Магнитные лекарственные формы

Встречающиеся в литературе термины "магнитные", "ферромагнитные", "магнитоуправляемые", "магниточувствительные" относятся к лекарственным формам, в состав которых входят мелкодисперсные частицы ферромагнитных материалов. В клинике нашли применение различные магнитные лекарственные формы (МЛФ): жидкие, твердые, мягкие. Среди МЛФ можно выделить следующие наиболее изученные или уже применяемые лекарственные формы:

1.Магнитные жидкости (магнитореологические суспензии и эмульсии);

2.Магнитные мягкие лекарственные формы: мази, суппозитории, пластыри;

3.Магнитные ректальные капсулы;

4.Магнитные микрокапсулы и липосомы.

При разработке МЛФ решается комплекс вопросов:выбор магнитного наполнителя, компонентов основы, изучение совместимости с лек.веществами, изучение устойчивости и величины магнитной индукции на поверхности композиции, разработка методик оценки качества, количественного анализа магнитных свойств, исследование микробиологической чистоты, токсичности, а также лечебных свойств.

Необходимым этапом при разработке МЛФ является включение в состав них различных магнитных наполнителей.

МАГНИТНЫЕ ЖИДКОСТИ

Магнитные жидкости представляют собой коллоидные растворы магнитомягких материалов (магнетит, гексаферрит бария и т.п.). Дисперсионно средой таких композиций могут быть вода, водные растворы лекарственных веществ, вазелиновое масло, физиологический раствор, 25% раствор альбумина, дефибринированная кровь животных. Их используют в рентгенологии, для исследования скорости кровотока, микроциркуляции, а также для магнитоуправляемого транспорта лекарственных веществ. Например, используются магнитные жидкости, стабилизированные ВМС (альбумином, желатином, реополюглюкином) в терапии злокачественных опухолей. При подкожном или в/в введении магнитных жидкостей и воздействии магнитного поля обеспечивается локализация в заранее определенных местах организма. Перенос лекарственных веществ в этом случае возможен за счет адсорбции молекул биологически активных веществ на частицах феррофазы. Решение такой задачи позволяет повысить локальную концентрацию лек.веществ в органе-мишене и одновременно снизить общую дозу вводимого лек. вещества.

Наличие в дисперсной фазе магнитных жидкостей атомов железа обуславливает рентгеноконтрастность подобных композиций. Использование рентгеноконтрастных магнитных жидкостей дает возможность целенаправленно перемещать и удерживать их в заданной области с помощью наружнего магнитного поля.

Так разработана технология рентгеноконтрастной магнитной жидкости с йодолиполом. В состав такой жидкости входит: 5% магнетита, 9,9% олеиновой кислоты, 37,5% йодолипола (йодированого подсолнечного масла) и 37,5% оливкового масла. Эта жидкость предназначена для диагностики патологий желудка, особенно при локализации в отделах труднодоступных для традиционных рентгеноконтрастных методов. Особенности технологии этой магнитной жидкости: сначала получают коллоидные частицы феррофазы. Для этого растворяют FeSO и FeCL по отдельности в 150 мл воды. Полученные растворы сливают в один сосуд и добавляют раствор аммиака. В результате химической реакции выпадает в осадок магнетит - Fe O. Через час осадок промывают и добавляют к нему стабилизатор - олеиновую кислоту. Стабилизатор обеспечиает образование защитной оболочки на поверхности частиц для предотвращения их слипания. Система перемешивается и затем добавляют йодолипол. Нагревают 30 минут на водяной бане. Затем водную фазу удаляют методом декантации. Осадок - концентрат - органическая фаза - высушивают при 100 50 0С для освобождения от остатков воды. Образовавшую пасту концентрат смешивают с оливковым маслом и обрабатывают ультразвуком.

Составные часты системы: 8-30% магнетит; ПАВ 2-10%, дисперсионная среда до 100%.

Перспективным является использование магнитных эмульсий. Японскими учеными создана магнитная эмульсия типа м/в для локализации жирорастворимых веществ. Магнитные жидкости перспективны также для направленного транспорта лекарственных веществ с целью повышения эффективности фармакотерапии.

Использование магнитных жидкостей перспективно для лечения злокачественных опухолей.

 Например: используются магнитные жидкости, стабилизированные ВМС - ПАВ (альбумином, желатином, реополиглюкином в терапии злокачественных опухолей. При в\в и п\к введении магнитных жидкостей и воздействии магнитного поля обеспечивается локализация в заранее определенных местах организма. Перенос лекарственного вещества в этом случае возможен за счёт адсорбции молекул биоактивных веществ на частицах феррофазы.

