Внутриутробные инфекции и их формы

Инфекционные заболевания и процессы, вызванные возбудителями, проникшими к плоду от инфицированной матери до родов или во время прохождения ребенка по родовым путям, называют внутриутробными инфекциями (ВУИ), или «TORCH-инфекцией» - Toxoplasma (токсоплазма), Rubella (краснуха), Cytomegalovirus (цитомегаловирус), Herpes (герпес). Они могут быть анте- или интранатальными. Их следует отличать от постнатальных (госпитальных) инфекций новорожденных. Проявлением «TORCH-инфекции» у новорожденных являются врожденные пороки сердца, катаракта, хориоретинит, микрофтальмия, микро- или гидроцефалия, церебральная кальцификация, тромбоцитопеническая пурпура, желтуха, гепатоспленомегалия.

Ведущими возбудителями ВУИ плода и новорожденного в настоящее время являются грамотрицательные факультативно анаэробные бактерии: эшерихии, клебсиеллы, протей и другие колиформные бактерии. Они обладают низкой вирулентностью, поэтому вызвать развитие инфекционного процесса могут только при массивном накоплении в очаге инфекции. В момент заражения у плода нет ни нормальной микрофлоры, обладающей антагонистическими свойствами в отношении условно-патогенных бактерий, ни пассивного иммунитета по отношению к этим микроорганизмам, что и определяет развитие инфекционного процесса.

В последние годы возросла роль стрептококков группы В в развитии патологии плода и новорожденного, поскольку в практику широко внедряются антибиотики аминогликозиды, к которым данные микроорганизмы обладают природной устойчивостью. Частота выявления носительства стрептококков группы В у беременных колеблется в широких пределах - от 1,5 до 30%. Обсемененность ими цервикального канала равная или свыше 105 КОЭ/мл опасна для плода.

В настоящее время среди бактерий выделены и другие виды возбудителей ВУИ у плода, ранее не встречавшиеся при перинатальных инфекциях. Таковыми являются Haemophylus influenzae, a-гемолитические стрептококки, стрептококки группы D, неспорообразующие анаэробы. Кроме того, возбудителями ВУИ плода и новорожденного могут быть микоплазмы, хламидии, грибы. Микоплазмы в классификации микроорганизмов занимают промежуточное положение между риккетсиями и вирусами. Одной из основных отличительных особенностей микоплазм является отсутствие ригидной клеточной стенки со всеми ее компонентами, что при внутриклеточном паразитизме обусловливает устойчивость к терапевтическим агентам, воздействующими на поверхностные структуры микробных клеток. Хламидии занимают промежуточное положение между грамотрицательными бактериями и вирусами, и способны к внутриклеточному паразитированию.

В последние годы среди женщин возросла частота развития влагалищного кандидоза отмечено увеличение частоты влагалищного кандидоза. Грибковая инфекция может не только обусловить оральные и кожные проявления кандидоза у новорожденных, но и вызвать тяжелую патологию плода на разных стадиях его развития.

Современные исследования показали, что наиболее часто внутриутробное заражение плода вызывают именно вирусные инфекции матери. Спектр видов вирусов, обуславливающих врожденной патологией, постоянно расширяется. Кроме вирусов краснухи, простого герпеса, цитомегаловируса, ее могут вызвать вирусы ветряной оспы, гепатита В и С, гриппа, аденовирусы, парво- и энтеровирусы, а также некоторые другие.

Внутриутробные инфекции можно классифицировать по 3 классам возбудителей: I (бактерии), II (вирусы) и III (простейшие - токсоплазмы, трихомонады, плазмодии).

Существует 5 основных путей проникновения возбудителя в организм плода: восходящий, нисходящий, гематогенный, трансдецидуальный и смешанный. Наибольший риск представляет восходящий путь инфицирования.

Для синдрома TORCH-инфекции характерны следующие общие черты:

1. Тенденция к субклиническому течению у взрослых.

2. При активации во время беременности латентной инфекции имеют место менее интенсивное инфицирование плаценты и менее серьезное поражение плода благодаря наличию у матери специфических Ig G.

3. Возбудители ВУИ обычно вызывают заболевания, которые трудно клинически диагностировать. Для их выявления требуются чувствительные серологические пробы.

