Очень быстрые эффекты (секунды)

 

1. Гиперполяризация мембран чувствительных к инсулину клеток;

 

2. Активация na+/h+-обменника, что выхывает выход ионов н+, вход в клетку ио-

 

нов na+;

 

3. Активация na+/к+-обменника, что выхывает выход ионов na+, вход в клетку ио-нов k+;

 

4. Угнетение ca2+-насоса, приводит к задержке ионов са2+ в клетке;

 

5. Стимуляция транспорта глюкозы в клетку – появление на мембране перенос-чиков глюкозы;

 

Быстрые эффекты (минуты)

 

1. Стимулирование протеинфосфатаз приводит к активации гликогенсинтазы,

 

пируватдегидрогеназы, ГМГ-SКоА-редуктазы, ацетил-S-КоА-карбоксилазы;

 

2. Увеличивает липогенез за счет создания благоприятного "биохимического

 

климата":

 

• активирует глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу и, что вызывает наработку НАДФН,

• глюкокиназу, что ведет к синтезу ацетил-SКоА,

 

• ацетил-S-КоА-карбоксилазу и синтазу жирных кислот, повышая синтез жир-ных кислот.

3. Активирует цАМФ-фосфодиэстеразу, снижая тем самым ее активирующее

 

влияние на протеинкиназу А и реакции катаболизма.

 

Медленные эффекты (минуты-часы)

 

1. Активация синтеза глюкокиназы, АТФ-цитрат-лиазы, ацетил-S-КоА-карбо-

 

ксилазы, синтазы жирных кислот, пируваткиназы, люкозо-6-фосфатдегидрогеназы, цитолозольной малатдегидрогеназы.;

2. Увеличение синтеза тРНК для увеличения скорости транскрипции. Однако на-работку мРНК антагонистических ферментов снижает (например, для ФЕП-

 

карбоксикиназы);

 

3. Повышает фосфорилирование по серину рибосомального белка S6, что сти-мулирует синтез белка.

 

Очень медленные эффекты (часы-сутки)

 

1. Повышает синтез соматомедина, зависимый от гормона роста;

 

2. Увеличивает рост и пролиферацию клеток, действуя при этом синергично с

 

соматомедином;

 

3. Стимулирует тирозиновые киназы., вызывает переход клетки из G1 в S-фазу клеточного цикла.

 

П ОСЛЕДСТВИЯ ДЕФИЦИТА ИНСУЛИНА

 

Быстрые последствия

 

1. Гипергликемия –так как отсутствует влияние инсулина и превалирует влия-

 

ние глюкагона, адреналина, кортизола, гормона роста.

 

2. Глюкозурия –почечный порог для глюкозы,т.е.концентрация глюкозы в кро-

 

ви при которой она появляется в моче, примерно равен 10,0 ммоль/л. В норме в мо-

 

че уровень глюкозы 0,8 ммоль/л и до 2,78 ммоль/сут, в других единицах около 0,5

 

г/сут, при СД количество теряемой глюкозы составляет до 100 г/сут и более.

 

3. Преобладание катаболизма белков над анаболизмом ведет к накоплению

 

продуктов азотистого об-

 

мена, в первую очередь мочевины и ее повышен-

 

ному выведению. Избыток

 

аминокислот уходит в глю-

 

конеогенез.

 

4. Глюкоза и мочевина

осмотически удерживают воду в просвете поччного

 

канальца и возникает по-

 

лиурия. Объем мочи воз-растает в 2-3 раза.

 

5. Повышенный распад

 

ТАГ в жировой ткани и пе-чени обуславливает ано-

 

мально высокое окисление

 

жирных кислот и накопле-ние их недоокисленных

 

продуктов – кетоновых тел.

 

Это приводит к кетонемии,

 

кетонурии и кетоацидозу.

 

При диабете концентрация кетоновых тел возрастает

 

в 100-200 раз и достигает

 

350 мг% (норма 2 мг% или

 

0,1-0,6 ммоль/л).

 

6. При полиурии с мо-

 

чой, кроме воды, теряются соли, в частности карбо-

 

наты,имеющие щелочнойхарактер. Это усугубляет ацидоз.

 

7. В результате

 

.п.п.4,5,6 возникает дегид-

 

ратация (в тяжелых случаях до5л)организма,которая заключается в падении объ-

 

ема крови, обезвоживанию клеток и их сморщиванию (дряблая кожа, запавшие гла-

 

за, мягкие глазные яблоки, сухость слизистых), уменьшению артериального давле-ния. Ацидоз вызывает одышку (дыхание Kussmaul, быстрое и глубокое) и дополни-

тельную дегидратацию.