          Магнитные мази

 

 Представляется целесообразным разработка новых мягких лекарственных форм в виде магнитных мазей пригодных для лечения наружных кишечных свищей. В настоящее время разработан метод получения магнетитовой пасты-концентрата на медицинском вазелиновом масле. Магнетитовые пасты представляет собой продукт черного цвета с металлическим блеском, максимально обогащенные мелкодисперсным магнетитом. С использованием стандартизованной магнетитовой пасты приготовлены магнитные мази на вазелин-ланолиновой основе, содержащие метилурацил 5% и диоксидин 1%.

Магнитные мази с метилурацилом и диоксидином готовили на вазелин-ланолиновым основе 1:1. Для придания мази магнитных свойств в её состав вводили частицы магнитного наполнителя магнетита (Fe 43 0O 44 0), т.к. он имеет низкую токсичность (Д 450 0=10 г\кг) и относительно дешев, не вызивает побочных действий при введении в организм и обладает бактерицидным и бактериостатическим свойством.

Для приготовления магнитных мазей сначала получали магнетитовую пасту концентрат (56% коллоидный магнетит и 44% раствор олеиновой кислоты в вазелиновой масле (1:1) для сохранения дисперсности частичек магнетита. Затем смешивали ее с вазелин-ланнолиновой основой (ВЛО).

Технология приготовления:

1) приготовление ВЛО (1:1)

2)  гомогенизация  лекарственного вещества с частью ВЛО - получение пульпы

       3) смешивание пульпы с магнетитовой пастой концентратом и частью ВЛО (2:1)

Доказана совместимость всех компонентов. Для стерилизации используется гамма облучение. Мази сохраняют устойчивость в течении 1,5 лет в тубах. Также созданы мази на гидрофильных основах - коллаген и МЦ.

В биофармацевтических исследованиях была показана химическая совместимость магнетита с ингредиентами магнитной мази. Кинетика высвобождения метилурацила из 5 % магнитной мази не уступала заводской метилурациловой мази на вазелин - ланолиновой основе, выпускаемой Горьковским ХФЗ. Приготовленные магнитные мази М.М. оправдали себя в опытах in vivo при закрытии наружных кишечных свищей. Кроме того, показано ускорение заживления, отсутствие выраженного отека в зоне свищевого канала. Благоприятное течение заживления в свищевом канале связано, по-видимому, и с усиленнием эффективности действия метилурацила в присутствии МП, которое создается самой ММ. Последняя намагничивается под действием наружного постоянного магнита и является внутренним источником МП в патологитческом очаге.

 

МАГНИТНЫЕ МИКРОКАПСУЛЫ (ММК)

 

Иногда эту группу МЛФ называют магнитными микросферами. Идея их создания связана с магнитоуправляемым транспортом лекарств. ММК представляют собой микроконтейнеры, в которых одновременно с ЛВ, инкапсулированны мелкодисперсные частицы магнитных материалов. В некоторых работах в качестве таких контейнеров используются липосомы и нерастворимые полиэлектролитные комплексы. В эксперименте на животных было показано, что с помощью ММК удается повысить локальную концентрацию различных ЛВ в органах - мишенях. Чаще всего используются ферриты. Рекомендованы к использованию магнитные альбуминовые микросферы с ферритом с противоопухолевыми, миорелаксантами, антибиотиками. Созданы МУ микрокапсулы митомицина С, покрытые ЭЦ с одновременным включением магнитных частиц.

 

     МАГНИТНЫЕ ПЛАСТЫРИ И СУППОЗИТОРИИ (МПл и МС)

 

В ряде работ описаны МПл, полученные путем введения мелкодисперсного магнитного наполнителя в пластырную массу, содержащую вспомогательные и ЛВ противовоспалительного и болеутоляющего действия, с последующим нанесением полученной массы на подложку и намагничиванием изделия на специальном установке. В результате вся клеющая повехность приобретает магнитные свойства.

Проведенные авторами (2) клинические испытания показали высокую эффективность использования индометацинового МПл при лечении миозита, прострела, невралгий и др. Дроказано усиление противовоспалительного действия индометацинового МПл по сравнению с эффектом традиционного индометацинового пластыря и постоянного магнита в опытах на животных.

