Избранные главы токсикологической химии

ИЗБРАННЫЕ ГЛАВЫ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

 

Литература

    Основная

1.  Пурыгин П.П., Белоусова З.П. «Основы химической токсикологии»    Учебное пособие. Изд-во “Самарский университет”. Самара. 2004.

2.  Белоусова З.П., Пурыгин П.П. «Основы химической токсикологии» Учебное пособие. Изд-во “Самарский университет”. Самара. 2004.

3.  Белоусова З.П., Пурыгин П.П. «Основы химической токсикологии» Лабораторный практикум. Изд-во «Самарский университет». Самара. 2007.

    Дополнительная

1.  Токсикологическая химия: учебник для вузов / под ред. Т.В. Плетеневой. – 2-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2006. – 512 с.

2.   Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М.: Мир, 1987.

3.   Селезнева Е.С. Биологическая активность ксенобиотиков, их строение и физико-химические свойства. Научное издание. Изд-во «Универс групп». Самара. 2009. 181 с.

Глава 1. Токсичность химических соединений

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ТОКСИКОЛОГИИ

Несмотря на существование целой науки токсикологии, понятие «яд» по-прежнему нуждается в уточнении. Теоретически каждое вещество может выступить в роли яда в соответствующих концентрациях и условиях. На экологическом уровне понятие «яд» и в применимости к отдаленным эффектам (генетическим нарушениям) приобретает более широкое значение – «токсикант» Токсичность – это «яд» на экологическом уровне, но термен используеться, ктогда речь идет об отдельных (генетических) нарушениях.

Как известно, действие яда (токсиканта) начинает проявляться с некоторой величины действующей концентрации наз. - порогом токсического действия. Установлено, что в химические взаимодействия в клетке вступает не каждая молекула токсиканта. Полагают, что минимальная концентрация токсиканта, необходимая для осуществления этих взаимодействий, составляет ~ 10^–8 г-моль/л или 7·10¹² молекул на 1г ткани. Эту величину - минимальную дозу или концентрацию вещества, способную оказывать действие на организм, вызывая его физиологические изменения, в токсикологии называют порогом токсического действия или истинным порогом действия вещества. Порогов действия токсикантов в организме может быть столько, сколько систем реагирует на поступление вещества. При определении порога токсического действия токсиканта для целого организма выявляется функция, раньше других способная измениться в ответ на его действие. При дальнейшем нарастании концентрации токсиканта увеличивается опасность появления нарушений в клетке. Все эти первичные взаимодействия называют механизмом действия, а все последующие явления – эффектом.

Устойчивость отдельной особи определяют по ее гибели. Показателем устойчивости в этом случае является концентрация токсиканта или продолжительность его воздействия, приводящие к гибели.

В последние годы вопрос об устойчивости экосистем поднимается довольно часто. Поскольку в буквальном смысле этого слова экосистема умереть не может, то более логично понятие биологической устойчивости следует понимать как наибольшую концентрацию токсиканта, вызывающую необратимое нарушение отдельных функций экосистем. При этом гибель организма или необратимое нарушение его функции являются часто заранее установленными порогами устойчивости.

Чувствительность, означающая способность функций организма отвечать на воздействие токсиканта, имеют в токсикологии два аспекта – качественный и количественный. Один объект считается более чувствительным, чем другой, если нарушение его функций происходит раньше, при низших концентрациях или выраженность таких нарушений оказывается сильнее (качественный). При определении количественного аспекта используется обычно один их трех показателей:

· концентрация вещества, вызывающая минимальное воздействие;

· минимальный срок проявления изменений;

· величина ответной реакции.

При этом чувствительность и устойчивость должны выражаться в единицах концентрации и времени.

 

КЛАССИФИКАЦИЯ ТОКСИКАНТОВ

На млекопитающих

По характеру действия на ту или иную систему организма млекопитающих токсические вещества относят к следующим группам и называют их ядами:

1). яды локального действия - кислоты, щелочи, соли многих металлов, формальдегид, детергенты, органические кислоты;

2). ферментные яды – фторсодержащие соединения, цианиды, мочевина, меркаптаны;

3). протоплазматические яды – фосфорорганические соединения, цианиды, фторсодержащие соединения, детергенты, меркаптаны;

4). гемолитические яды – свинец, цианиды, селен, фосфорорганические соединения, токсины сине-зеленых водорослей, сапонины (растительные гликозиды, представляющие собой олигосахаридную цепь, связанную с агликоном – стероидом), применяемые в синтезе стероидных гормонов, лекарственных препаратов, а также пенообразователи в огнетушителях и пиве;

5). нервно-паралитические яды – аммиак, соли аммония, диоксид углерода, щелочные и щелочноземельные металлы, фтор, нефтепродукты, фенол,хлорорганические пестициды;

6). наркотические яды – органические растворители, хлорорганические соединения, кетоны, альдегиды.

