Глава 8. XY-дисгенезия половых желёз

Определение

ХУ-дисгенезия (XY-ДГ) половых желёз представляет собой нарушение половой дифференцировки, характеризующееся наличием двусторонних дисгенетичных яичек, персистенцией мюллеровых производных и крипторхизмом у индивидуумов с кариотипом 46,XY (или мозаичным с присутствием У-хромосомы) и возможным неопределённым строением наружных половых органов. Заболевание относят к ХУ-реверсии пола - группе заболеваний, при которых у пациенток, воспитанных в женском паспортном поле, имеет место мужской карио-

тип (46,XY). Классификация

В МКБ-10 ХУ-ДГ отнесена к разделу Q (аномалии развития гонад) и включает такие заболевания, как мозаицизм 45,Х0/46,ХУ (Q96.3), женщина с 46,ХУ-кариотипом (Q97.3), 46,ХУ-истинный гермафродит при чистом гонадальном дисгенезе (синдром Свайера) или при штрих-гонадах (Q99.1).

В зарубежной литературе представлено подразделение ХУ-ДГ на полную и неполную форму (полный и частичный гонадальный дисгенез). Такое подразделение подчёркивает мнение современных зарубежных исследователей, что все виды дисгенезии половых желёз являются различными звеньями одного патогенетического механизма нарушения половой дифференцировки у генетически мужской особи.

В нашей стране чаще используют классификацию Л. Улкинса (1963), выделившего три формы этой патологии: «типичную» (45,XO/46,XY), «чистую» (синдром

Свайера) и «смешанную», или «асимметричную». При типичной форме у больных наблюдают множественные стигмы дисэмбриогенеза, характерные для синдрома Тернера. «Чистая» форма соответствует полной форме гонадального дисгенеза, встречается у фенотипических женщин с 46,ХУ-кариотипом и «лентовидными половыми железами» при отсутствии соматических аномалий развития. Женщин с 46,ХУ-кариотипом и «смешанной» формой дисгенезии половых желёз отличает неполный гонадальный дисгенез, при котором присутствуют асимметричные варианты развития внутренних половых желёз (недифференцированный тяж с одной стороны и яичко или опухоль - с противоположной; отсутствие половой железы с одной стороны и опухоль, тяж или яичко - с противоположной).

Эпидемиология

Гонадная недостаточность занимает лидирующее место (48,5%) в структуре причин ЗПС у девочек. Синдром Свайера встречается у 1 из 100 тыс. новорождённых девочек.

Скрининг

Принимая во внимание повышенный риск опухолевого перерождения половых желёз, желательно введение определения полового хроматина как скрининговой методики лабораторного подтверждения пола всем ново- рождённым.

Этиология и патогенез

В основе заболевания лежит нарушение работы генов, ответственных за формирование мужского пола, в том числе гена SRY (Sex - determining Region Y), частота его мутаций составляет около 20%. Большинство

точечных мутаций гена SRY, вызывающих XY-ревер- сию пола, происходят в определённом участке гена, так называемом «high-mobility-group box» (HMG). Однако в связи с тем что в 80% случаев при XY-ДГ ген SRY интактен, возможно, данное заболевание обусловлено мутациями других, Х-сцепленных или аутосомных генов, участвующих в процессах половой дифференцировки. До настоящего времени, пока неизвестны все факторы, определяющие развитие организма по мужскому типу, неизвестны и причины XY-ДГ.

Заболевание передаётся по мужской линии, в которой присутствует дефектная Y-хромосома, и может носить как семейный характер, так и быть обусловленным спонтанными (de novo) мутациями.

Патоморфология

Морфологическая структура половых желёз определяется тем, что Y-хромосома или её фрагменты обусловливают дифференцировку гоноцитов индифферентной половой железы в тестикулярную ткань. Гистологическое строение при ХУ-ДГ варьирует от незначительного уменьшения просвета тубулярных структур яичка до не содержащей элементы яичка соединительной ткани лентовидных половых желёз.

При полной («чистой») форме XY-ДГ производные мюллеровых протоков имеют нормальное строение. У больных с неполной («смешанной») формой XY-ДГ маточные трубы могут находиться в рудиментарном, недоразвитом состоянии в связи с частичным функционированием клеток Сертоли и выработкой ими MIS-субстанции (Mullerian Inhibiting Substance), или антимюллерова гормона. Однако описаны случаи фенотипических мужчин с наличием в брюшной полости матки и маточных труб.

XY-реверсия пола, сопровождающаяся нарушением дифференцировки яичек, заслуживает особого внимания в связи с крайне высоким риском малигнизации половых желёз, находящихся в брюшной полости. Данный риск

составляет от 20 до 47,5% и увеличивается с возрастом. Самые частые опухоли дисгенетичных половых желёз - гоноцитомы, гонадобластомы, дисгерминомы, семиномы.