Способность магнитных полей ускорять ток крови на периферических участках была использована японскими учеными, предложившими магнитные суппозитории для лечения гемороя. В данном случае в качестве магнитных наполнителей для МС могут быть использованы железо, кобальт, никель, ферриты. Клинические испытания МС показали усиление лечебного эффекта ЛВ за счет биологического действия МП. Созданы М суппозитории с пармидином О,25г. В качестве магнитного компонента использован феррит Ва, основы - масло какао, витепсол, ГХМ - 5Т и ПЭО.. Более эффективными оказались суппозитории на основе ГХМ -5Т. Суппозитории магнитные более эффективны, чем не магнитные при лечении воспалительных процессов в прямой кишке, при геморое, трещинах, проктитах.

 

МАГНИТНЫЕ ЛИПОСОМЫ

 

Также широко используются липосомы. В большинстве работ отмечено, что раковые клетки обладают значительно большей способностью накапливать липосомы, чем здоровые клетки.

Например, разработаны магнитные липосомы с адреномиметиками дитилином и диадонием (миорелаксанты). Особенность этих магнитных липосом состоит в том, что в бислой включены феррочастицы, с помощью которых липосомы, применяя магнитное поле, удалось сконцентрировать в области нужного органа. В частности, пока в опытах на животных (кошках) с помощью таких магнитоуправляемых Л, содержащих миорелаксанты, удалось получить избирательное расслабление мышц конечности, помещенной в магнитное поле, без угнетения дыхания (побоч.эф.). При этом магнитовосприимчивые липосомы с миорелаксантами вводили в/в и нарушение нервно-мышечной передачи наблюдалось через 1-3 мин.

Учитывая перспективность исп-я МУС в фарм практике в настоящее время можно выделить следующие пути развитие МУС:

1) Дальнейшие изучение механизмов биологического действия МП на организм

2) Разработка технологии оптимальных МЛФ

3) Изучение влиянияе магнитного поля на фармакологическую активность ЛВ

 

 

АНТИТЕЛА И ГЛИКОПРОТЕИДЫ

 

Носители ЛВ 3-его поколения

 

Антитела: - белки глобулярной фракции сыворотки крови человека и теплокровных животных, образующиеся в ответ на введение в организм различных антигенов (бактерий, вирусов, белковых токсинов и др). Их использование наиболее часто в качестве элементов "узнавания" обесчивающих высокий уровень избирательности действия лекарственных веществ при направленной доставке с использованием носителя, снабженного элементом "узнавания".

Использование, например, ассоциации противоопухолевых лекарственных веществ с антителами обусловлено присутствием на поверхности злокачественных клеток антигенов. Липосомы или нанокапсулы, содержащие противоопухолевые вещества, связывают ковалентными связями с антителами, которые затем направляют к органу-мишени.

Подобный подход использован для повышения эффективности тромболитических препатаров за счет придания им сродства к тромбу. Последнее достигается за счет использования фибриногена, а также поликлональных к нему антител.

Изучаются широко возможности использования 2 гликопротеидов 0 для транспорта лекарственных веществ. Гликопротеиды-полисахариды-белковые комплексы с ковалентной углевод-пептидной связью. Углеводная часть придает белку большую специфичность. Это своего рода векторные группы протеидов, узнающие участки других структур (макромолекулы, поверхности клеток). Рецепторы, взаимодействующие с гликопротеидами, локализуются в гепатоцитах, ретикулоцитах, макрофагах, фибробластах, щитовидной железе, лейкоцитах.

Таким образом, одним из перспективных путей решения проблемы повышения эффективности фармакотерапии является использование магнитных лекарственных форм, а также антител и гликопротеидов для направленной доставки лекарств в организме.

 

 

ЛИТЕРАТУРА

1.Черкасова О.Г. Магнитные поля и магнитные лекарственные формы.-Хим.фарм.журн.-1991-5-с.4-11.

2.Харитонов Ю.А.,Черкасова О.Г. Новые магнитные лечебные средства и лекарственные формы.//Фармация -1996-5-с.14-18.

3.Черкасова О.Г.,Петров В.И.,Руденко Б.А.Применение магнитовосприимчивых лекарственных препаратов.//Фармация.-1986.-4-с.70-74.

