Тема 8. Мультифакториальные болезни. Медико-генетическое консультирование.

Тема 8. Мультифакториальные болезни. Медико-генетическое консультирование.

К многофакторным болезням относят подавляющее большинство хронических болезней человека: гипертоническую болезнь, нарушения мозгового кровообращения, тромбозы, большинство сердечно-сосудистых заболеваний и опухолей.

ОБЩИЕ И ЧАСТНЫЕ МЕХАНИЗМЫ РЕАЛИЗАЦИИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ

Мультифакториальные болезни с наследованием предрасположенности были выделены из группы генных болезней благодаря широким генетико-эпидемиологическим исследованиям в разных популяциях (клинико-генеалогическим, близнецовым, популяционно-статистическим).

В отличие от моногенных болезней, обусловленных одной единственной мутацией, для мультифакториальных заболеваний характерно наследование предрасположенности, зависящей от значительного числа генов с суммарным (аддитивным) эффектом (генетическая компонента) и от факторов внешней среды (средовая компонента). Такие генные комплексы должны быть специфическими для каждой болезни, однако это не означает, что для разных болезней в составе комплексов каждый раз имеются новые гены. Сравнительно ограниченное число биохимических реакций, ключевых для гомеостаза, позволяет ожидать преимущественно участия в подверженности разным заболеваниям какого-то числа одних и тех же генов.

 В патогенезе мультифакториальных болезней могут участвовать аллели генов, вызывающих рецессивно передающиеся моногенные дефекты, которые не имеют прямого отношения к соответствующей болезни. Такие явления отмечены у гетерозиготных носителей генов, вызывающих болезни репарации ДНК - анемию Фанкони, синдром Блюма, атаксию-телеангиэктазию и некоторые другие. У лиц, гетерозиготных по этим генам, существенно повышена частота возникновения рака. В этом случае данные гены играют роль генетически предрасполагающих к болезни факторов, и, по-видимому, болезнь возникает в результате ослабления иммунологической системы элиминации соматических мутаций. Широкое распространение гетерозиготного носительства разных мутантных генов, возможно, еще недостаточно оценено как потенциальный фактор предрасположенности к болезням. Число уже известных генов-триггеров мультифакториальных заболеваний сегодня достигло 50 и быстро увеличивается. Только в последние годы идентифицированы мутантные аллели гена СС16, предрасполагающие в гомозиготном состоянии к астме (10% населения); мутации в гене Фактора V свертывания крови, резко увеличивающие вероятность тромбозов; наконец, аллельные полиморфизмы гена TGF2, коррелирующие с такими достаточно частыми аномалиями внутриутробного развития, как расщелина верхней губы (заячья губа) и незаращение твердого неба (волчья пасть). Однако сравнительно частые мутации структурных генов далеко не всегда вредны для организма. Иногда, достаточно редко, они могут оказаться даже полезными. Обычно для иллюстрации данного положения ссылались на пример серповидноклеточной анемии в странах Средиземноморья, где мутации в глобиновых генах в гетерозиготном состоянии служат действенной защитой от малярии, тогда как в гомозиготном - оказываются летальными. Подобный сбалансированный полиморфизм недавно описан и для гена муковисцидоза (CFTR). Экспериментально доказано, что особи, гетерозиготные по мутациям гена CFTR, обладают повышенной устойчивостью к холерному токсину. Вероятно, именно этим можно объяснить столь высокую частоту мутаций гена CFTR в популяции, несмотря на то, что в гомозиготном состоянии они приводят к тяжелому наследственному заболеванию.

Этапы консультирования

Медико-генетическое консультирование можно разделить на три этапа.

Первый этап - это уточнение диагноза заболевания. В ряде случаев точный диагноз заболевания может быть установлен уже перед направлением в МГЦ. Это возможно в случае хорошо изученной или часто встречающейся патологии (гемофилия, сахарный диабет и др.). Однако чаще больных направляют в консультацию для установления диагноза. Так, рождение ребенка с множественными пороками развития может явиться результатом эмбрио- или фетопатии, следствием нарушения кариотипа или результатом мультифакториальной патологии. В этом случае правильный диагноз может быть поставлен только после тщательного анализа родословной, обследования пробанда и его родственников, применения цитогенетического и других специальных методов исследования.

Второй этап — определение генетического прогноза для потомства. Установив диагноз наследственного заболевания, закономерности его передачи в семье и определив, является ли данная патология следствием новой мутации или возникла как результат скрытого носительства патологической мутации на генном или хромосомном уровне, производится расчет повторного риска рождения больного ребенка в семье. Это входит в функции врача-генетика.

Генетический риск выражает вероятность появления определенной аномалии у обратившегося за консультацией или его потомков и определяется двумя способами: либо путем теоретических расчетов, основанных на генетических закономерностях, либо с помощью эмпирических данных.

