Противовирусные средства. Классификация. Фармакологическая характеристика антигерпетических средств и препаратов для лечения ВИЧ.

Противовирусные препараты — лекарственные средства, предназначенные для лечения различных вирусных заболеваний: гриппа, герпеса, ВИЧ-инфекции и др. Могут использоваться в профилактике заражения некоторыми вирусами.

Классификация противовирусных средств.

1. Противогриппозные: ремантадин, арбидол, осельтамивир и др.

2. Противогерпетические: идоксуридин,ацикловир и др.

3. Активные в отношении ВИЧ: зидовудин, саквинавир и др.

А) Ингибиторы обратной транскриптазы:

а) нуклеозидные: абакавир, диданозин, зальцитабин, зидовудин, ламивудин, ставудин

б) ненуклеозидные: делавердин, ифавиренз, невирапин

Б) Ингибиторы протеазы: ампренавир, атазанавир, индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир, фосампренавир

В) Ингибиторы интегразы: ралтегравир

Г) Ингибиторы рецепторов связывания вирусов: маравирокс

Д) Ингибиторы слияния: энфувиртид

4. Препараты разных групп: рибавирин.

5. Препараты интерферонов и стимуляторов интерфероногенеза: интерферон рекомбинантный человеческий лейкоцитарный интерферон (реаферон), анаферон.

Противогриппозные средства.

Это группа противовирусных средств, применяемая для профилактики и лечения больного с гриппозной инфекцией.

Ремантадин (римантадин, полирем, флумадин) - выпускается в таблетках по 0,5.

Назначается препарат перорально, до 3 - х раз в сутки, в зависимости от целей лечения: для профилактики заболеваемости назначается 1 раз в сутки, для лечения больного с развившимся заболеванием - 3 раза в сутки. Он хорошо всасывается в ЖКТ, причем следует помнить, что для достижения минимальной сывороточной концентрации пожилым пациентам требуется вдвое меньшая доза препарата. В крови на 40 % связывается с белками плазмы. Ремантадин относительно равномерно распределяется в организме больного, проникает во все органы, ткани и жидкости организма, в т.ч. в СМЖ. Метаболизируется он в печени, путем гидроксилирования и конъюгации. До 90% принятой дозы экскретируется через почки с мочой. T ½ составляет около 30 часов.

Точкой приложения действия препарата является белок М₂ вируса гриппа А, формирующий ионный канал в его оболочке. При подавлении функции этого белка протоны из эндосом не могут попасть внутрь вируса, что блокирует этап диссоциации рибонуклеопротеида и выход вируса в цитоплазму клетки больного. В результате подавляются процессы раздевания и сборки вируса.

Устойчивость к препарату возникает при замене даже одной аминокислоты в трансмембранном участке белка М₂. Чувствительность и устойчивость вирусов гриппа к ремантадину и амантадину перекрестная.

О.Э. 1) Противовирусный в отношении вирусов гриппа А.

2) Антитоксический.

П.П. Профилактика и раннее лечение больных гриппом, вызванным вирусом типа А.

П.Э. Понижение аппетита, тошнота, раздражительность, бессонница, аллергии.

Антигерпетические

Идоксуридин (керицид, офтан) - выпускается в 0,1% глазных каплях. У препарата используется исключительно его местное действие. В организме больного идоксуридин фосфорилируется и превращается в свою активную форму - идоксуридинтрифосфат, который встраивается в вирусную и человеческую ДНК, вызывая ее повреждение.

С.Д. 1) Вирус простого герпеса 1 и 2 типа; вирус опоясывающего герпеса; вирус Эпштейна - Барр, цитомегаловирус.

2) Кроме того, чувствительны к препарату поксвирусы.

П.П. Герпетическом кератит, а также наружно при герпетических поражениях кожи и слизистых оболочек.

П.Э. Местное раздражение: слезотечение, покраснение глазных яблок, боль, зуд, воспаление; аллергии.

Зидовудин (азидотимидин) - выпускается в капсулах по 0,1; 0,25.

Назначается препарат перорально, до 6 раз в сутки. Азидотимидин хорошо всасывается в ЖКТ. В крови примерно на 25% связывается с белками плазмы. Он относительно равномерно распределяется по организму больного, в высоких концентрациях проникает в ткани, биологические жидкости, проникает через ГЭБ в СМЖ. Метаболизируется в печени, почти вся принятая доза, до 90%, экскретируется с мочой через почки. T ½ составляет примерно 1 час.