4. Врожденные инфекции, вызванные ТОRCH-агентами, вызывают раннее образование специфических IgM-антител у плода.

5. Для TORCH-агентов характерен тропизм к определенным органам и системам, преимущественно к ЦHС, сердцу, мононуклеарной системе, к органам зрения.

Несмотря на решающее значение временного фактора в развитии ВУИ, на него также оказывают влияние: 1) вид и степень вирулентности возбудителя; 2) массивность инфицирования; 3) тропизм возбудителя к тканям и органам; 4) пути проникновения возбудителя; 5) способность организма матери предотвращать заболевание плода; 6) срок гестации; 7) способность плода к иммунному ответу; 8) характер течения беременности; 9) внутриутробная и интранатальная гипоксия; 10) массивная лекарственная терапия во время беременности.

Диагностика ВУИ основывается на совокупности результатов анамнестических, клинических и лабораторно-инструментальных исследованиях. Для комплексного анализа клинических и анамнестических данных можно воспользоваться таблицей дифференциальной диагностики ВУИ (табл.1). Диагностические коэффициенты, соответствующие найденным у больного, необходимо суммировать. При 21 балле и более, вероятность ВУИ очень велика и необходимы лабораторные исследования. При 20-13 баллах диагноз ВУИ сомнителен, 12 баллах и меньше - диагноз ВУИ маловероятен (табл. 1).

 

Таблица 1

 

Вычислительная таблица дифференциальной диагностики внутриутробной

 

инфекции у новорожденных в раннем неонатальном периоде

 

(Т.А. Агафонова, Т.В.Баутина)

№ п/п	Диагностический признак	Диагностический коэффициент	Информативность признака
1	Инфекции мочеполовой системы (острые и хронические) у матери	4,8	0,5
2	ОРЗ и другие инфекции у матери во второй половине беременности	4,1	0,43
3	Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез у матери (мертворождения, выкидыш, смерть ребенка в перинатальном периоде	4,0	0,65
4	Угроза прерывания беременности в поздние сроки	7,0	0,75
5	Кесарево сечение	4,3	0,51
6	Акушерские манипуляции в родах	3,4	0,52
7	Оценка по шкале Апгар 0/4 балла на 1 минуте	4,5	1,01
8	Сохранение низкой оценки по шкале Апгар на 5 минуте или снижение ее	6,2	0,5
9	Недоношенность	4,6	0,71
10	Задержка внутриутробного развития	5,2	0,5
11	Ухудшение состояния в первые часы жизни	5,0	0,78
12	Бледно-серый колорит кожи	9,0	1,7
13	Повышение температуры тела в первые сутки жизни	4,6	0,59
14	Склередема	12,0	1,89
15	Гипербилирубинемия выше 205 мкмоль/л в раннем неонатальном периоде при отсутствии иммунологической несовместимости матери и ребенка	10,0	2,59
16	Подозрение на кишечную непроходимость	6,0	1,23
17	Экзантема при рождении и на первые сутки	3,7	0,46
18	Синдром возбуждения ЦНС в первые часы после рождения	4,3	1,1
19	Двигательные расстройства и мышечная дистония	3,8	0,62
20	Отечный синдром	5,7	1,04
21	Прогрессирующий гидроцефальный синдром	7,1	0,4
22	Расстройства дыхания при рождении и в первые три дня жизни	6,0	0,93
23	Геморрагический синдром	5,3	1,16
24	Гепатоспленомегалия	7,2	2,07
25	Анемия	5,6	1,4
26	Тромбоцитопения менее 150*109	3,5	0,48
27	Моноцитоз более 15%	7,0	1,15

Риск развития инфекции у новорожденных может быть определен также с помощью бальной оценки, представленной в таблице 2.