 4.Аляутдин Р.Н.,Филиппов В.И. Свойства магнитоуправляемых липосом,содержащих курареподобные прпараты.//Фармация.-1989.-3- с.20-23

5.Иванова Л.А.Технология лекарственных форм.-М.1991- т.2

 6.Черкасова О.Г. ии др. Технология и изучение магнитных мазей с метилурацилом и диоксидином.//Фармация.1992.-6.-с.16-19

7.Черкасова О.Г. Мелкодисперсный магнетит-магнитный наполнитель лекарственных средств.//Хим.фарм.журн.-19927-7.с.84-88

8.Петров В.И.,Черкасова О.Г. Рентгеноконтрастная ферромагнитная жидкость.//Фармация.-1986.-3.-с.31-36

 

Л Е К Ц И Я 

 

Тема: "ПРОЛОНГИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ: Спансулы, струк-

      турные таблетки, полимерные лекарственные плёнки."

 

Продолжительность лекции - 2 часа.

Цель обучения: Дать сведения о принципах пролонгирования дей-

ствия лекарственных веществ. Раскрыть строение и механизм действия

спансул, структурных таблеток, полимерных лекарственных пленок.

 

                                       ПЛАН 2:

1.Основы создания пролонгированных лекарственных форм

2.Пероральные пролонгированные лекарственные формы:

- спансулы

- структурные таблетки

3.Полимерные лекарственные пленки

 

1.ОСНОВЫ СОЗДАНИЯ ПРОЛОНГИРОВАННИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Существенным недостатком современных лекарственных форм является трудность создания в организме равномерной терапевтической концентрации лекарственных веществ (ЛВ). При повторном приеме разовых доз оптимальная терапевтическая концентрация ЛВ поддержвается в организме не непрерывно, а периодически.

 

 

С мг/

 

¦

¦----------------------------------------------------- В - зона ток-

¦                                                     сической

¦                                                    концентрации

+----------------------------------------------------- А - зона те-

¦                                                   рапевтической

¦                                                   концентрации

¦

L-----------------------------------------------------

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Т,ч

Максимум концентрации ЛВ чередуется со спадами, что значительно ослабляет лечебное действие препарата. Между тем, действие таких широко распространенных химиотерапевтических средств, как сульфаниламиды и антибиотики теснейшим образом связано с их действенной концентрации в крови и тканях. Успешная терапия туберкулеза, лепры, многих других заболеваний возможна лишь при условии поддержания равномерной действенной концентрации лекарственных вещества в организме в течение длительного времени.

Лекарственные формы,позволяющие создавать в организме терпевтическую концентрацию ЛВ и равномерно поддерживать её в течении длительного времени, представляют поэтому огромный интерес для практической медицины.П родлением действия ЛФ достигаются следующие цели:

1)быстрое высвобождение ЛВ в количестве, достаточном для создания в организме оптимальной терапевтической концентрации, и последующее поддержания достигнутого уровня концентрации по мере падения её непрерывным высвобождением дополнительных количеств ЛВ;

2)сокрашение числа приёма ЛФ;

3)уменьшение общего количества ЛВ, необходимое для достижения терапевтического эффекта в связи с более полным его использованием.

            Основные пути пролонгирования:

1. - замедление скорости метаболизма

2. - замедление скорости выделение

3. - замедления скорости всасывания ЛВ

Основной путь пролонгирования - это замедление скорости всасывания ЛВ. Для этого применяются различные способы: (изменение химической структуры, этерификация, комплексообразование, но наиболее широко используются технологические способы, основанные на изменении структуры (строения) лекарственной формы и использования различных групп вспомогательных веществ.

Таким образом, наиболее широко применяемые методы изменение структуры, дисперсности действующих веществ, вида и количества вспомогательных веществ, технологических приемов.

 

                        II.СПАНСУЛЫ

 

Под спансулами понимают твердые желатиновые капсулы с крышечками, наполненные мелкими крупинками микродраже (микрокапсулированное).

В целях достижения пролонгирования действия поступают следующим образом: часть микродраже оставляют без покрытия и предназначают для начального действия: они будут высвобождать ЛВ в желудке вскоре после приёма. Остальную часть микродраже покрывают оболочкой разной толщины и разного состава, которые окрашивают в различные цвета, который определяет различную скорость высвобождения ЛВ.

Помимо микродраже по капсулу могуть быть помещены и микрокапсулы лекарственных веществ. Диаметр микродраже и мкрокапсул находится в пределах 30-50 мкм.

Обычно для покрытия исползуются воски (например смесь глицерин моностеарата и пчелиного воска.

Затем полученные микродраже покрытые, непокрытые смешивают в соответствующем соотношении и этой смесью заполняют твердую желатиновую капсулу. Обычно смешивают 3-4 типа и более микродраже(микрокапсул) с различным временем высвобождения.