За редким исключением любой из токсичных реагентов приводит к нарушению широкого круга функций организма. Это значит,что все они являются ядами комбинированного действия.

 

ТОКСИЧЕСКОГО ЭФФЕКТА

Теория рецепторов

В основе современного понимания связи структуры химического соединения и его биологической активности лежит теория рецепторов. Проникая в клетку, атомы и молекулы токсикантов вступают во взаимодействие с различными биомолекулами. Химические компоненты клетки, подвергающиеся непосредственной атаке токсиканта, называются рецепторами.

Поскольку существуют разные виды биологической активности, логично предположить, что это может быть следствием взаимодействия химических реагентов с различными рецепторами. В пользу существования данной теории можно привести несколько фактов:

1. Сохранение биологической активности при разбавлении (Многие лекарственные вещества сохраняют биологическую активность при сильном разбавлении, иногда до 10 ^–9 моль/л. Это свидетельствует о сохраняющейся комплементарности определенной части клеточной структуры и лекарственного препарата);

2. существует различная биологическая активность для оптических изомеров. Это обнаружено у разных пар оптических изомеров. Право- и левовращающие изомеры – атропин, морфин, адреналин значительно отличаются друг от друга по биологической активности. Например, (–) адреналин более токсичен и оказывает гипертензивное действие в 15 раз сильнее, чем (+) адреналин.

3. Наличие избирательного биологического действия у химических соединений. Например, адреналин оказывает мощное действие на сердечную мышцу, но очень слабо действует на поперечно-полосатые мышцы.

Идея существования рецепторов получила подтверждение во многих работах.

Было доказано, что ионы металлов преимущественно связываются с SH-, NH₂- и COOH- группами молекул клетки. Особенно характерны реакции металлов с SH-группами белковых молекул. В связи с этим целая группа металлов-токсикантов названа тиоловыми ядами (ртуть, свинец, мышьяк, кадмий и другие). Вступая во взаимодействие с сульфогидридными группами различных соединений, металлы образуют меркаптиды и необратимо инактивируют ферменты. Токсичность этих металлов зависит от прочности их связи с серой. С возрастанием прочности возрастает токсичность.

Близкие по структуре соединения могут выступать по отношению к одному и тому же рецептору как агонисты и как антагонисты. Они действуют на один и тот же рецептор по-разному. Например, ацетилхолин точно соответствует участку связывания и активирует его (агонист) (усиливает эффект). Большая молекула тубокурарина оказывает на рецептор блокирующее действие (антагонист).

 

ацетилхолин (АХ) агонист

Известно много химических рядов, низшие гомологи которых являются агонистами, а их высокомолекулярные гомологи – антагонистами.

 

d-тубокурарин – антагонист ацетилхолина

ОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ

В водную среду

Различают естественные и антропогенные источники токсичных веществ в водной среде. Естественные – связаны с вулканической деятельностью, выветриванием (разрушением) горных пород, выделением продуктов жизнедеятельности живых организмов (антибиотики, алкалоиды и другие). Например, многие морские организмы синтезируют галогенсодержащие продукты:

 

Таблица 1

Кумуляция и ее оценка

Токсичное вещество способно накапливаться (кумулироваться) в тканях живых организмов. Способность к накоплению во многом определяет токсический эффект. Длительность эффекта кумуляции определяется временем существования комплекса токсикант – ре-цептор. При этом возможны две ситуации. Если молекула токсичного вещества покидает рецептор в химически неизмененном виде, а сами рецепторы возвращаются к первоначально активному состоянию, то речь идет о материальной кумуляции. Если молекула токсичного вещества в измененном или неизмененном после взаимодействия с рецептором виде покидает его, а молекула – рецептор остается необратимо измененной и не может выполнять нормальных функций, то это – функциональная кумуляция. В большинстве случаев наблюдается смешение в разных соотношениях обеих форм кумуляции для одного и того же вещества.

 

Теория мишеней и радикалов

Cильно выраженное повреждение клетки вызвано поглощением большого количества энергии ядерных частиц мишенями - жизненно важными точками клетки.

Ф. Дессауэр (1922 г.) так и назвал свою гипотезу - «теорией точечного нагрева», сравнивая эффект поглощения энергии в микрообъемах с локальным перегревом.

После изучения генетического аппарата клетки пришли к выводу, что такой мишенью может быть молекула ДНК, потому что большая часть повреждений в клетке приходится именно на ядро. Несостоятельность теории состоит в том, что она не могла объяснить, как ионизация одного из 10⁹–10¹¹ атомов приводит к гибели клетки.

