Патогенез и патологическая анатомия

Малярия – циклический процесс, склонный к рецидивированию. При заражении человека спорозоитами при всех формах малярии происходит развитие паразита в клетках печени без клинических проявлений (инкубационный период). После выхода мерозоитов в кровь и проникновения в эритроциты начинается эритроцитарная шизогония, с которой связаны все клинические симптомы, они возникают только тогда, когда число бесполых паразитов в крови превышает определенный уровень (пирогенный порог), он обычно достигается после одного или нескольких циклов эритроцитарной шизогонии, поэтому инкубационный период всегда несколько больше, чем длительность экзоэритроцитарной шизогонии. Чем выше иммунитет, тем выше пирогенный порог, у неиммунных он может составлять всего несколько десятков паразитов в 1 мкл крови.

В начальные сроки эритроцитарной шизогонии число паразитов может быть ниже порога обнаружения (менее 5 паразитов в 1 мкл крови) – субпатентная паразитемия.

Выход паразитов из эритроцитов знаменует малярийный пароксизм, т.е. неспецифическую ответную реакцию макроорганизма с раздражением терморегуляторного центра на воздействие комплекса пирогенных факторов эндо- и экзогенного происхождения: мерозоитов, продуктов их метаболизма, малярийного пигмента, токсина, патологически измененных собственных белков – обломков эритроцитов. Это сопровождается активацией гистамина, серотонина, катехоламинов, кининов, интерлейкина – 1, TNF, свободных окислительных радикалов, комплемента и других биологически активных веществ, которые вызывают гемодинамические и вегетативные расстройства – спазм периферических сосудов (озноб), затем расширение сосудов (жар), потоотделение.

В начальном периоде болезни неспецифические факторы иммунитета замедляют развитие паразита, поэтому нет синхронного выброса плазмодиев из эритроцитов и правильного чередования пароксизмов, оно устанавливается в более поздние периоды болезни.

Малярийный паразит играет роль пускового фактора, затем нарушается гормональный баланс, повышается проницаемость клеточных мембран, что способствует выходу воды, протеинов, форменных элементов крови и развитию тромбоза сосудов, кровоизлияний, возникает недостаточность кровообращения внутренних органов, нарушается функция печени, почек, развивается анемия, откладывается пигмент в органах и тканях.

Патофизиология и клиника 3-х дневной, овале и 4-х дневной малярии близки, т.к. летальные исходы для них не характерны. Наиболее тяжелые процессы с полиорганными поражениями возникают при тропической малярии.

Причины особой злокачественности тропической малярии:

· Иммунитет к ней развивается медленнее.

· Паразитемия нарастает в геометрической прогрессии и может достигать очень высокого уровня (больше образуется тканевых и эритроцитарных мерозоитов).

· Поражаются эритроциты всех возрастов.

· Эритроцитарная шизогония происходит в капиллярах внутренних органов, сопровождается формированием «паразитарных тромбов», что приводит к глубоким расстройствам микроциркуляции в жизненно важных органах (печень, почки, мозг, желудочно-кишечный тракт, плацента и др.)

· Паразит меняет элементы антигенной структуры и препятствует развитию иммунитета.

Патогенез тяжелой тропической малярии представляется в виде каскада процессов:

· паразит меняет оболочку пораженных эритроцитов с утратой ими эластичности – образуются шишковидные выросты, эритроциты прилипают к эндотелию капилляров, соединяются между собой, образуя агрегаты в капиллярах головного мозга, печени, почек и других органов;

· освобождение гистамина, каллекреин-кининового комплекса обусловливает повышение проницаемости капилляров и вязкости крови, сдвиги в свертывающей системе, замедление кровотока, что способствует образованию «сладжей», «паразитарных тромбов» и закупорке терминальных сосудов;

· нарушение органной микроциркуляции приводит к аноксии, гипотензии, отеку мозга, тяжелым дистрофическим и некробиотическим изменениям, что проявляется малярийной комой, острой почечной, печеночно-почечной и сердечно-легочной недостаточностью, шоком;

· возможно развитие ДВС-синдрома;

· большую роль в генезе церебральных нарушений играет гипогликемия;

· цитотоксический фактор способен ингибировать в митохондриях анаэробный гликолиз и фосфорилирование.

Установлено, что эритроциты, инфицированные P.falciparum, содержат на своей поверхности белки – лиганды (pf EMP1), которые связываются с рецепторами эндотелиальных клеток сосудов плаценты, мозга, почек, легких (СД 36, тромбосподин, хондроптин-сульфат), это приводит к прилипанию эритроцитов к стенкам сосудов – СЕКВЕСТРАЦИИ.

Некоторые штаммы P.falciparum связывают здоровые эритроциты с помощью кноб-образующего антигена мостиками – «кнобами» в форме «розеток», что приводит в гемолизу неинвазированных эритроцитов. Розеткообразование и секвестрация – признак тяжести малярии.