В клетках зидовудин превращается в монофосфат тимидинкиназой, а затем в дифосфат тимидилаткиназой. Далее дифосфат превращается в активный зидовудинтрифосфат нуклеозиддифосфаткиназой. Образовавшееся соединение ингибирует обратную транскриптазу, что ведет к подавлению синтеза вирусной, и, в меньшей степени, человеческой ДНК. Кроме вышеописанного, зидовудин понижает активность клеточной ДНК - полимеразы, а зидовудинтрифосфат конкурентно ингибирует клеточную тимидилаткиназу. Именно с этим, по - видимому, связано цитотксическое действие и другие побочные эффекты зидовудина.

Устойчивость к препарату обусловлена заменами аминокислот в результате мутаций в кодонах 41, 67, 70, 215 и 219 гена обратной транскриптазы. Мутации накапливаются постепенно, и после года монотерапии устойчивость развивается у ¹/₃ больных. При длительном лечении зидовудином отмечалась перекрестная устойчивость к другим нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы.

С.Д. 1) ВИЧ 1 и 2 типов.

2) Т-лимфотропные вирусы 1 и 2 типов.

П.П. Комплексное, комбинированное лечение больных СПИДом.

П.Э. Понижение аппетита, утомляемость, бессонница, головная боль, головокружение, миалгия, миопатии, тошнота, анемия, нейтропения, гиперпигментация ногтей, иногда - аллергии.

Саквинавир - выпускается в капсулах по 0,6.

Назначается препарат перорально, 6 раз в сутки. Биодоступность при всасывании в ЖКТ составляет примерно 4% как из-за собственно неполного всасывании, так и из - за выраженной пресистемной элиминации. Биодоступность может повышаться при приеме препарата вместе с высококалорийной и жирной пищей. Саквиновир относительно равномерно распределяется по организму больного, хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, включая СМЖ. Метаболизируется лекарство в печени с участием изофермента IIIА4 цитохрома Р450 реакциями конъюгации, окисления и N - ацетилирования. Экскретируется препарат и его метаболиты на 81% с калом через кишечник и на 19% с мочой через почки. T ½ составляет примерно 7 - 12 часов.

В клетках препарат обратимо связывается с активным центрои протеазы ВИЧ, блокируя процессы разрезания полипротеина Gag - Pol и созревания вируса.

Устойчивость при лечении развивается за счет постепенного накопления мутаций гена протеазы ВИЧ в кодонах 10, 20, 24, 46, 54, 63, 71, 82, 84, 90.

С.Д. ВИЧ 1 и 2 типов, причем на ВИЧ 1 действует приблизительно в 10 раз сильнее.

П.П. Комплексное, комбинированное лечение больных СПИДом.

П.Э. Тошнота, рвота, диарея; головная боль, головокружение, периферические нейропатии; повышение или понижение АД, дегидратация; угнетение кроветворения, склонность к тромбообразованию; кристаллурия, нефролитиаз, почечные колики; мышечные, костные боли; гепатоксичность; аллергии; кожные высыпания, явления дерматитов; гипергликемия.

Рибавирин (арвирон, виразол, девирс) - выпускается в капсулах, таблетках по 0,2; в ампулах, содержащих порошкообразную субстанцию в количестве 0,1.

Назначается препарат перорально, после растворения - в/в, ингаляционно. Препарат активно всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность при всасывании в ЖКТ составляет примерно 50%. С белками плазмы практически не связывается. Хорошо распределяется в организме больного, хорошо захватывается клетками, что способствует его выраженному депонированию в них. Метаболизируется рибавирин в печени, экскретируется с желчью и мочой. T ½ препарата длительный, при однократном применении состав-ляет примерно 30 - 40 часов, после курса лечения удлиняется до 40 суток.

Механизм действия связан с тем, что препарат препятствует синтезу гуаниновых нуклеотидов и вирусной мРНК после предварительной биотрансформации рибавирина в активный трифосфат. Это ведет к подавлению процессов синтеза нуклеиновых кислот вирусов, их транскрипции. У человека этот процесс может вызывать подавление иммунитета, в частности, понижение выработки цитокинов.

С.Д. Различные ДНК и РНК - содержащие вирусы: ортомиксо -, парамиксо -, арена -, бунья -, флави -, герпес -, адено -, покс -, ретровирусы.

П.П. Лечение больных с различными вирусными инфекциями.

П.Э. При ингаляциях - сыпь, конъюнктивит, бронхоспазм, угнетение дыхания. При системном воздействии добавляются угнетение кроветворения, чаще всего - анемии; гепатоксичность; утомляемость, бессонница, угнетение настроения; тошнота, рвота; одышка; тератогенный (эмбриотоксичность); канцерогенный; гонадотоксический.

Интерфероны это мощные цитокины, обладающие противовирусным, иммуностимулирующим и противоопухолевым (антипролиферативным) эффектами. В организме человека вырабатываются 3 класса интерферонов: α, β, γ. Препараты интерферонов классов α и β обладают превалирующим противовирусным и противоопухолевым эффектами, у препаратов интерферонов класса γ эти эффекты выражены слабее, но зато иммуностимулирующее действие самое сильное в группе. В клинической практике наибольшее практическое применение нашли препараты интерферонов α.