симптомы	баллы
	0	1	2
Длительность безводного периода (ч.)	< 12	12 – 24	> 24
Температура тела у матери	36 - 37	37 – 38	> 38
Характер околоплодных вод	Светлые	Окрашенные меконием или кровью	Мутные или с запахом
Оценка по шкале Апгар	8 – 10	5 – 7	< 5
Масса тела ребенка в граммах	> 2500	1500 – 2500	< 1500
Хронические очаги инфекции или острые инфекционные заболевания, перенесенные в течение месяца перед родами или выявленные у материи в течение первых суток после родов	-	-	Развитие острых инфекционных заболеваний или обострение хронических очагов инфекции

Клинические симптомы инфекционного заболевания могут проявляться сразу после рождения проявляется (внутриутробная – анте- интранатальная инфекция), либо в более поздние сроки раннего неонатального периода. Общие симптомы инфекционного заболевания неспецифичны и весьма многообразны. Большие трудности в дифференциальной диагностике возникают из-за сходства симптомов инфекционного токсикоза и дезадаптации, обусловленной перинатальной гипоксией, особенно у недоношенных новорожденных.

Наиболее значимые диагностические клинические симптомы инфекционного заболевания представлены в табл. 3.

Клинические симптомы инфекционного заболевания

Дыхательная система	Тахипноэ или апноэ, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, цианоз
ЦНС	Летаргия, возбуждение, судороги, мышечная гипотония
Пищеварительная система	Вздутие живота, отсутствие или вялое сосание, срыгивание, рвота, гепатоспленоме-галия, диарея
Сердечно-сосудистая система	Тахикардия, брадикардия, нарушение микроциркуляции, артериальная гипотензия, расширение границ относительной сердечной тупости, глухость тонов
Кожные покровы	Мраморно-сероватый цвет, геморрагическая сыпь

Процесс лабораторной диагностики подразделяется на 3 этапа: 1) диагностика во внутриутробном периоде; 2) ранняя (доклиническая) диагностика в момент рождения ребенка; 3) диагностика ВУИ при появлении клинических признаков.

Методы диагностики в период внутриутробного развития можно разделить на косвенные и прямые. Прямые методы диагностики основываются на выделение возбудителя у эмбриона, плода и из частей плодного яйца, аспирата хориона, околоплодных вод, крови плода. К ним относятся бактериоскопический, цитологический, гистологический, электронно-микроскопический и культуральный методы.

В  основе косвенных методов диагностики лежит изучение состояния здоровья матери – определение характера инфекции, иммунного ответа, метаболических сдвигов в организме. К этим методам относятся микробиологический (бактериоскопическое, бактериологическое, электронно-микроскопическое, вирусологическое исследование биопроб материнского организма); иммуноферментный метод, или ELISA-метод (выявление специфических антител класса IgM; иммунофлюоресцентный метод; метод молекулярной гибридизации (идентификация строго определенного фрагмента ДНК или РНК клетки); ультразвуковой, а также биохимические методы (определение С-реактивного белка, рH влагалища и цервикального канала, a1-протеиназы, a2-глобулина плазмы, фибриногена). Косвенные методы диагностики позволяют поставить предположительный диагноз.

У беременной, роженицы, родильницы исследуются слюна, отделяемое из носа зева, кровь, моча, отделяемое и соскоб из шейки матки, уретры, влагалища. Выявление антител IgG и IgM у серонегативных беременных свидетельствует о развитии первичной инфекции, а обнаружение IgG в небольшом титре - об иммунизации беременной соответствующим инфекционным агентом в прошлом. Только возрастание в динамике титра IgG или появление IgM указывает на рецидив инфекции во время беременности.

Для доклинической диагностики ВУИ объектами исследования в момент рождения ребенка являются аспират из глотки, желудка, отделяемое из конъюнктивы, ушей, периферическая кровь, определение содержания общего белка и его фракций, острофазовых показателей, иммунноглобулинов А,М,G, С-реактивного белка, моча, меконий, спинномозговая жидкость, гистологическое и микробиологическое исследование последа. В диагностике ВУИ большое значение имеет идентификация возбудителей у матери, в околоплодных водах, плаценте, тканях плода и у новорожденного.

В качестве скрининг - тестов следует использовать микроскопическое исследование мазков околоплодных вод и желудочного содержимого новорожденного. Обнаружение в поле зрения мазков, окрашенных по Граму, 4-х и более лейкоцитов, а также грамотрицательной микрофлоры свидетельствует о высокой степени инфицированности новорожденного.

