Механизмы резистентности опухоли к терапевтическим воздействиям.

Пролиферирующие клетки, как правило, более чувствительны к раз­личным токсичным агентам чем клетки покоящиеся. Это объясняется тем, что только в пролиферирующих клетках про­исходит синтез ДНК, на подавлении которого и основано действие многих цитотоксических агентов. Ситуация осложняется тем, что в организме существует много тканей нормальное и быстрое обновление которых поддержива­ется субпопуляцией активно пролиферирующих клеток (кожа, слизистая оболочка кишечника кроветворные органы, половые железы). Эти ткани также сильно страдают при воздействии на организм цитотоксических со­единений, что наблюдают в большинстве случаев химиотерапии при раке. Главная задача — определить так называемое терапевтическое окно, т.е. интервал доз того или иного лечебною агента обеспечивающий макси­мальное воздействие на опухоль и минимальное — на ткани организма.

В то же время кардинальное свойство опухоли — нестабильность генома и обусловленная ею клональная гетерогенность — способствуют непрерывной генерации в ней новых кле­точных вариантов, из которых некоторые резистентны к цитотоксическим воздействиям Именно эти клоны опухолевых клеток отбираются в про­цессе лечения онкологических больных что делает каждый последующей курс менее эффективным Основными методами консервативного лече­ния злокачественных опухолей являются гормоно- и химиотерапия, в про­цессе которых обнаруживают феномен возникновения в опухолевых клет­ках соответствующего вида резистентности, в основе которой лежат специфические механизмы.

Гормональная резистентность опухолей. Среди гормональных соединений, способных эффективно регулировать рост клеток, наиболее распространенными и активно используемыми в клинической практике являются стероидные гормоны (андрогены и эстрогены, продуцируемые соответственно мужскими и женскими половыми железами, гормоны группы прогестинов; кортикостероидные гормоны продуцируемые корой надпочечников). Под контролем половых стероидов и прогестинов находятся преимущественно ткани половой сферы, то кортикостероидные гормоны (глюкокортикоиды) контролируют размножение некоторых клеток организма. Половые стероидные гормоны, проникая в клетки-мишени, активируют клеточное деление. Глюкокортикоидные гор­моны и, частично, прогестины, ингибируют рост клеток.

Различают гормонально-зависимые (частично или полностью регу­лируемые стероидными гормонами) и гормонально-независимые (пол­ностью выходящие из-под контроля) опухоли. Поэтому основной задачей является определение степени гормональной зависимости кон­кретной опухоли, что служит основанием для назначения гормонотерапии. Вслед за проникновением стероидных гормонов в клетки-мишени они образуют комплекс со специфическим белком-рецептором, локали­зованным в цитоплазме. Гормонрецепторный комплекс транслоцируется затем в ядро, где взаимодействует с определенными последователь­ностями ДНК, воздействуя тем самым на активность прилежащих генов. Таким образом, присутствие в клетке специфического рецептора — не­обходимое условие сохранения ею гормональной зависимости. Однако во многих опухолях специфический гормонсвязывающий рецептор отсут­ствует, поэтому они становятся гормонально-независимыми Определе­ние концентрации гормональных рецепторов в опухолевой ткани обязательно при раке яичника, молочной железы, простаты, аденокарциноме матки и др.

Опухолевая прогрессия может приводить к потере клетками специ­фических гормонсвязывающих рецепторов и в результате — к возникно­вению гормональной резистентности опухолей.

Су­ществуют опухоли, клетки которых содержат гормонсвязываюшио рецеп­торы, но утратили (полностью или частично) гормональную зависимость в результате тех или иных дефектов на нижележащих этапах соответству­ющих сигнальных путей. Кроме того, гормональная зависимость опухоли может резко снижаться в присутствии факторов роста, вызывающих ак­тивную клеточную пролиферацию. К такому же конечному результату может приводить и конститутивный (постоянный) синтез в некоторых опухо­левых клетках рецепторов ростовых факторов и митогензависимых ферментов

Гиперпродукция ростовых факторов и их рецепторов, активация сиг­нальных путей — процессы обусловливающие гормональную резистен­тность опухолей даже при сохранении последними специфических гор­монсвязывающих рецепторов.

Понятие «прогрессии» подразумевает способность опухоли приспосабливаться к окружающей среде, в частно­сти к действию цитостатических соединений. Повторяющиеся курсы гормонотерапии могут вызывать по­явление клонов опухолевых клеток с пониженной гормональной чувстви­тельностью и лишь сочетание разных видов лечения может оказаться эффективным,

Резистентность опухолей к химиопрепаратам. Существует прин­ципиальное положение, согласно которому опухолевые клетки не обла­дают какими-либо свойствами, которыми не были бы наделены клетки нормальные на тех или иных стадиях своего жизненного цикла. Один из типов такой резистентности обусловлен резким усилени­ем в опухолевых клетках механизма, функционирующего и в норме. Так, в клетках разных типов существует универсальный механизм удаления ксе­нобиотиков — чужеродных соединений. Центральным эвеном этого механизма является так называемый Р-гликопротеин - белок, который действует подобно насосу, активно связывая и выбрасывая из клетки чу­жеродные соединения различных типов. Этот феномен называют множе­ственной лекарственной устойчивостью (МЛУ). Для многих злокачествен­ных опухолей характерен высокий уровень МЛУ. причем существенно увеличивающийся при продолжительном их контакте с различными химиопрепаратами. Молекулярный механизм этого явления — амплификация в опухолевых клетках.

Феномен МЛУ, хотя и не единственный, но практически наиболее важ­ный способ защиты клетки от цитотоксического действия различных хи­миопрепаратов