Действие неселективных ферментов (монооксигеназ).

Нарушение нормального метаболизма может вызвать действие неселективных ферментов.

Химические соединения, содержащие на конце углеродной цепи изолированную двойную или тройную связь, могут окисляться в эритр оцитах (цитохромом Р-450) с образованием токсичных соединений, дезактивирующих порфирины. Примерами таких соединений являются этилен, ацетилен, винилхлорид. Из литературных данных известно, что этилен гидроксилирует цитохром Р-450, нарушая его физиологическую функцию по переносу кислорода. Не исключено, что он может встраиваться в цикл и других метаболических превращений, идущих в организме, то есть возможен и отдаленный эффект токсического действия.

Особенно опасно взаимодействие таких соединений с компонентами нуклеиновых кислот и белковых молекул. Например, диметилнитрозамин способен метилировать гуанин, входящий в состав РНК. При этом образуется 7-метилгуанин, вызывающий острый некроз печени.

 

 

Устойчивость гидробионотов к пестицидам часто зависит от активности ферментных систем. Тяжелые металлы, присутствующие одновременно с пестицидами в загрязненной среде, особенно опасны, потому последние являются ингибиторами микросомальных ферментов.

Рассмотрим некоторые примеры реакций превращения соединений, происходящих в тканях гидробионтов.

Окисление концевых алифатических групп углеродных цепей в углеводородах, спиртах, альдегидах:

 

 

R–CH₃ –® R–CH₂–OH –® R–CHO –® R–COOH –® конъюгаты

 

 

Подобные реакции происходят с моноциклическими и полициклическими соединениями.

Десульфирование происходит по следующей схеме:

 

 

 

 

Дегалогенирование происходит у разных организмов по-разному.

На примере ДДТ это выглядит следующим образом:

 

На примере ГХЦГ у насекомых, в растениях, у млекопитающих:

 

n -Нитрофенол у насекомых и млекопитающих может восстанавливаться до токсичного n -аминофенола:

 

 

Конъюгация - метаболическая детоксикация

Конъюгация – инактивация соединений (в том числе и лекарственных препаратов), превращение их в фармакологически малоактивные соеденения.

Гидролизуется с образование глицина и глутаминовой кислоты. После ацилирования по аминогруппе остаток нафталина связывается с цестиином и выводится из организма в виде меркоптуровой кислоты

=

 

 

 

Хлористый бензол Обладает алкилирующей способностью

                        

 

Фенол выводится из организма после его превращения в глюкуронид. Эта реакция катализируется ферментом глюкуронилтрансферазой, локализованным в клетках печени.

 

Для выведения из организма спиртов, фенолов, ароматических аминов они трансформируются в производные серной кислоты  

нуклеотид

парацетамол

 

Для выведения из организма токсичных кислот используется реакция ацилирования. В этом случае ацилированию ксенобиотиками с кислотными группами подвергаются полярные аминокислоты.

Чаще для этого используются глицин и глутаминовая кислота, реже - серин, аспарагиновая кислота, орнитин или таурин.

 

Хорошими ацилирующими реагентами средствами являются тиоэфиры. Этот процесс катализируется специфичными ацилтрансферазами. Например, токсичная бензойная кислота выводится из организма в виде гиппуровой кислоты.

Ксенобиотики могут взаимодействовать с ферментами - монооксигеназами. Образующиеся продукты реакций могут быть опаснее исходных соединений. В состав душистых масел растений входят замещенные аллилбензолы - эстрагол и сафрол. Они содержатся в эфирных маслах укропа, сельдерея и других растении с ароматными листьями.

Под действием монооксигеназ они могут окисляться до эпоксидов, являющихся мутагенами, и вызывать аллергические реакции. Частично они обезвреживаются глутатионом. В присутствии монооксигеназ на примере парацетамола продемонстрировано его превращение в токсичный N ‑ацетил­хинонимин. Реакция окисления по атому азота приводит к образованию N -гидрокси- N -(4-гидроксифенил)ацетамида, который после дегидратации превращается в токсичный N -ацетил-1,4-бензохинонимин:

 

 

Аспирин, который также относится к обезболивающим препаратам, гидролизуется с образованием салициловой кислоты. Конечными продуктами реакции являются полигидроксибензоаты. Их окисление также может приводить к токсичным хинонам, например:

Такая активация салициловой кислоты может лежать в основе так называемой аспириновой астмы, представляющей собой аллергическую реакцию на аспирин.

Окислению подвергаются и галогенированные алифатические соединения. Известно, что многие хлорированные углеводороды повреждают печень. Механизм действия этих соединений, вероятно, связан со способностью данных ксенобиотиков превращаться в вещества с высокой ацилирующей способностью и свободные радикалы. Так продуктом окисления хлороформа может быть фосген.