При проявлении клинических признаков ВУИ у новорожденных диагноз подтверждается фактом выделения возбудителя из биологически активных сред (кровь - респираторные вирусы, бактерии; моча - цитомегаловирус, микоплазмы; смывы носоглотки - вирусы краснухи, герпеса, энтеровирусы, респираторные вирусы; желудочное содержимое и фекалий - энтеровирусы, бактерии; содержимое везикул - вирус герпеса; спинномозговая жидкость - вирусы краснухи, герпеса, цитомегаловирус, энтеровирусы, микоплазмы) и данными серологических исследований в динамике через 10 - 14 дней у матери и ребенка. Лишь в случае увеличения титра антител у ребенка в 4 раза и более можно говорить об активности инфекционного процесса. Выявленные серологическим методом антитела относятся к иммуноглобулинам класса G. С помощью метода ELISA выявляют специфические IgM для того или иного возбудителя. В диагностике ВУИ применяются и другие серологические методы, такие, как реакция нейтрализации, реакция торможения гемагглютинации, РПГА, латекс-агглютинация, иммунный блотинг, иммунофлюоресцентный, радиоиммуннологический и иммуноферментный анализы.

Обязательны осмотр окулиста и проведение ультразвукового исследование головного мозга, а также органов брюшной полости.

Лечение детей страдающих ВУИ должно быть комплексным, дифференцированным и проводится с использованием методов как специфической, так и неспецифической терапии.

Врожденный токсоплазмоз

Врожденный токсоплазмоз – острое или хроническое заболевание новорожденных, возникающее в результате инфицирования плода токсоплазмами во время внутриутробного развития.

 

Заболевание или инфицированность широко распространено среди населения, так в странах Европы и Северной Америке в среднем составляет 25 – 50%, в сранах Африки, Центральной и Южной Америки – до 90%, Росси от 5 до 50%. В среднем токсоплазмами заражено около трети населения Земного шара. Частота врожденного токсоплазмоза в разных странах колеблется от 1 до 8 на 1000 новорожденных. Toxoplasma gondii впервые была обнаружена в Тунисе в 1908 г. Вскоре после открытия токсоплазм, было доказано, что они принадлежат к типу простейших (Protozoa), классу споровиков (Sporozoa), отряду кокцидий (Coccidia), основным хозяином которого являются животные семейства кошачьих. По своей форме токсоплазмы напоминают дольку апельсина или полумесяц. При окраске по Романовскому – Гимзе цитоплазма паразита приобретает голубой цвет, а ядро – в рубиново-красный. В настоящее время известны два типа размножения токсоплазм: 1) бесполое – путем шизогении (эндозонты), располагающиеся внутриклеточно или внеклеточно и цистоза (цисты); 2) половое - путем ооцист. Половое развитие осуществляется в эпителии кишечника окончательного хозяина (домашняя кошка). В жизненном цикле токсоплазм выделяют 4 основных процесса: 1) пролиферацию, 2) шизогонию, 3) гаметогонию, 4) спорогонию. В организме человека совершается лишь пролиферация.

При длительном течении процесса в организме промежуточного хозяина (человек) образуются цисты. Они локализуются преимущественно в головном мозге, глазах, мышцах и в миокарде. Именно цисты обусловливают многолетнее, а часто и пожизненное существование паразита в организме инфицированного человека. Активируются они в случае значительного снижения у него иммунитета. Токсоплазмы в цистах не только размножаются, но и частично отмирают. Погибают они при замораживании, высушивании, нагревании, под влиянием ультрафиолетового облучения. Наиболее устойчивы во внешней среде ооцисты, в почве они могут сохраняться до года и более. Цисты устойчивы к воздействию пищеварительных ферментов и химиотерапевтическим препаратам.

В случае если человек перенес заболевание, клеточный и гуморальный иммунитет обеспечивают надежную пожизненную защиту от повторного инфицирования и активации брадизоитов, находящихся в цисте.