 

                                         --------------

 

Рис 1 Строение спансулы

Чаще назначают гипотензивные и седативные средства (нитроглицерин, снотворные).

Благодаря таким технологическим приемам длительность действия лекарств достигает 12 ч. и более (Обычно для покрытия используется воскожировое покрытие).

Пример - пролонгированная лекарственная форма Миколит - в виде капсул, содержащих микрокапсулы с карбонатом лития из расчета О,4г препарата в одной капсуле.

Спансулы имеют преимущество в том, что капсулы растворяются в желудке, спансула смешивается с пищеварительном массами и не вызывает травмирующего действия на слизистую, как таблетки.

                    СТРУКТУРНЫЕ ТАБЛЕТКИ

 

Для обеспечения заданного фармакологического эффекта и наиболее часто - для пролонгирования (т.е. для достижения заданной скорости растворения созданы структурные таблетки. Среди них наиболее употребляемыми являются таблетки типа "Ретард" таблетки с задерживающим освобождением ЛВ или резервные таблетки. Каждая таблетка содержит суточную дозу лекарственного вещества, которая находится в микрокапсулированном состоянии, т.е. каждая частица лекарственнного вещества явяется медулой (покрыта тонкой полимерной оболочкой) с заданным свойством растворимости при определенном рН или диффузии или ионного обмена или свойством разрыва оболочки. Микрокапсулы запрессованы в твердую жировую основу и высвобождаются по типу эрозии, по мере прохождения таблеток через ЖКТ.

В конце процесса, через 16-18 ч, таблетка полностью растворяется, но лечебный эффект от нее определяется в сутках. Например: нитронг - микрокапсулированная лекарственная форма нитроглицирина в виде таблеток. Отечественный аналог - нитрогранулонг.

Созданы: Гемитон - ретард, Миренил - ретард, Сонапакс - ретард, Квилинорм - ретард.

 

                    МАТРИЧНЫЕ ТАБЛЕТКИ

                  ТАБЛЕТКИ ТИПА " ДУРУЛА "

К таблеткам поддерживающего дейтвия относятся так называемые матричные таблетки (МТ), запатентованные названия Gradument, Durretter, Duriles. Они впервые были предложены в 1959 г и с тех пор нашли широкое применение в медицинской практике.

В матричных таблетках вспомогательные вещества образуют непрерывную сетчатую структуру (матрицу), в которой равномерно распределено ЛВ. Матрица может медленно растворяться в ЖКТ или выводиться из организма неизменненной в виде пористой массы, в которой поры заполнены жидкостью. В последном случае таблетки называются склетными или каркасными. Матрица является барьером, который ограничивает контакт ЛВ с жидкостями ЖКТ и контролирует высвобождение. Такую таблетку условно можно сравнивать с губкой, поры которой заполнены растворимой субстанцией. В зависимости от природы вспомогательные вещества матрицы подразделяют на гидрофилные, гидрофобные, инертные и неорганические.

Для приготовления гидрофильных матриц набухающие полимеры (гидроколлоиды): производные Целлюлозы (гидрооксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), метилметакрилат, винилпирролидон, агар-агар).

Гидрофобные матрицы получают из натуральных восков (карнаубского воска или из синтетических моно-,ди- и триглицеридов эфиров миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот, гидрированных растительных масел, высших жирных спиртов.

Инертные матрицы:      нерастворимые      полимеры -ПВХ, ПЭ, ЭЦ, МКЦ, ПММА. Для создания каналов в слое полимера, нерастворимого в воде, в состав композиции добавляют водорастворимые вещества (ПГЭ, ПВП, лактоза, пектин). Вымываясь из каркаса таблетки, они создают условия для постепенного выделения молекул лекарственного вещества. Широко применяется также смесь полимера, чаще всего ЭЦ с мелколдиспесным неорганическим веществом (тальк, бентонит). Порошок неорганических веществ разрыхляет полимерный слой и также создает внутри таблетки каналы, в которых осуществляется диффузия жидкости и, соответственно, молекул лекарственного вещества.

Для получения неорганических матриц - используется кальций фосфат двухзамещенный, кальций сульфат, барий сульфат, аэросил.

Матричные таблетки получают в основном прямым прессованием смеси ЛВ и вспомогательных веществ, прессованием микрогранул или микрокапсул ЛВ, а также таблетированием гранулята, приготовленного с использованием полимера.

Так получены таблетки скелетные парацетамола путем прессованием микрокапсул парацетамола, покрытых ЭЦ различной толщины с авицелом, кукурузным крахмалом.

