторые низкомолекулярные вещества (например, определенные ме­дикаменты), обладая аффинностью к мембране эритроцитов, способны стать иммуногенными и вызвать образование антител и последующее развитие ге­молитической анемии. Так могут действовать хинин, фенацетин, сульфани­ламиды, салицилаты, антибиотики (стрептомицин, пенициллин, цефалоспо-рин) и др. Аналогично, объектом цитотоксического действия могут стать и другие форменные элементы крови: гранулоциты, тромбоциты (агрануло-цитоз, тромбоцитопения).Лекарственные гемоцитопении - частный случай лекарственной аллер­гии, под которой понимают аллергию, вызванную медикаментами и продук­тами их превращения в организме.Лекарственная аллергия может проявляться атопическими реакциями, цитотоксическими реакциями, иммунокомплексными реакциями, клеточными реакциями и их комбинациями в виде: общей реакции(анафилактический шок), сывороточной болезни, а также в виде поражения отдельных клеток, органов и систем.

Цитртоксические реакции при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях

цитотоксические реакции играют ведущую роль в патогенезе таких органоспецифических поражений, как инсулиноза-висимый сахарный диабет, симпатическая офтальмия, факогенный увеит, аутоиммунные апластические анемии, синд­ром Шихана, вульгарная пузырчатка. При мембранозной форме хронического диффузного гломерулонефрита у человека и при экспериментальном нефрите Хеймэна у крыс имеется цитотоксическая комплементзависимая реакция против белка щеточной каймы эпителия клубочков.При синдроме Гудпасчера аутоиммунная цитотоксическая реакция по­ражает базальные мембраны как почек, так и легких. При болезни Шенляйн-Геноха аутоиммунный цитотоксический процесс повышает порозность базальных мембран капилляров, что ведет к вазопатии, а у 30% больных может дополняться нефропатией.Так называемое сверхострое отторжение трансплантата (при несов­местимости по антигенам ГКГС 1 класса и по экспрессируемым в почках антигенам АВО) также является не реакцией ГЗТ, как другие формы транс­плантационного иммунитета, а органоспецифичной цитотоксической реакци­ей.

со специфическими антителамиПо современным представлениям, действие противоклеточных антител и аутоантител не обязательно ведет к альтерации клетки-мишени и окру­жающих тканей. Антитела, направленные против клеточных рецепторов, согласно закономерностям рецепторного эндоцитоза, будут подвергаться быстрой интериоризации и ускользать от взаимодействия с гуморальными и клеточными агентами альтерации, действие которых активируют иммуногло­булины, остающиеся на клеточной поверхности. Антитела к рецепторам могут ингибировать связывание природного лиганда с рецепто­ром, нарушать ионный транспорт через рецептор, ускорять деградацию ре­цепторов - во всех этих случаях их действие на рост или на функцию клеток будет блокирующим. Весьма частым последствием действия антире-цепторных антител на клетку является замещение иммуноглобулином функ­ций лиганда (частичное либо полное, длительное либо кратковременное). Клинически при этом наблюдается гиперфункция и/или гиперплазия клеток-мишеней. Антитела могут, например, вызвать гиперпродукцию гормона или секрета, ускорение деления клеток или индукцию гипертрофических изме­нений в клетках, не вступающих в митоз.По нашему мнению, термин "цитотоксические" неприложим к подобным реакциям, предлаганется для обозначения этих процессов в норме термин циторегулирующие реакции, а для их патологических проявлений-дисрегуляторные реакции.

 

Ренальная ишемия.

Нарушение периферического кровообращения, в основе которого ле­жит ограничение или полное прекращение притока артериальной крови, называется ишемией (от греч. ischeim — задерживать) или местным малокровием. Ишемия харак­теризуется следующими признаками: побледнением ишемизирован-ного участка органа, снижением температуры, нарушением чувстви­тельности в виде парестезии (ощущение онемения, покалывания, «ползания мурашек»), болевым синдромом, уменьшением скорости кровотока и объема органа, понижением артериального давления на участке артерии, расположенном ниже препятствия, понижением напряжения кислорода в ишемизированном участке органа или тка­ни, уменьшением образования межтканевой жидкости и снижением тургора ткани, нарушением функции органа или ткани, дистрофиче­скими изменениями.

Причиной ишемии могут быть различные факторы: сдавление артерии, обтурация ее просвета, действие на нервно-мышечный аппарат артериальной стенки. В соответствии с этим различают компрессионный, обтурационный и ангиоспастический типы ишемии.Компрессионная ишемия возникает от сдавления приводящей птерии лигатурой, рубцом, опухолью, инородным телом и др. Обтурационная ишемия является следствием частичного сужения _и полного закрытия просвета артерии тромбом или эмболом. Продуктивно-инфильтративные и воспалительные изменения стен­ки артерии, возникающие при атеросклерозе, облитерирующем эн-дартериите, узелковом периартериите, также приводят к ограниче­нию местного кровотока по типу обтурационной ишемии.Ангиоспастическая ишемия возникает вследствие раздражения сосудосуживающего аппарата сосудов и их рефлекторного спазма, вызванного эмоциональным воздействием (страх, боль, гнев), физи­ческими факторами (холод, травма, механическое раздражение), хи­мическими агентами, биологическими раздражителями (токсины бактерий) и т.д. В условиях патологии ангиоспазм характеризуется относительной продолжительностью и значительной выраженнос­тью, что может быть причиной резкого замедления кровотока, вплоть до полной остановки его. Чаще всего ангиоспазм развивает­ся в артериях относительно крупного диаметра внутри органа по ти­пу сосудистых безусловных рефлексов с соответствующих интерорецепторов. Эти рефлексы характеризуются значительной инертностью и автономностью. Примером такого типа сосудистых реакций могут служить спазм венечных артерий сердца при раздражении рецепторов внутренних органов (кишечника, желчных путей, мочеточников, мочевого пузыря, легких, матки), рефлек­торный спазм сосудов парного органа (почки, конечности) при раздражении противоположно расположенного органа.Патогенез. При острой почечной недостаточности, обусловленной преренальными факторами, причиной, запускающей патологический механизм, является ишемия почечной паренхимы. Даже кратковременное снижение артериального давления ниже 80 мм рт. ст. приводит к резкому снижению кровотока в паренхиме почки за счет активации шунтов в юкстамедуллярной зоне. Подобное состояние может возникнуть при шоке любой этиологии, а также в результате кровотечения, в том числе при хирургическом вмешательстве. В ответ на ишемию начинается некроз и отторжение эпителия проксимальных канальцев, причем процесс зачастую доходит до острого тубулярного некроза. Резко нарушается реабсорбция натрия, что приводит к повышенному его поступлению в область macula densa и стимулирует выработку ренина, который поддерживает спазм приносящих артериол и ишемизацию паренхимы.