Интерферон лейкоцитарный человеческий сухой - выпускается в ампулах по 1 мл., содержащих сухую субстанцию в виде порошка или таблетки.

Является препаратом донорского происхождения, после растворения используется в виде капель назальных или глазных до 5 раз в сутки. Для парентерального применения препарат не предназначен, т.к. недостаточно для этого очищен. Является естественным фактором противовирусной защиты человека, препаратом интерферонов класса α.

С.Д. Противовирусной защиты широкий.

П.П. Профилактики и лечение больных вирусными инфекциями, чаще всего гриппом и ОРВИ; вирусные инфекции глаз.

П.Э. Местное раздражение: слезотечение, покраснение глаз; иногда - аллергии.

Реаферон - выпускается во флаконах, содержащих порошкообразную субстанцию активностью 1, 3 или 5 млн. МЕ.

После растворения препарат назначается п/к, в/м, местно. Кратность введения или нанесения препарата зависит от нозологии и варьирует от 2 - 8 раз в сутки, до 1 раза в неделю. При парентеральном введении доза препарата абсорбируется на 80%. Реаферон относительно равномерно распределяется в организме больного, хорошо проникает в ткани и биологические жидкости, в т.ч. в секрет дыхательных путей, СМЖ, в ткань головного мозга и мозговых оболочек, водянистую влагу. Метаболизируется препарат в печени, почках. Экскретируется лекарство с мочой в очень незначительных количествах.

Реаферон - рекомбинанатный препарат человеческого интерферона α₂. Связываясь в клетках со специфическими рецепторами, препарат запускает внутириклеточную передачу сигнала посредством Янус-канала и факторов транскрипции STAT. Комплекс белков STAT поступает в клеточное ядро, где взаимодействует с генами, несущими интерферон - чувствительный регуляторный элемент. В результате этим запускается синтез более 2 - х десятков белков, действие которых направлено на подавление вирусов. Интерфероны действуют на все основные этапы репродукции вирусов, и, самое главное, подавляют синтез вирусных белков. Интерфероны индуцируют выработку 2', 5'- олигоаденилатсинтетаз и протеинкиназы PKR. В присутствии двухцепочечной РНК под влиянием 2', 5'- олигоаденилатсинтетаз образуются 2', 5'- олигоаденилаты, которые, в свою очередь, активируют рибонуклеазу L, расщепляю-щую как вирусные, так и клеточные одноцепочечные РНК. Протеинкиназа PKR избирательно фосфорилирует, и тем самым блокирует фактор инициации iP2a, без которого невозможен синтез вирусных белков. Кроме того, протеинкиназа PKR может запускать апоптоз. Интерфероны также индуцируют фосфодиэстеразу, отщепляющую часть молекулы тРНК, что препятствует элонгации полипептидной цепи. В зависимости от вида вируса интерфероны могут действовать на различных этапах его репродукции.

Устойчивость к препаратам интерферонов возникает из - за способности вирусов подавлять выработку индуцируемых интерферонами ферментов, или понижать их активность. Так один из механизмов устойчивости вируса гепатита С к препаратам интерферонов обусловлен способностью вируса подавлять протеинкиназу PKR.

Между интерферонами и другими компонентами иммунной системы существуют сложные взаимодействия. Интерфероны могут влиять на вирус непосредственно или опосредованно за счет изменения иммунного ответа. Например, повышая экспрессию антигенов HLA, они стимулируют лизис зараженных клеток цитотоксическими Т - лимфоцитами. Помимо собственно противовирусного действия, интерфероны участвуют в некоторых общих реакциях организма на вирусную инфекцию, в т.ч. в патологических реакциях иммунитета, сопровождающихся повреждением тканей.

О.Э. 1) ШСД противовирусной активности.

2) Противоопухолевый.

3) Незначительный иммуностимулирующий.

П.П. 1) Комплексная комбинированная терапия больных местными и генерализованными вирусными инфекциями, в т.ч. глазными.

2) Комплексная комбинированная терапия больных злокачественными новообразованиями.

П.Э. Озноб, лихорадка, общее недомогание,кожная сыпь, лейко - и тромбоцитопении, возможно угнетение или возбуждение ЦНС, поражения печени, почек, тератогенное воздействие, толерантность, местное раздражение.

Анаферон представляет собой препарат антител к интерферонам. Уменьшая количество человеческих интерферонов, препарат по принципу отрицательной обратной связи запускает синтез человеческих интерферонов, иногда выше исходного уровня. Показан для профилактики вирусных инфекций компенсированным пациентам. Переносится препарат хорошо, возможны реакции индивидуальной непереносимости.