Можно также использовать метод влажного гранулирования для получения скелетных таблеток: Для увлажнения используются различные жидкости: органический растворитель, раствор полимера, в органическом растворителе, водные растворы ВМС. Например, с целью создания прологированных таблеток изониазида - были приготовлены скелетные таблетки: по 310 мг. В качестве матрицаобразующего компонента была использована ЭЦ, увлажнитлем - этанол, кальций стеаратантифрикционное в-ва. Кинетика растворения in vitro и in vivo подтвердила, что введение 1 ой скелетной таблетки изониазида обеспечивает бактериостатическую концентрацию в крови на протяжении суток.

Перспективным методом в технологии каркасных таблеток является получение ТДС лекарственных веществ в полимерах. Для этого лекарстенные вещества смешивают в смесителе с порошками полимера и других добавок и прессуют таблетки, при этом время высвобождения из такого полимерного каркаса = 8 час.

ТДС лекарственного вещества в полимере (ЭЦ, ОПМЦ, ПЭ, полиметакрилат) получают растворением лекарственного вещества в органическом растворителе вместе с полимером и последующего гранулирования смеси по мере испарения растворителя. Получены также гранулы из смеси лекарственных веществ с солями жирных кислот (Мg стеарат, Al пальмитат) и водорастворимого полимера (ПВП, ОПЦ). Гранулы смешивают с порошком ЭЦ и прессуют таблетки. Например, для приготовления скелетных таблеток мебедрола (антигистаминное вещество) используется ЭЦ, Са стеарат и кальция сульфат) при этом время действия от 8 до 2О часов. При построении каркаса из гидрофильных полимеров рекомендованы следующий способ: порошок полимера пропитывают лекарственным веществом, растворенным в изотоническом солевом растворе, высушивается и используется для приготовления таблеток. Высвобождение ЛВ из матричных таблеток происходит путем диффузии. Матричная структура обеспечивает основное средство этой ЛФ - длительное высвобождение ЛВ. Процесс высвобождения складывается из проникновения жидкости внутрь таблетки через систему капиляров, - растворения ЛВ и последующей диффузией раствора наружу. Т.е. ЛВ высвобождается путем вымывания. - Скорость высвобождения ЛВ определяют такие факторы, как природа ВВ, соотношение количества полимера и ЛВ, форма матричной т-ки, пористость таблетки и способ ее получении. - Можно регулировать таблетки путем изменения давления прессования и добавления порообразователей (NaCl лактоза, ПЭГ, и.т.д.). Наиболее широко используются каркасные таблетки с нерастворимым скелетом.С этой целью используется сульфат бария, CaSO 44 1, 0ди 1-, 0три Ca фосфат, двуокись титана, ПЭ,ПВХ. Такая таблетка не распадается в ЖКТ и сохраняет свою геометричекую форму в течении всего времени пребывания в организме.

Таблетки с нерастворимым каркасом получают прессованием смеси каркасообразующего и ЛВ. Это осуществляется по следующей схеме. Сначала в матрицу засыпают 1ую порцию гранулята из которого пресуется нижный слой будующей таблетки (сахар, лактоза). Затем нижний пуансон движется вниз, а в образующееся пространство засыпается гранулятом, состоящим из ЛВ и каркасообразователя, далее гранулят прессуется, затем засыпается 3 й слой - оболочка идентичная нижнему слою и вновь прессуется 3х слойная таблетка. После приема ЛВ начинает освобождается сначала с боковой поверхности среднего слоя, а затем, по мере растворения защитных слоев - и с торцевой поверхности. Пример: Хинидин дурула, Литионит дюрель, Литий дурулез.

Особенностью в контроле качества матричных таблеток - что к ним не применим критерий распадаемости.

 

            Схема таблеток типа " дурула "

 

каркасное в-во           лекарственное вещество

 

                Таблетки " Лонтаб "

 

Это комплексные таблетки, они содержат оболочку и ядро. Оболочка содержит терапевтическую, так называемую начальную дозу ЛВ, которая высвобождается в желудке в течение первых минут после према таблетки и создает в организме терапевтическую концентрацию вещества. Ядро представляет собой дурулу - каркасная. Таблетка содержащая обычно 2 дозы, равномерно высвобождает ЛВ в кишечнике в течении заданного времени, длительно поддерживая тем самым убывающую концентрацию, полученную начальной дозой.