Гонадобластома занимает около 75% в структуре опухолей при данной патологии. Она развивается при различных формах полового дисгенеза и может содержать клетки Сертоли, соединительную ткань и герминогенные клетки. Герминогенные клетки аналогичны семиноме, и пролиферация их может привести к развитию инвазивной герминомы (семиномы). При отсутствии митотической активности клеток, входящих в состав гонадобластомы, развитие опухоли может пойти по пути самоизлечения, об этом свидетельствуют очаги кальцинирования, обнаруживаемые при микроскопическом исследовании. Дисгерминома - более злокачественная опухоль, однако её развитие в дисгенетичных половых железах при кариотипе 46,XY протекает медленнее, чем аналогичной опухоли в нормальных яичниках (метастазирование также происходит реже).

Клиническая картина

Участие многих генов в процессе формирования мужского пола обусловливает гетерогенность клинической вариабельности XY-реверсии пола, при которой минимальное точечное изменение гена вызывает широкий спектр фенотипических проявлений - от фенотипической женщины с отсутствием полового развития и первичной аменореей до фенотипического мужчины с первичным бесплодием и крипторхизмом. Иногда фенотипические проявления XY-ДГ гонад настолько стертые, что заболевание не диагностируют до тех пор, пока родственник с более выраженными нарушениями не обратится к врачу.

Считают, что внешний вид больных с XY-ДГ определяется степенью дисгенезии половых желёз. При половых железах, состоящих из соединительнотканных тяжей, вирилизация наружных половых органов

отсутствует, однако по мере повышения степени дифференцировки половой железы возрастает степень внутриутробной андрогенизации. Некоторые исследователи предлагают оценивать степень дифференцировки ткани половой железы в зависимости от степени вирилизации наружных половых органов, но дисгенетичные половые железы содержат большое количество хилусных клеток мезенхимального происхождения, напоминающих в некоторых случаях клетки Лейдига и способных реагировать на гонадотропную стимуляцию выработкой андрогенов. Именно хилусные клетки, а не элементы тестикулярной ткани дисгенетичных половых желёз, могут быть ответственны за вирилизацию у больных с данной патологией.

Больных с XY-дисгенезией гонад половых желёз отличает отсутствие соматических аномалий развития при высоком или среднем росте, отсутствие развития молочных желёз и менструаций на фоне хорошо развитого полового оволосения, наличие матки и влагалища и расположение дисгенетичных половых желёз в полости малого таза. Для чистой (полной) формы характерно наличие женского типа строения наружных половых органов, для асимметричной или смешанной (неполной) - женского типа с признаками вирилизации (гипертрофированный клитор, урогенитальная складка (срощенные малые половые губы до клитора, реже неопределённый тип строения).

В пубертатном периоде у всех пациенток с XY-ДГ уровень гонадотропных гормонов многократно превышает верхнюю границу нормативов для женщин репродуктивного возраста, а уровень эстрадиола соответствует допубертатным значениям (менее 60 пмоль/л), содержание тестостерона, как правило, снижено. Дисгенезия половых желёз характеризуется значительным отставанием биологического возраста от календарного (на 3-5 лет), а также снижением МПКТ, при этом более чем у половины больных - до степени остеопороза.

Больных с XY-ДГ относят к группе высокого риска по развитию опухолей в дисгенетичных половых железах. Приведенное нами исследование доказало, что косвен-

ными признаками начавшейся неопластической трансформации гонад у пациенток с XY-ДГ могут служить любые клинические признаки гормональной активности дисгенетичных половых желёз, в первую очередь спонтанное развитие молочных желёз до II-IV степени по Таннеру и/или наличие вирилизации наружных половых органов.

Осложнения

Самое частое осложнение при XY-ДГ - развитие опухолевого процесса в дисгенетичных половых железах. Отсутствие тормозящего влияния половых стероидных гормонов на функцию гипофиза может привести к гипертрофии гонадотрофов и развитию гонадотропиномы гипофиза. Возможно также прогрессирующее снижение МПКТ с развитием остеопороза и возникновением переломов. При отсутствии ЗГТ - психосоциальная дезадаптация.

Диагностика

Ранняя диагностика XY-ДГ бывает затруднена при отсутствии соматических аномалий развития и признаков вирилизации. В период детства заболевание часто диагностируют только после оперативного лечения по поводу яичникового образования, оказывающегося дисгерминомой при морфологическом исследовании. В подростковом возрасте диагноз ставят по совокупности данных клинического обследования: задержка полового развития и первичная аменорея при нормально выраженном половом оволосении, повышенное содержание гонадотропных и сниженное половых стероидных гормонов в крови, отставание костного возраста от календарного на 3-5 лет, низкие значения полового хроматина, наличие Y-хромосомы в кариотипе, наличие анфантильной матки по данным бимануального и эхографического исследования, тяжевидные половые железы с одной или обеих сторон по данным УЗИ (переднезадний размер гонад меньше 1 см).