Основным источником инфекции для человека являются домашние (кошки, собаки), сельскохозяйственные (крупнорогатый скот, свиньи, лошади, овцы, кролики) и дикие животные (зайцы, белки), а также куры и индейки. Они служат окончательным хозяином паразита. Бесспорно доказана возможность внутриутробного инфицирования плода человека трансплацентарным путем. Факты заражения от больных токсоплазмозом людей отсутствуют. В отношении врожденного токсоплазмоза установлен факт кардинальной важности - токсоплазменная инфекция может передаваться от матери плоду только один раз в жизни, если она инфицировалась впервые во время данной беременности. При последующей беременности или в случае перенесенного заболевания до наступления беременности, плод не инфицируется, поскольку организм женщины уже проявляет высокую иммунологическую активность по отношению к данному возбудителю.

Неиммунных беременных бывает 60 – 70 %. Во время беременности первично инфицируются около 1 % женщин, 30 - 50% из них трансплацентарно передают инфекцию плоду. Причем в I триместре беременности заражается 17 % младенцев, во II – 24 %, в III – 62 %. Паразитемия у беременной длится до 3 недель и сопровождается развитием плацентита.

По данным А.П.Казанцева (1985), у одной трети всех детей, заразившихся внутриутробно, отмечается клинически выраженный врожденный токсоплазмоз. У остальных (70 – 80 %) имеются асимптомные формы врожденного токсоплазмоза, которые в дальнейшем, как правило, проявляются поздними клиническими проявлениями заболевания (у 2 из 3 родившихся детей инфекция обычно проявляется на 1-м году жизни и даже в 5 - 14 лет).

Летальность вследствие врожденного токсоплазмоза, клинически проявляющегося 12 – 40 %.

Принято считать, что степень выраженности клинических признаков токсоплазмоза зависит от времени инфицирования плода – чем позднее оно наступает, тем реже заражается плод и тем легче протекает заболевание. Наиболее тяжелые формы болезнь принимает в том случае, если мать заражается в I триместре беременности. При этом, частым исходом являются выкидыши, гидроцефалия, недоношенность, у новорожденных обычно возникают асимптомные формы болезни.

Клиника врожденного токсоплазмоза чрезвычайно полиморфна, однако, клинические формы являются последовательными стадиями единого патологического процесса и зависят от того, в какой стадии произошло рождение ребенка. Наиболее часто болезнь протекает с поражением ЦHС и внутренних органов.

Классификация врожденного токсоплазмоза (Титова А.И.)

ВОЗРАСТ БОЛЬНЫХ	ФОРМА	ТЕЧЕНИЕ
Новорожденные дети и первых месяцев жизни (от 0 до 3 мес.)	Генерализованная	Острое
	Менингоэнцефалическая	Острое и подострое
	Энцефалическая	Подострое и хроническое
	Резидуальная
Дети грудного и раннего возраста (от 4-5 мес. до 3 лет)	Энцефаличесая	Подострое и хроническое
	Резидуальная
Дети дошкольного и школьного возраста	Энцефалическая	Хроническое
	Резидуальная

 Различают следующие формы врожденного токсоплазмоза:

Острую генерализованную - сопровождается желтухой, увеличением печени, селезенки, поражением других внутренних органов, повышением температуры (cубфебрильная, реже - лихорадка), пятнисто-папулезной сыпью, лимфоаденопатией, отеками, анемией, диареей.

Подострую - доминируют признаки активного энцефалита или менингоэнцефалита с судорожным синдромом, рвотой, тремором, параличами, парезами, поражением черепно-мозговых нервов, прогрессирующей гидроцефалией, микроцефалией.

Хроническую - стадия постэнцефалитических дефектов (симптомокомплекс стойких необратимых изменений ЦHС – гидро- или микроцефалия, кальцификаты в мозге, судороги; глаз - хориоретинит, атрофия зрительного нерва, колобома, микрофтальмия; задержка умственного, физического, речевого развития; эпилептические приступы).

Эти формы болезни можно рассматривать как стадии единого патологического процесса. С определенной вероятностью можно допустить, что при острой форме плод инфицируется незадолго до рождения ребенка, и внутриутробно начавшаяся тяжелая инфекция продолжается и после рождения. Подострая форма бывает у детей сравнительно более поздно инфицированных, когда внутриутробно начавшийся генерализованный токсоплазмоз уже закончился и ребенок рождается с симптомами поражения ЦНС. При инфицировании плода в ранние сроки внутриутробного развития острая генерализованная стадия может закончится внутриутробно, и ребенок рождается уже с проявлениями хронического токсоплазмоза.