Доказано, что изменение одного нуклеотида в гене, кодирующем синтез TNF, носительство специфических аллелей генов HLA у детей обусловливает тяжелую церебральную малярию.

Причины гемолиза при малярии:

·  Разрушение эритроцитов паразитами.

·  Повышенная кроворазрушительная функция РЭС, особенно гиперплазированной селезенки, где разрушаются как инфицированные, так и неинфицированные эритроциты.

·  Аутоиммунные механизмы, гемолиз неинфицированных эритроцитов под действием комплекса антиген-антитело.

· У больных с дефицитом Г-6-ФДГ при назначении хинина и других препаратов нередко развивается массивный внутрисосудистый гемолиз, приводящий к гемоглобинурии и острой почечной недостаточности.

Увеличение селезенки обусловлено застойными явлениями, лимфоидной и ретикулоэндотелиальной гиперплазией. Малярийный пигмент, захваченный макрофагами, окрашивает селезенку в синевато-серый цвет. При длительной инфекции может развиваться фиброз селезенки.

Пролиферация элементов системы мононуклеарных фагоцитов приводит к увеличению печени, внутрипеченочный кровоток замедлен, сосуды сужены, в них много инфицированных эритроцитов,  в клетках – дегенеративные изменения, некроз, ткань окрашена в синевато-серый цвет.

Поражение почек наиболее часто возникает  при тропической малярии в виде транзиторного нефрита, в клубочках обнаруживаются IgM, иногда с комплементом и антигеном малярийных паразитов. При 4-х дневной малярии нередко развивается хронический нефротический синдром (IgM, G, комплемент запускают аутоиммунные процессы).

В головном мозгу при малярии возникает закупорка кровеносных капилляров эритроцитами, геморрагический процесс в глии, внутрисосудистые отложения фибрина, отек мозга. Патогенез малярийной комы см. ниже.

В легких при малярии возможно развитие тромбоза капилляров эритроцитами, развитие пневмонии и бронхопневмонии.

Изменения в сердечной мышце носят дегенеративный характер, обнаруживаются кровоизлияния под эндокардом.

Микроциркуляторные нарушения в кишечнике приводят к возникновению гиперемии, геморрагий, некрозов.

 По мере развития иммунитета период острых лихорадочных приступов сменяется межприступным периодом с последующим развитием РЕЦИДИВОВ.

По выраженности рецидивы могут быть клинические (с симптомами) и паразитарные (без клиники).

По времени наступления – ранние (до 2 месяцев после окончания первичных проявлений) и поздние (спустя несколько месяцев).

По происхождению рецидивы – эритроцитарные (в результате оживления подавленной иммунитетом эритроцитарной шизогонии, они же ранние, возникают при всех видах малярии) и экзоэритроцитарные или тканевые (связаны с активизацией гипнозоитов, они поздние, бывают  только при вивакс и овале малярии).

Общая продолжительность инфекции после однократного заражения (без лечения) при тропической малярии – 1 год (максимально – 3 года), при 3-х дневной и овале – 1,5 – 2 года (максимум 4-5 лет), при 4-х дневной – многие годы.

При шизонтной малярии экзоэритроцитарная шизогония отсутствует, инкубационный период при большой концентрации паразитов в крови донора 3-4 дня; если инфицирующая доза маленькая, инкубация увеличивается до 3 –х месяцев. Поздних рецидивов нет.

 

ИММУНИТЕТ

Восприимчивость к малярии практически всеобщая. Врожденной невосприимчивостью к вивакс малярии обладают американские и западноафриканские негры с Даффи-отрицательным генотипом, а также лица с врожденным дефицитом Г-6-ФДГ. Устойчивость к тропической малярии выявляется у людей с серповидноклеточной анемией, патологическими гемоглобинами С и Е, носителей талассемии.

Новорожденные в очагах малярии получают от матери пассивный напряженный иммунитет в виде IgG, он снижается к концу первого года жизни, и дети до 5-9 лет составляют основную группу риска заражения малярией в связи с отсутствием приобретенного иммунитета.

В ранней фазе инфекции на возбудитель действуют неспецифические факторы защиты – фагоцитоз, комплемент, пропердин и др., поэтому значительное число паразитов гибнет. При антигенном воздействии эритроцитарных паразитов В-лимфоциты вырабатывают антитела (IgM), позже – иммуноглобулины G к разным стадиям развития плазмодия, однако обилие паразитарных антигенов на поверхности эритроцитов, идентичность их с протеинами человека приводит к развитию перекрестных реакций, это создает «дымовую завесу», скрывающую более важные антигены, поэтому несмотря на интенсивный синтез антипаразитарных антител, противомалярийный иммунитет развивается медленно, является слабым, нестерильным и быстро угасает при отсутствии повторных заражений. Иммунитет у больных тропической малярией в основном представлен антителами к мерозоитным антигенам (MSP1, MSP3), круговому спорозоитному протеину (CSP). Иммунитет при малярии видо-, стадиеспецифический, при P. vivax и P.malariae – штаммоспецифический.

