Антитрансформационные механизмы

За счет этих механизмов происходит ингибирование трансформа­ции нормальной клетки в опухолевую.

К ним относятся:

Антимутационные механизмы, являющиеся функцией клеточных ферментных систем репарации ДНК, устраняющие повреждения, «ошибки» ДНК (генов) и поддерживающие благодаря этому генный гомеостаз;

Антионкогенные механизмы, являющиеся функцией специальных клеточных генов - антагонистов онкогенов и поэтому названные ан­тионкогенами. Действие их сводится к подавлению размножения клеток и стимуляции их дифференцировки. О наличии антионкоге­нов в нормальных клетках свидетельсвуют опыты группы Э. Стан-бридж и сотрудников. Они ввели в нормальную хромосому (11-я па­ра из клетки человека) в клетку опухоли Вильямса. В результате опухолевые клетки подверглись трансформации в нормальные клет­ки. В качестве косвенного аргумента в пользу антионкогенов назы­вают отсутствие такого гена (так называемого Rb-гена) в 13-ой паре хромосом в клетках ретинобластомы и в их нормальных предшест­венниках - клетках сетчатки.

               Антицеллюлярные механизмы

Эти механизмы включаются с момента образования первых бластомных клеток. Они направлены на ингибирование и уничтожение отдельных опухолевых клеток и опухолей в целом. Факторами, включающими антицел­люлярные противоопухолевые механизмы, являются антигенная и «клеточ­ная» чужеродность опухолей. Выделяют две группы антицеллюлярных меха­низмов: иммуногенные и неиммуногенные

1. Иммуногенные антицеллюлярные механизмы являются функциями
иммунной системы, осуществляющей так называемый иммунный
надзор за постоянством антигенного состава тканей и органов орга-
низма. Они делятся на специфические и неспецифические.

К специфическим иммуногенным механизмам относятся цитотоксическое действие, ингибирование роста и уничтожение опухолевых клеток: а) им­мунными Т-лимфоцитами-киллерами; б) иммуными макрофагами с помощью секрктируемых ими факторами: макрофаг-лизина, лизосомальных фермен­тов, факторов комплемента, ростингибирующего компонента интерферона, фактора некроза опухолей; в) К-лимфоцитами, обладающими Fc-рецепторами к иммуноглобулинам и благодаря этому проявляющими сродст­во и цитотоксичность к опухолевым клеткам, которые покрыты IgG. Неспецифические иммуногенные механизмы. К ним относятся неспецифиче­ское цитотоксическое действие, ингибирование и лизис опухолевых клеток: а) натуральными киллерами (НК-клетками), являющимися, как и К-лимфоциты, разновидностью лимфоцитов, лишенных характерных маркеров Т- и В-лимоцитов; б) неспецифически активированными (например под влиянием митогенов, ФГА и др.); в) неспецифически активированными мак­рофагами (например, под влиянием БЦЖ или бактерий, эндотоксинами, осо­бенно липополисахаридами из гамотрицательных микроорганизмов) с помо­щью секретируемых ими фактора некроза опухолей (ФНО), интерлейкина-1, интерферона и др.; д) «перекрестными» антителами.

2. Неиммуногенные антицеллюлярные факторы и механизмы.

К ним относят: 1) фактор некроза опухолей, 2) аллогенное торможение, 3) интерлейкин-1, 4) кейлонное ингибирование, 5) канцеролиз, индуцирован­-

ный липопротеидами, 6) контактное торможение, 7) лаброцитоз, 8) регули­рующее влияние гормонов.

Фактор некроза опухолей. Продуцируется моноцитами, тканевыми макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, гранулоцитами, тучными клетками. Вы­зывает деструкцию и гибель опухолевых клеток.

Интерлекин -1 (ИЛ-1). Механизм антибластомного действия ИЛ-1 связан со стимуляцией К-лимфоцитов, Т-лимфоцитов-киллеров, синтезом ИЛ-2, который в свою очередь стимулирует размножение и рост Т-лимфоцитов (включая Т-киллеры), активацией макрофагов, образованием у-интерферона и, возможно, отчасти посредством пирогенного действия.

Аллогенное торможение. Применительно к опухолевым клеткам это подавление жизнедеятельности и уничтожение их окружающими нормаль­ными клетками. Предполагают, что аллогенное торможение обусловлено ци-тотоксическим действием антигенов гистонесовместимых метаболитов и различием поверхности мембран.

Кейлонное ингибирование. Кейлоны — это тканеспецифические инги­биторы размножения клеток, в том числе и опухолевых.

Канцеролиз, индуцированный липопротеидами. Канцеролиз - это растворение опухолевых клеток. Фракция щ -липопротеидов оказывает спе­цифическое онколитическое действие. На ауто-, гомо- и гетерологические нормальные клетки эта фракция не оказывает литического влияния.

Контактное торможение. Полагают, что в реализации феномена кон­тактного торможения принимают участие циклические нуклеотиды - цикли­ческий аденозин-3, 5-монофосфат (цАМФ) и циклический гуанозин-3,5-монофосфат (цГМФ).

Увеличение концентрации цАМФ активирует контактное торможение. Напротив, цГМФ тормозит контактное торможение и стимулирует деление клеток.

Лаброцитоз. Кацерогенез сопровождается увеличением числа лабро-цитов (тучных клеток), продуцирующих гепарин, который ингибирует обра­зование фибрина на поверхности клеток опухоли (фиксированных и цирку­лирующих в крови). Это препятствует развитию метастазов, благодаря торможению превращения ракового клеточного эмбола в клеточный - тромбо-эмбол.

Регулирующее влияние гормонов. Гормоны оказывают регулирую­щее влияние на антибластомную резистентность организма. Характерной особенностью этого влияния является его многообразие, зависящее от дозы гормона и вида опухоли.

Возникает вопрос: почему, несмотря на столь мощные антицеллюляр­ные механизмы, направленные против опухолевой клетки, последняя нередко сохраняется и превращается в бластому? Происходит это потому, что причи­ны, вызывающие опухоли, одновременно (задолго до развития опухоли) обу­словливают иммунодепрессию. Возникшая опухоль, в свою очередь, сама потенцирует иммунодепрессию. Следует отметить, что иммунодепрессия, возникшая вне связи с действием канцерогенов, например наследственная Т-иммунная недостаточность (при синдроме Вискотта-Олдрича и др.), а также приобретенная (используемая при пересадке органов или развивающаяся при пересадке органов или развивающаяся при лечении цитостатиками) резко увеличивает риск возникновения опухоли. Так, иммунодепрессия при пере­садке органов увеличивает риск развития опухоли в 50-100 раз. Препятствует уничтожению и, напротив, способствует сохранению опухолевых клеток и ряд других феноменов: антигенное упрощение; реверсия антигенов - появле­ние эмбриональных белков-антигенов, к которым в организме имеется врож­денная толерантность; появление особых антител, защищающих опухолевые клетки от Т-лимфоцитов и названных «блокирующими» антителами.