Соотношение частоты встречаемости трех форм заболевания 1:10:100. Помимо тяжелых острых форм врожденного токсоплазмоза, могут быть легкие и даже первично-латентные формы клинически ничем не проявляются, только иммунологическими сдвигами, и тогда последствия токсоплазмозного вялотекущего энцефалита могут проявляться позднее – в 5 - 7 лет и старше.

Резидуальная форма у новорожденных и детей первых месяцев жизни отмечается в тех случаях, когда ребенок рождается с дефектами развития, как следствие эмбриопатии (ВПС, расщелина твердого неба и верхней губы, недоразвитие конечностей, микрофтальмия или полное отсутствие глазного яблока, катаракта, микроцефалия), но без явлений продолжающегося патологического процесса.

Если заболевание приостанавливается на более поздних этапах развития в связи с гибелью токсоплазм, то наряду с эмбриональными пороками (или без них) обнаруживаются фетопатии – остаточные явления воспалительного процесса со стороны ЦНС и глаз.

В диагностике токсоплазмоза большое значение имеют анамнестические, клинические (классическая триада – обструктивная гидроцефалия, хориоретинит, внутричерепные кальцификаты) и лабораторные (непосредственное обнаружение токсоплазм в окрашенных мазках крови, ликворе, в мазках пунктата и биоптата лимфатических узлов) данные. Для выявления специфических антител проводят РСК, РИФ, ИФА, кожную пробу (КП) с токсоплазмином; определяют специфические IgM и IgG (РЭМА -реакция энзиммеченных антител); снимают ЭКГ, осуществляют R-графию черепа, проводят исследования на предмет наличия паразитов в мышцах, а также внутрикожную аллергическую пробу (ВАП) с токсоплазмином и реакции бласттрансформации, Сейбина-Фельдмана (РСФ), РПГА, ПЦР. Подтверждает наличие токсоплазмоза факт нарастания титра антител в динамике заболевания или присутствие в высоком титре специфических антител класса IgM (анти-ТОХО IgM) выявляющихся при иммуноферментном анализе.

При остро текущей форме токсоплазмоза в сыворотке крови обнаруживаются анти-ТОХО IgM при отрицательной кожной пробе (положительны также РСК, РИФ, РПГА), хронический токсоплазмоз – при выявлении анти-ТОХО IgG и стойкой положительной кожной пробе.

Лечение токсоплазмоза должна быть комплексным, с включением этиотропных, иммуностимулирующих, патогенетических и симптоматических средств. При лечении этиотропными средствами назначают препараты пириметамина (хлоридин, дараприм, тиндурин) в комбинации с сульфаниламидами. Хлоридин (дараприм, тиндурин) назначают в суточной дозе 1,0 мг/кг в два приема, после еды, в течение 7 - 10 дней с перерывом в 10 дней (3 курса) в комбинации с сульфаниламидами короткого действия (бактрим, сульфадемизин) в дозе 50 - 100 мг/кг/сут в 3 - 4 приема; делагил - 5 мг/кг (курс 10 дней); метронидазол – 5 - 8 мг/кг (курс 4-5 дней).

Можно использовать комбинированные препараты – фансидар или метакельфин (в таблетке содержатся сульфадоксин и пириметамин) дозу рассчитывают по пириметамину - 1 мг/кг/сут.

Второе месте по эффективности занимают макролиды: эритромицин в суточной дозе 30 - 50 мг/кг, cпирамицин (ровамицин) 100 мг/кг/сут, в 3 приема курсом 10 дней, сумамед 5 мг/кг 1 раз в сутки, рулид 5 – 8 мг/кг в сутки курс 7 – 10 дней. При наличии резидуальных явлений специфическое лечение нецелесообразно.

Для предотвращения побочного действия хлоридина, назначают фолиевую кислоту - два раза в неделю по 5 мг в день. При активном воспалительном процессе до его стихания назначают кортикостероиды (преднизолон) в дозе 1,5 - 2 мг/кг в 2 приема. Обязательно назначают поливитамины (С, В1, В2, Р, никотиновая кислота).