 

 

КЛИНИКА

В клиническом диагнозе малярии указывается форма болезни (3-х, 4-х дневная, овале, тропическая), фаза инфекции и степень тяжести.

Фазы малярийной инфекции:

· Инкубационный период (или первичный латент, т к в крови паразитов еще нет).

· Первичная атака (свежая малярия) состоит из нескольких лихорадочных приступов.

· Безлихорадочный период (паразиты в крови находятся в малом количестве).

· Ранний рецидив (эритроцитарный) – возобновление приступов спустя 2-3 месяца после прекращения первичной атаки, возникает при всех видах малярии вследствие активизации эритроцитарных форм.

· Вторичный латент – состояние клинического благополучия после прекращения ранних рецидивов, паразитов в крови нет, они находятся в печени в виде брадиспорозоитов (только при вивакс и овале малярии).

· Поздний рецидив (тканевой) – возникает через 6 - 11 и более месяцев за счет активизации брадиспорозоитов (только при вивакс и овале малярии).

В зависимости от выраженности клинических симптомов, высоты температуры, явлений интоксикации, уровня паразитемии, анемизации, степени гепатолиенального синдрома различают легкую, среднетяжелую, тяжелую и очень тяжелую малярию.

 

КЛИНИКА СВЕЖЕЙ МАЛЯРИИ

Ведущая триада симптомов:

1. Малярийный пароксизм.
2. Анемия.
3. Гепатоспленомегалия.

Начало может быть с продромы – недомогание, познабливание, головная боль, ломота, боли в пояснице, субфебрилитет, желудочно-кишечные симптомы.

Затем ИНИЦИАЛЬНАЯ ЛИХОРАДКА – ремиттирующая или ежедневная (2-3 дня).

Через 2-5 дней (иногда раньше) наступают типичные ПАРОКСИЗМЫ малярии со сменой фаз – ОЗНОБ – ЖАР – ПОТ.

ОЗНОБ потрясающий, «зуб на зуб не попадает», кожа бледная с цианотичным оттенком, холодная, шероховатая («гусиная кожа»), головная боль, тошнота. Длится 15 минут – 2-3 часа.

ЖАР – резкий подъем температуры, усиливается интоксикация, головная боль, миалгии, может быть бред, нарушение сознания. Лицо гиперемировано, кожа сухая, горячая, тахикардия, одышка, падение АД. Через несколько часов жар сменяется ПРОФУЗНЫМ ПОТООТДЕЛЕНИЕМ, температура снижается критически, больной чувствует облегчение, слабость.

Пароксизм длится 6-12 часов, при тропической малярии – более суток.

После приступа наступает период АПИРЕКСИИ – 48 или 72 часа (в зависимости от длительности эритроцитарной шизогонии).

При наличии одной ведущей генерации паразитов  пароксизмы возникают через определенные интервалы времени, если есть дополнительные генерации – приступы наслаиваются (особенно у фальципарум). Число приступов при первичной атаке – 10-14.

УВЕЛИЧЕНИЕ И БОЛЕЗНЕННОСТЬ ПЕЧЕНИ И СЕЛЕЗЕНКИ выявляется после  

       нескольких приступов. Селезенка увеличивается быстрее и в большей степени, при лечении  

       быстро приходит в норму. В тропиках  часто обнаруживаетсмя синдром тропической  

  спленомегалии, одна из его причин – малярия.

В результате массового распада эритроцитов через неделю и более развивается ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ, гипербилирубинемия (за счет непрямого билирубина), кожа и слизистые приобретают бледно-желтушную окраску.

На губах и крыльях носа часто герпетические высыпания.

Поражение легких возможно при развитии осложнений.

Со стороны сердечно-сосудистой системы – снижение АД, приглушенность тонов, тахикардия, систолический шум.

Поражение ЖКТ в виде колита, аппендикулярной колики (активизация сопутствующей патологии), солярита.

Изменения со стороны почек в виде лихорадочной альбуминурии. Поражение почек может быть острое и хроническое. При тропической малярии – острые обратимые изменения с отложением в почках Ig M, специфического антигена и комплемента. ОПН – как осложнение злокачественной формы.

При 4-х дневной малярии часто возникает прогрессирующий процесс с протеинурией, гипертонией, отеками, почечной недостаточностью (нефротический синдром) как следствие образования специфических комплексов антиген-антитело с развитием иммунопатологических реакций на поврежденные ткани организма.