 

Теория свободных радикалов»

 

Сформулирована в 1940-х годах.

Она объясняла радиобиологический парадокс действием высокореакционных продуктов распада веществ, входящих в состав клетки, под действием радиации.

Такими веществами являются свободные радикалы - частицы с одним или несколькими неспаренными электронами на внешней электронной оболочке. Несмотря на короткое время существования свободных радикалов, они обладают высокой химической активностью, взаимодействуя с различными компонентами клеток. Особенно высока вероятность образования разнообразных свободных радикалов при действии радиации на молекулы воды с участием растворенного кислорода.

Мощным окислительным действием обладают образующиеся супероксид-радикал (ОН₂ ^.), супероксид-анион (О^-₂ ^.)перекись водорода (Н₂О₂ ), гидроксид-радикал (ОН ^-), синглетный, то есть возбужденный молекулярный кислород (¹О₂). Сильными восстановителями являются гидратированный электрон (е^- _aq), атомарный и молекулярный водород (Н и Н₂).

 

Свободные радикалы и другие продукты радиолиза могут вступать в следующие химические реакции с биологически важными молекулами живой материи:

• реакции окисления (в том числе образование перекисных соединений);

• реакции деструкции, сопровождающиеся расщеплением крупных молекул, разрывом цепей;

• реакции восстановления;

• реакции димеризации, полимеризации;

• внутримолекулярные перестройки, приводящие к изменению вторичной структуры макромолекул.

 

Наиболее уязвимыми являются белки, содержащие гидросульфидные (SH) группы и липиды, содержащие непредельные связи. Некоторые продукты химических превращений, проявляющие цитотоксическое действие, называют радиотоксинами.

Действие ионизирующей радиации на живые организмы может приводить к нарушениям биологической организации на всех ее уровнях, от молекулярного и клеточного до организменного и популяционного.

Свободно-радикальные окислительные агенты особенно активно воздействуют на липиды и фосфолипиды, входящие в состав клеточных мембран. Это приводит к нарушению их целостности и способствует изменению механизмов переноса веществ как внутрь, так и из клетки. Это относится не только к ионам К⁺, Na⁺, Ca²⁺, Cl⁻, но и к ферментам, которые начинают активировать нехарактерные для них процессы. Наиболее опасным последствием воздействия радиации является задержка роста деления клеток и угнетение роста (влияет на клеточный цикл).

1.10.5. Репарация радиационных повреждений.
Обратимые и необратимые эффекты радиации

Изменения, вызванные действием радиации на биохимическом или более высоких уровнях, могут быть частично или полностью устранены в результате процессов репарации. Основные механизмы пострадиационного восстановления:

• восстановление разрушенных молекул или надмолекулярных структур за счет их беспорядочного движения, приводящего к воссоединению фрагментов;

• усиление реакций биосинтеза, приводящее к восстановлению необходимого количества биологически важных молекул - белков, гормонов, ферментов;

• восстановление клеток в результате деления, мобилизация резервной пролиферативной активности клеток после облучения;

• активация покоящихся клеток;

• активация антиоксидантной системы.

Чем более сложные нарушения возникли в клетке, тем меньше вероятность их восстановления. Это значит, что, некоторые из мутаций, выразившихся в хромосомных перестройках (аберрациях), могут исчезнуть из клеток крови человека довольно быстро, другие могут сохраняться годами десятилетиями. Степень поражажщего действия зависит не только от размера дозы радиации, но и от того имелись ли при этом условия для осуществления процессов биологического восстановления.

 

ИЗБРАННЫЕ ГЛАВЫ ТОКСИКОЛОГИЧЕСКОЙ ХИМИИ

 

Литература

    Основная

1.  Пурыгин П.П., Белоусова З.П. «Основы химической токсикологии»    Учебное пособие. Изд-во “Самарский университет”. Самара. 2004.

2.  Белоусова З.П., Пурыгин П.П. «Основы химической токсикологии» Учебное пособие. Изд-во “Самарский университет”. Самара. 2004.

3.  Белоусова З.П., Пурыгин П.П. «Основы химической токсикологии» Лабораторный практикум. Изд-во «Самарский университет». Самара. 2007.

    Дополнительная

1.  Токсикологическая химия: учебник для вузов / под ред. Т.В. Плетеневой. – 2-е изд., испр. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2006. – 512 с.

2.   Овчинников Ю.А. Биоорганическая химия. М.: Мир, 1987.

3.   Селезнева Е.С. Биологическая активность ксенобиотиков, их строение и физико-химические свойства. Научное издание. Изд-во «Универс групп». Самара. 2009. 181 с.