 

8. Активируется центр жажды и начинается полидипсия.

 

9. Дегидратация неминуемо приводит к недостаточности кровообращения в тка-

 

нях – активируется анаэробный гликолиз, накапливается лактат и в дополнение к ке-

 

тоацидозу возникает лактацидоз.

 

10. Закисление среды вызывает изменение взаимодействия инсулина с рецепто-

 

рами, клетки становятся нечувствительными к инсулину – инсулинорезистент-

 

ность.

 

11. Ацидоз крови уменьшает концентрацию 2,3-дифосфоглицерата в эритроци-

 

тах. Это, повышая сродство гемоглобина к кислороду, создает тканевую гипоксию и

 

усугубляет лактацидоз

 

Отдаленные последствия

 

Гипергликемия резко повышает потребление глюкозы инсулиннезависимыми тканями (клетки артериальных стенок, эндотелия, клетки Шванна, эритроциты, хру-

сталик и сетчатка глаза, семенники и гломерулярные клетки почек), в них вынужден-но активируется особые пути метаболизма глюкозы. Их интенсивность определяется только доступностью глюкозы:

 

1. Превращение глюкозы в

 

сорбитол.

 

Сорбитол плохо проникает через клеточные мембраны, его накопление в цитозоле приводит

 

к осмотическому набуханию кле-ток и нарушению их функций. Например, возникновение ката-ракты хрусталика и нейропатий (нарушение осязания) в клетках Шванна

 

2. Неферментативное гли-козилирование различных бел-

ков, изменение их свойств и активация их синтеза за счет избытка энергии:

 

• увеличивается синтез гликопротеинов базальной мембраны почечных клу-бочков. Это приводит к окклюзии капилляров и нарушению фильтрации

• увеличивается синтез гликопротеинов в сетчатке глаза, что вызывает отек

 

сетчатки и кровоизлияния

 

• увеличивается синтез гликопротеинов в стекловидном теле

 

• увеличивается синтез тканевых белков за счет доступности глюкозы и энер-

 

гии

 

• гликозилированные белки хрусталика объединяются в крупные агрегаты,

 

рассеивающие свет. Это вызывает помутнение хрусталика и катаракту.

 

• гликозилирование гемоглобина в эритроцитах, образование HbA_1C

• белков свертывающей системы, что увеличивает вязкость крови

 

• белков ЛПНП, что уменьшает их связывание с рецепторами и повышает концентрацию ХС в крови

 

• белков ЛПВП, что усиливает их сродство к рецепторам и быструю элимина-

 

цию из кровотока

 

Из-за двух последних нарушений возникают макроангиопатии развивается ате-

 

росклероз сосудов мозга, сердца, почек, конечностей. Характерно в основном для

 

ИНЗСД.

 

ПЕРЕВАРИВАНИЕ И ВСАСЫВАНИЕ

 

При калорийности рациона 2000–3000 ккал суточное потребление углеводов составляет 300-450г. С пищей поступает крахмал, сахароза, лактоза, пищевые волокна (клетчатка и др.). Переваривание углеводов начинается в ротовой полости при участии α-амилазы слюны, которая расщепляет в крахмале α-1,4-гликозидные связи. Полное расщепление крахмала здесь не происходит, так как пребывание пищи во рту кратковременно. Из крахмала в ротовой полости образуются крупные фрагменты – декстрины. Желудочный сок не содержит ферментов, расщепляющих углеводы. Дальнейшее переваривание углеводов происходит в тонком кишечнике. Фермент поджелудочной железы α-амилаза расщепляет α-1,4-гликозидные связи крахмала и декстринов, α-1,6-гликозидные связи расщепляются ферментом кишечного сока – амило-1,6-гликозидазой. При действии двух ферментов образуется дисахарид мальтоза. Амилаза поджелудочной железы не расщепляет β-1.4-гликозидные связи, которыми соединены остатки глюкозы в молекуле целлюлозы. Поэтому пищевые волокна не перевариваются, но они должны присутствовать в рационе, так как улучшают перистальтику, ускоряют чувство насыщения и снижают уровень холестерина в крови, поскольку на них происходит адсорбция желчных кислот и выведение их из организма. Пищевые волокна обязательно должны присутствовать в рационе при ожирении, запорах, атеросклерозе, сахарном диабете. Мальтоза, образовавшаяся из крахмала, а также дисахариды пищи – сахароза и лактоза перевариваются ферментами тонкого кишечника – дисахаридазами. Эти ферменты работают не в просвете кишечника, а на поверхности эпителиальных клеток кишечника. Мальтоза расщепляется мальтазой до 2 молекул глюкозы, лактоза – лактазой до глюкозы и галактозы, сахароза – сахаразой до глюкозы и фруктозы (рис.3). Все моносахариды всасываются, сначала путем облегченной диффузии, а затем активным транспортом в симпорте с ионами Nа⁺.