 

 

                         1 - оболочка,содержащая начальную дозу;

                         2 - ядро,содержащее поддерживающую дозу

 

Получают на машине двойного прессования. Сначала прессуют ядро, представляющее собой каркасную таблетку, на которую затем наносят слой поверхностный, содержащий начальную дозу ЛВ. При приеме в результате быстрой отдачи ЛВ из наружного слоя в крови создается определенная концентрация, которая затем в течении длительного времени (12-16час) подерживается ЛВ, постепенно освобождающимся из ядра каркасной таблетки.

              Полимерные лекарственные пленки

 

Внедрение в фармацевтическую практику 6О-7О годах целого класса синтетических и натуральных полимеров явилось предпосылкой для создания такой пролонгированной лек формы, как лекарственные пленки (ПЛП). Использование ПЛП  явилось перспективным нгаправлением, т.к. они обладают рядом преимуществ:

1.точность дозирования

2.обеспечения длительного и равномерного поступления препарата (уменьшение расхода препарата, сокращение количества процедур)

3.локальная доставка лекарственых веществ

4.стойкость при хранении,удобство применения

5.стерильность пленок (глазных)

Полимеры, используемые для приготовления ПЛП м.б. синтетическими: ПВП, ПАА, ПВС, производные целллюлозы: МЦ, NaКМЦ, ОПМЦ, ОПЦ и природные коллаген.

             По способу применение ПЛП могут быть:

1.офтальмологические

2.для приклеивания на слизистую оболочку ротовой полости (буккалные, сублингвальные)

3.ринологические

4.дерматологические - (на повехность кожи)

Кроме того, по механизму действия на организм пленки могут оказывать:

1.местное воздействие (действуют локально на месте аппликации

2. общее воздествие т.е. ЛВ всасываясь обеспечивают поступление препарата в кровь и оказывают общий терапевтический эффект.

 

ПЛП для местного воздействия наиболее распространены.

Среди них глазные пленки - чаще употребляются.

Глазные пленки - Membranula ophtalmica

 

Как наиболее совершенная глазная ЛФ. Их готовят на основе растворов ВМС (ПВП, ПАА, NaКМЦ, коллаген). Преимущества - пролонгированность - т.к. водные растворы глазных капель задерживаются в коньюктивальной полости 5-1О мин, при этом высокая концентрация наблюдается только в первые 3О сек, а через 2О мин остаются лишь следы препарата. Применение ГЛП позволяет продлить действие препаратов до нескольких часов. Кроме того при использовании глазных капель многократное инстилляции могут быть причиной побочных реакций.

ГЛП - пленки размером 9 х 4,О х О,2 - О,6 мм массой 1О-3О мг.

Пленки закладываются за нижнее веко. При этом она смачивается слезной жидкостью, ослизняется, становится эластичной и медленно растворяется в течение 75-9О мин.

Они не вызывают раздражения, токсических изменений тканей глаза. Они обеспечивают точное дозирование, стерильны.

                        Технология:

Следующее стадии: 1 - приготовление раствора полимера (например:                        1О % раствор ПВП)

                    2.- введение лекарственного вещества

                    3. - гомогенизация смеси

                    3 - формирование пленок путем отлива на

                       спец.металл.ленты (протвини)

                    5 - высушивание и штамповка пленок

                    6 - упаковка в контурно - ячейковую упаковку

                    7.- Стерилизация радиационными лучами.

Созданы ГЛП с апилаком, дикаином, неомицин сульфатом, сульфапиридазин натрием, флореналем, тауфоном.

Пленки "Гентрикал" - на основе коллагена с гентамицином и тримекаином.

Имеются ПЛП ринологические, наклеиваемые на слизистую оболочку носа:

а/ с нафтизином (1х3мм,0,3мг) на полимере 2% водного раствора NаКМЦ - 5 сут поддерживается концентрация препарата.

б/ пленки для носа с димедролом на полимере ОПЦ-9 час сохраняют концентрацию препарата (для лечения вазомоторного ринита)

в/ пленки с эфедрином г/х (12мг) на основе ОПМЦ, МЦ (3х1см)

г/ пленки дерматологические:Облекол - коллагеновая пленка с облепиховым маслом - представляет собой пластины слегка желтоватого цвета со слабым запахом уксусной кислоты.

 Пленка в холодной воде и органических растворителях не растворима. В горячей воде при температуре выше 40 50 0С пленка сокращается и уменьшается по площади. В 1 г пленки содержится 0,01г облепихового масла (1%). Перед применением пленку смачивают стерильным изотоническим раствором или раствором фурацилина.

