Воздействие этанола на нейромедиаторные системы

Одним из звеньев воздействия этанола на нейромедиаторные системы мозга является опиоидная энкефалинергическая система - важнейшая тормозная система в ЦНС. Острое и хроническое воздействие этанола существенно изменяет уровень синтеза и интенсивность метаболизма эндорфинов и энкефалинов. Этанол и его метаболиты могут напрямую взаимодействовать с δ-опиоидными рецепторами. При этом хроническое воздействие этанола значительно снижает уровень энкефалинов, а также β- и γ-эндорфинов в базальных ганглиях, гипоталамусе, полосатом теле и гипофизе. Снижение уровня энкефалинов связано с усилением их катаболизма в мозге, чему способствует увеличение активности карбоксипептидазы А под действием этанола. Кроме того, ацетальдегид может взаимодействовать с энкефалинами с образованием продуктов их конденсации, лишенных опиоидной активности.

Активация дофаминергической системы в прилежащем ядре и вентральной покрышке мозга индуцирует систему "вознаграждения и подкрепления". При спорадическом применении этанол стимулирует высвобождение дофамина. Однако при хроническом употреблении алкоголя уровень дофамина в полосатом теле снижается.

Хроническое введение этанола также снижает уровень серотонина, - еще одного медиатора "положительных эмоций". Показано, что низкий уровень триптофана, предшественника серотонина, в крови сопутствует стремлению к употреблению алкоголя. У человека агрессивное и суицидальное поведение ассоциировано с низким уровнем серотонина в крови.

Этанол оказывает потенцирующее действие на тормозную ГАМК-ергическую систему мозга и блокирует систему возбуждающих глутаматных рецепторов. Установлено активирующее действие этанола на ГАМК_А-рецепторы в гиппокампе, что делает его эффекты сходными по механизму реализации с таковыми, описанными ранее для наркотических веществ (барбитуратов, бензодиазепинов, анестетиков) (Рис. 11).

 

Рис. 11 Строение рецептора ГАМК_А

Этанол оказывает стимулирующее воздействие на ионные каналы образованные серотониновым 5-НТ₃-рецептором, глициновым рецептором и некоторыми никотиновыми рецепторами. Ионные каналы, активируемые глутаматом, напротив тормозятся под действием этанола. Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в головном мозге. Наиболее чувствительны к действию этанола каинатные (агонист каиновая кислота) и NMDA-рецепторы (агонист N-метил-D-аспартат), играющие ключевую роль в обучении и механизмах памяти. В меньшей степени подавляются рецепторы AMPA (агонист аминогидроксиметилизоксазолпропионат) Механизм подавления активности данных рецепторов не относится к конкурентному ингибированию (Рис. 12).

Кроме прямого действия на постсинаптические лиганд-зависимые ионные каналы, этанол может оказывать непрямой эффект через другие клеточные молекулы, которые в свою очередь оказывают воздействие на работу ионных каналов. Под действием этанола изменяется активность таких протеинкиназ как Fyn, Src, ПКС-γ/ε, ПКА. Эффект этанола может быть связан с изменением уровня эндогенных аллостерических модуляторов ГАМК_А-рецепторов, таких как нейростероиды. При остром воздействии этанола в плазме крови и мозге увеличивается уровень прогестерона и его метаболитов, которые могут оказывать влияние на нейрофизиологические и поведенческие реакции.

Рис. 12 Механизм воздействия этанола на NMDA и AMPA рецепторы

Кроме нейромедиаторов, оказывающих быстрые эффекты на клетки-мишени, значительная роль в регуляции мозговых функций принадлежит малым нейропептидам (нейротропинам), выполняющим функции ростовых факторов. К основным нейротропным факторам относятся фактор роста нервов (NGF: nerve growth factor), нейротрофный мозговой фактор (BDNF: brain-derived neurotrophic factor), нейротрофин-3 (NT-3: neurotrophin-3), NT-4 и глиальный нейротрофный фактор (GDNF: glial-derived neurotrophic factor). Острое воздействие алкоголя подавляет проведение сигналов от нейротропинов, что может объяснять тератогенные эффекты этанола на развитие мозга плода в эмбриональном периоде. При хроническом воздействии алкоголя могут наблюдаться разнонаправленные реакции со стороны нейротропинов. В частности, отмечено увеличение уровня BDNF в мозге при длительном употреблении алкоголя.