 

 

Рис.3. Катаболизм дисахаридов и патогенез дисахаридозов

 

В крови воротной вены содержатся три моносахарида: глюкоза, фруктоза и галактоза. Все они попадают в печень, где происходит унификация фруктозы и галактозы, т.е. они превращаются в глюкозу – единственный моносахарид, используемый всеми клетками нашего организма.

 

Дисахаридозы – нарушение переваривания дисахаридов, связанные с недостаточной активностью дисахаридаз. Недостаточная активность ферментов может быть врожденной и приобретенной. Симптомы врожденных форм проявляются достаточно рано, например, после первого кормления грудным молоком (при дефиците лактазы) или при добавлении в рацион сахара или крахмала. Приобретенные формы могут наблюдаться при заболеваниях кишечника. Нерасщепленные дисахариды вызывают осмотическую диарею, сбраживаются микрофлорой кишечника с образованием углекислого газа, что приводит к метеоризму, коликам.

 ОБМЕН ГЛИКОГЕНА

 

Многие ткани в качестве резервной формы глюкозы синтезируют гликоген. Синтез и распад гликогена обеспечивают постоянство концентрации глюкозы в крови. Синтезгликогена происходит в покое и сытости,как любой анаболический процесс требуетэнергии. Депонируется гликоген главным образом в печени и мышцах. Глюкоза, поступившая в клетку, фосфорилируется при участии гексокиназы за счет АТФ, при этом образуется глюкозо-6-фосфат, который в ходе обратимой реакции под действием фосфоглюкомутазы превращается в глюкозо-1-фосфат. Затем при участии УТФ глюкозо-1-фосфат превращается в УДФ-глюкозу. Эта молекула используется как донор остатков глюкозы при синтезе гликогена.

 

Так как гликоген в клетке никогда не расщепляется полностью, синтез гликогена осуществляется путем удлинения уже имеющейся молекулы полисахарида, называемой «затравка». К «затравке» последовательно присоединяются остатки глюкозы из УДФ-глюкозы α- 1,4-гликозидной связью при участии фермента гликогенсинтазы. Разветвленная структура гликогена образуется при участии «фермента ветвления» (рис.4). Регуляторными ферментами в синтезе гликогена являются гликогенсинтаза и гексокиназа. Синтез гликогена увеличивается под влиянием инсулина, а тормозится глюкагоном, катехоламинами, глюкокортикостероидами.

 

 

Рис.4. Обмен гликогена печени

 

Распад гликогена происходит путем последовательного отщепления остатков глюкозы в виде глюкозо-1-фосфата. Гликозидная связь расщепляется с присоединением неорганического фосфата, поэтому процесс называется фосфоролизом, а фермент – фосфорилазой. Образовавшийся глюкозо-1-фосфат затем изомеризуется фосфоглюкомутазой до глюкозо-6-фосфата. В печени (но не в мышцах) глюкозо-6-фосфат может гидролизоваться с образованием глюкозы, которая выделяется в кровь. Эту реакцию катализирует глюкозо-6-фосфатаза. Мышечный гликоген не используется для поддержания уровня глюкозы в крови, так как в мышцах нет фермента глюкозо-6-фосфатазы и образование свободной глюкозы там невозможно, а глюкозо-6-фосфат не может проникать через мембрану клеток. Таким образом, печень запасает глюкозу в виде гликогена не столько для собственных нужд, сколько для поддержания постоянной концентрации глюкозы в крови. Функция мышечного гликогена заключается в освобождении глюкозо-6-фосфата, потребляемого в самой мышце для окисления и использования энергии.

 

Регуляторными ферментами распада гликогена являются фосфорилаза и глюкозо-6-фосфатаза. Процесс распада усиливают катехоламины, глюкагон, глюкокортикостероиды; тормозит инсулин.