       ПЛЕНКИ ДЛЯ ОБЩЕГО ВОЗДЕЙСТВИЯ НА ОРГАНИЗМ

                    БУККАЛЬНЫЕ ПЛП

Пленки тринитролонг, с нитроглицерином, приклеивают на слизистую ротовой полости (верхней десны) для купирования приступов стенокардии и профилактики. Рассасываются в теч.3-5 час.

Пленки динитросорбилонг (содержит изосорбит динитрат) - фармакологический эффект - для лечения стенокардии, 10 часов продолжительность действия. Выпускает фирма "Санитас".

Пленки, содержащие гормон тестостерон. ПЛП в виде пластины на основе ПАА геля 76х26х3мм для закрепления на животе или спине. На крысах доказано, что в течение 7 суток равномерно идет поступление тестостерона в организм.

Пленки с цитизином-применяют по назначению врвча для облегчения отвыкания от курения. Лечебный эффект препарата можно ожидать лишь при твердом решении курильщика бросить курить.

                    Оценка качества ПЛП

1) анализ содержания действуюшего вещества;

2) прозрачность;

3) отсутствие механических включений;

4) пластичность;

5) стерильность;

6) масса, размер;

7) отсутствие воздуха.

Упаковка: В контурно- ячейковую упаковку.

 

               ЛИТЕРАТУРА

1.Иванова Л.А.Технология лекарственных форм.М.1991,т.2

2.Тенцова А.И.,Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. М.,1974,с.287

3.ТенцоваА.И. Современные лекарственные формы. Научн.тр.ВНИИФ, т.21,1983,с.3-9

4.Грядунова Г.П. Способы пролонгирования лекарственных средств.М.:1990.

5.Умерзакова М.Б. Полимерные лекарственные пленки с пилокарпином и витаминами.Хим.фарм.журн.1999,-3.- с.49-51

6.Тенцова А.И. Технология матричных таблеток.//Фармация 1985.-5.- с.82-84.

 

ЛЕКЦИЯ

НА ТЕМУ "ЛЕКАРСТВЕНЫЕ ФОРМЫ С РЕГУЛИРУЕМОЙ

СКОРОСТЬЮ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

(ТТС, ОРОС, ПЛЕНКИ)

 

Продолжительность 22 0 часа

Цель обучения: ознакомить студентов с характеристикой, механизмамы действия, классификацией, номенклатурой терапевтических лекарственных веществ

 

                                    План

 

1.Строение трансдермальных терапевтических систем и их принц-

  ципы действия

2.Преимущества ТТС

3.Значение ТТС с нитроглицерином для гериатрических больных

4.Офтальмалогические терапевтические системы в гериатрии

5.Заключение

 

При решении задач регулируемой по месту, времени и скорости подачи лекарственного вещества (ЛВ), используют ряд подходов: связывание (ковалентное и нековалентное) молекул лекарственного вещества с водорастворимыми полимерами и с магнитными векторами; наполнение липосом, эритроцитарных теней и создание так называемых макромолекулярных терапевтических систем (МТС).

МТС - лекарственная форма, ЛВ в ней растворены или диспергированы в массе полимера или защищены полимерной оболочкой, причем полимер активно влияет на место, время и скорость выделения ЛВ.

Физико-химической основой функционирования МТС служат особые, относительно невысокие скорости деформации и релаксации макромолекул. МТС имеют фармакокинетические, фармакодинамические, экономические преимущества, т.к.целенаправленное использование их снижает необходимое количество ЛВ в 1ОО - 1ООО раз при сохранениия эффекта. Это удешевляет и делает более доступными уникальные препараты.

Поэтому МТС создают на основе ЛВ, требующих регулярного применения, ЛВ с узким терапевтический индексом и ЛВ, быстроразрушающихся в организме.

 

                   Классификация МТС

 

----------- --------------- --------------- ------------

¦по способу¦ ¦по биологичес.¦ ¦по размеру МТС¦ ¦ по конст- ¦

¦введения ¦ ¦действию дози-¦ ¦макроскопичес ¦ ¦ рукции МТС¦

L----------- ¦руемого ЛВ ¦ L--------------- L------------

(имплантируе- L---------------

мые,инъекцион-                                1)матричные

ные,оральные,                                 системы,ког-

ректальные,                                   да ЛВ р-но

буккальные,                                   или диспер.

кожные,п/к,                                   во всем по-

внутриполост-                                 лимерного

ные,внутри-                                   тела

сосудистые,                                   2)резервуарные

внутрисус-                                    или мембранные