Нервная система поражается в основном при тяжелых формах тропической малярии в виде церебральной формы или малярийной комы.

 

Особенности разных форм малярии.

Х дневная малярия

· Инкубационный период 10-21 день с развитием поздних рецидивов через 7-8 месяцев (так называемый «южный» штамм) или возникновение заболевания после длительной инкубации 9-11 месяцев («северный» штамм). Первичные проявления через длительный срок  возможны у получавших химиопрофилактику.

· Характерен продромальный период (головная боль, ломота в теле, боль в пояснице, плохой аппетит, тошнота, рвота).

· Лихорадка вначале инициальная (неправильная ремиттирующая или интермиттирующая в течение нескольких дней).

· Через 1-4 недели правильное чередование приступов – ЧЕРЕЗ ДЕНЬ (Рис.5).

· Приступы обычно в полдень.

· Все фазы приступа (озноб, жар, пот) выражены: потрясающий озноб длится до 2-3-х часов и сменяется жаром (температура до 40-41°С, горячая кожа, возбуждение, беспокойство, головная боль, тошнота, рвота, частое дыхание в течение 6-8 часов), затем снижение температуры с обильным потоотделением, слабостью.

· Пароксизмы продолжаются в течение 3-6 недель.

· Селезенка увеличивается к концу первой недели болезни, большая и плотная – при рецидивах, серьезное осложнение – разрыв селезенки.

· Печень умеренно увеличена, изменение функции незначительно.

· Анемия развивается на 2-3 неделе болезни.

· Ранние и поздние рецидивы имеют острое начало с правильно чередующейся температурой, гамонты в крови появляются сразу.

· Течение доброкачественное, осложнения редки.

Овале-малярия:

· Инкубационный период 11-16 дней, склонность в первичной латенции (проявления болезни через несколько месяцев – несколько лет).

· Похожа на 3-х дневную малярию.

· Пароксизмы возникают с самого начала – ЧЕРЕЗ ДЕНЬ.

· Приступ развивается в вечерние часы.

· Озноб менее выражен.

· Течение более легкое, число пароксизмов небольшое (спонтанное прекращение приступов), Тº ниже.

· Селезенка увеличивается медленно.

· Анемия развивается при значительной длительности болезни.

· Функция печени страдает мало.

· Паразитемия невысокая (500-20000 в 1 мкл).

· Низкий уровень гамонтов.

· Ранние и поздние рецидивы как при 3-х дневной малярии.

4 –х дневная малярия:

· Инкубационный период 30-40 дней. При шизонтном заражении – от нескольких дней до нескольких месяцев (зависит от инфицирующей дозы).

· Продрома редко.

· С первых пароксизмов – приступы ЧЕРЕЗ ДВА ДНЯ  (Рис.6) (редко – сдвоенные приступы и ежедневные).

· Все фазы приступа выражены.

· Длительность первичной атаки несколько месяцев.

· Селезенка увеличивается через 2 недели, может достичь значительных размеров при длительном течении болезни.

· Печень увеличена, функции ее не нарушены.

· Анемия развивается медленно, невысокая (поражаются в основном зрелые эритроциты).

· Уровень паразитемии невысокий.

· Рецидивы только эритроцитарные, но возможны спустя много лет (отдаленные проявления болезни), т.к. эритроцитарная шизогония продолжается на очень низком уровне в течение более 10 лет.

· Прогноз благоприятный, тяжелое течение при развитии нефротического синдрома.

Тропическая малярия:

· Инкубационный период 8-16 дней.

· Продрома (недомогание, головная боль, ломота в теле, боли в пояснице, потливость, снижение аппетита, поташнивание, рвота, понос) чаще возникают у неиммунных лиц.

· Лихорадка НЕПРАВИЛЬНАЯ, непостоянная, ремиттирующая (несинхронное развитие эритроцитарных шизонтов) (Рис.7).

· Пароксизмы длительные (24-36 часов).

· Приступы возникают в любое время суток (чаще утром).

· Озноб и пот мало выражены или отсутствуют.

· В период жара состояние очень тяжелое (резко выражена интоксикация, бред, нарушение сознания, сильная головная боль, падение АД, абдоминальный синдром (боли в животе, тошнота, рвота, диарея).

· При снижении температуры сохраняются явления токсикоза.

· Селезенка увеличивается к 10 дню болезни.

· Функции печени могут быть значительно нарушены (билирубинемия за счет непрямой фракции, затем возрастает и прямая фракция, повышена АЛТ, снижается уровень альбуминов, гипергаммаглобулинемия).

· Уровень паразитемии прогрессивно нарастает.

· На 2-й неделе болезни снижается количество эритроцитов и уровень гемоглобина.

· Продолжительность острого периода – 2 недели.

· Рецидивы только ранние, протекают легче первичных проявлений.

· Возможно злокачественное течение (у неиммунных).