Прогнозирование потомства неразрывно связано с диагностикой в семьях гетерозиготных носителей патологического гена. Выявление гетерозиготных носителей особенно важно в случаях патологии с аутосомно-рецессивным типом наследования, в семьях, отягощенных заболеваниями, сцепленными с Х-хромосомой; при кровнородственных браках.

В некоторых случаях носительство можно установить уже при анализе родословной: например, если у отца женщины имеется рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой (гемофилия, миопатия Дюшенна и др.), то такая женщина со 100% вероятностью гетерозиготна по этому гену и риск заболевания для ее сыновей равен 50%. При заболеваниях с аутосомно-рецессивным типом наследования родители больного и, его будущие дети также являются гетерозиготными носителями данного гена. При аутосомно-доминантном наследовании с неполной пенетрантностью носителями патологического гена являются все лица, имеющие больных детей и больных родителей одновременно.

В настоящее время для ряда наследственных заболеваний возможна ДНК-диагностика гетерозиготных носителей патологического гена. Если гетерозиготный носитель вступает в брак, то следует определить вероятность гетерозиготности будущего супруга (супруги) и информировать семью о риске рождения у них больного ребенка. Гетерозиготным носителям также рекомендуется избегать родственных браков, поскольку в таких случаях увеличивается риск рождения больного ребенка.

На третьем, заключительном этапе консультирования обратившихся за консультацией в МГЦ знакомят с генетическим прогнозом для потомства, то есть с величиной риска рождения больного ребенка, и дают им соответствующие рекомендации.

Генетический риск до 5% расценивается как низкий и не является противопоказанием к продолжению деторождения. Риск от 6 до 20% принято считать средним. В этом случае рекомендации относительно планирования дальнейших беременностей зависят от тяжести наследственного или врожденного заболевания и возможности его пренатальной диагностики. Генетический риск свыше 20% относится к категории высокого риска, и при отсутствии методов пренатальной диагностики соответствующей патологии дальнейшее деторождение в данной семье не рекомендуется.

Таким образом, давая заключение, необходимо учитывать не только величину риска рождения больного ребенка, но и тяжесть заболевания, эффективность его лечения, возможности пренатальной диагностики. Учитывая комбинацию этих признаков, в каждом конкретном случае дается оптимальный совет. Необходимо объяснить родителям случайность распределения генов и отсутствие их вины за рождение больного ребенка, а также сообщить им, что вероятность появления аномалии во время каждой беременности составляет 4-6% (общепопуляционный риск). Давая свои рекомендации семье, врач не имеет права настаивать на воздержании от деторождения, прерывании беременности или необходимости супругам расстаться, если они являются гетерозиготными носителями одного и того же патологического гена. Все решения по дальнейшему планированию семьи принимаются только супругами.
Медико-генетическое консультирование при мультифакториальных заболеваниях
1. Уточнение диагноза болезни с использованием клинико-генеалогического, биохимического методов.
2. Медико-генетический прогноз потомства: оценка генетического риска проводится на основании эмпирических данных о популяционной и семейной частоте конкретного мультифакториального заболевания, которые представлены в специальных таблицах (степень риска выражается в процентах 0-10% — низкий риск, 10-20% — средний, более 20% — высокий). Данные риска рассчитываются для обследуемого в зависимости от состояния здоровья родителей и других родственников (например, риск при язвенной болезни — 7,5%, бронхиальной астме — 8-9%, косолапости — 2%, шизофрении — 3-12% и др.)
3. Заключение (советы родителям или обследуемым). Советы по ле-чению, социальной адаптации больных, соблюдению здорового образа жизни и рекомендаций врача применительно к данному заболеванию.
Одним из направлений в работе МГК является планирование семьи.
Планирование семьи — консультирование по проблемам пла-нирования семьи является необходимым условием для здоровья будущих детей. Термин «планирование семьи» по определению ВОЗ (2005) обозначает те виды деятельности, целью которых является:
— предотвращение нежелательной беременности;
— появление на свет желанных детей;
— достаточные интервалы между беременностями;
— выбор времени деторождения в зависимости от возраста родителей и количества детей в семье.
Исходя из этого следует придерживаться определенных правил:
— оптимальный репродуктивный возраст женщины (до 35 лет) с целью предупреждения рождения ребенка с хромосомной или врожденной патологией;
— решение вопроса об искусственном прерывании беременности при высоком риске рождения ребенка с наследственной патологией (больше 20%);
— отказ от браков с близкими родственниками (1, 2 степень родства) и гетерозиготными носителями патологического гена;
— соблюдение здорового образа жизни (отказ будущих родителей от употребления алкоголя, никотина, наркотиков);
— правильное пользование средствами контрацепции.

 

 

Тема 8. Мультифакториальные болезни. Медико-генетическое консультирование.