Эндотелий и субэндотелий: структура и свойства

Эндотелий - внутренняя поверхность сосуда, представляет собой непрерывный монослой из более 60 триллионов клеток, который покоится на субэндотелии. Этот монослой весит около 1кг (у человека среднего веса) и занимает площадь, равную 4000-7000м². Эндотелиальные клетки одного человека, вытянутые непрерывной цепью могут более 4 раз опоясать земной шар. 

Клетки эндотелия не пассивный барьер между кровью и тканями. Эта высокоспециализированная ткань контролирует многие физиологические и патофизиологические процессы, в том числе гемостаз, тонус сосудов, миграцию клеток и обмен питательных веществ, проницаемость сосуда, ангиогенез, воспаление, пролиферацию, атерогенез и тромбоз.

Гемостатический баланс поддерживается синтезом протромботических и антитромботических компонентов системы свертывания крови (Таблица1). 

                                                                               

Таблица 1

СИНТЕЗ ЭНДОТЕЛИЕМ ПРОТРОМБОТИЧЕСКИХ И АНТИТРОМБОТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

 

	ПРОТРОМБОТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Категория	Термин	Свойства
Адгезивные белки	VWF(фон Виллебранда фактор) Р и Е-селектины ICAM-1, ICAM-2 VCAM	Контакт (активация) с клетками и компонентами внеклеточного матрикса
Трансмембранные  белки-рецепторы типа I	CD40 (член суперсемейства рецепторов TNF)	Связывание CD40L активированных тромбоцитов и клеток иммунной системы и и инициация экспрессии ТФ
Факторы свертывания крови	Тканевой фактор (ТФ)	Связывание Фактора VII/VIIa и инициация свертывания крови
Ингибитор фибринолиза	PAI-1	Ингибитор  активаторов плазминогена- tPA и uPA
Активаторы тромбоцитов	PAF	Активация тромбоцитов
Рецепторы, активируемые протеиназами	PAR	Связывание  факторов свертывания (ТФ/VIIa/Xa, тромбина и активация клеток

 

 

 

	АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
Ингибиторы агрегации тромбоцитов	PGI2 NO AДФаза(CD39)	Ингибиторы активации и агрегации тромбоцитов
Ингибиторы факторов свертывания крови и кофакторы	TFPI   HS (гепаран сульфат)   Протеин S	Ингибитор Факторов Xa и VIIa;   Кофактор антитромбинов; Кофактор АРС и TFPI
Рецепторы	ТМ(тромбомодулин)   EPCR(эндотелиальный рецептор протеина С).   Протеин S	Рецептор тромбина и его кофактор в активации протеина С в АРС Рецептор протеина С и АРС.  Кофактор АРС в инактивации Va и VIIIa
Активаторы фибринолиза	tPA и uPA	Активаторы плазминогена

   

Основные антикоагулянтные свойства эндотелия, обеспечивающие его тромборезистентность (устойчивость к тромбообразованию), проявляются в следующих реакциях:

· синтез ингибиторов агрегации, так называемых антиагрегантов – веществ, препятствующих агрегации тромбоцитов: простациклина (PGI ₂), оксида азота (NO), АДФазы (CD39)– фермента, расщепляющего АДФ, индуктора агрегации тромбоцитов;

·  • синтез ингибиторов свётывания:

o синтез ингибитора пути тканевого фактора (TFPI) - блокатора активных форм факторов свертывания крови - Xa и VIIа, связанного с тканевым фактором;

o синтез антикоагулянтов, препятствующих свертыванию крови: гепарансульфата и других гликозаминогликанов (ГАГ) – необходимых кофакторов серпинов (ингибиторов сериновых протеиназ), в частности, антитромбина Ш – основного ингибитора тромбина и фактора Xa;

· синтез тромбомодулина (ТМ) – рецептора тромбина. В комплексе с ТМ тромбин теряет свертывающую активность и приобретает способность активировать антикоагулянтную систему протеина С. Иммобилизованный на ТМ тромбин превращает белок плазмы крови - протеин С, в протеолитический фермент – активированный протеин С (APC). APC расщепляет активные кофакторы Vа и VIIIа свертывания крови, необходимые для эффективного образования тромбина;

o c интез протеина S - кофактора APC и TFPI;

o синтез эндотелиального рецептора протеина С (EPCR), который связывает протеин С и в несколько раз повышает скорость его превращения в активную форму – АРС. EPCR принимает  участие в осуществлении связи между свертыванием и воспалением;

· синтез активаторов фибринолиза: тканевого активатора плазминогена (t - PA) и активатора плазминогена урокиназного типа (урокиназа или u - PA), которые превращают плазминоген в фермент - плазмин, лизирующий сгустки фибрина. 

Прокоагулянтные свойства эндотелия проявляются в следующих реакциях:

• синтез адгезивных белков: фон Виллебранда фактора (VWF) - промотора адгезии и активации тромбоцитов, селектинов: P (тромбоцитарного) и Е (эндотелиального); молекул суперсемейства иммуноглобулинов – ICAM-1, ICAM-2, (ICAM-внутриклеточная адгезивная молекула),VCAM-1 (сосудистых клеток адгезивная молекула), связывающих лейкоциты крови;
• Факторов свёртывания
•   трансмембранного белка CD40 (тип I трансмембранных рецепторов, член суперсемейства рецепторов TNF);

·   синтез тканевого фактора – рецептора факторов VII/VIIa свертывания крови и инициатора свертывания крови;

· синтез фактора активации тромбоцитов (PAF) - мощного медиатора воспаления и индуктора агрегации тромбоцитов;

· синтез ингибитора активаторов плазминогена (tPA и uPA) - PAI-1, ингибитора фибринолиза;

· синтез вазоконстрикторов – эндотелинов.

.

В активации гемостаза активно участвуют адгезивные белки как эндотелия, так и субэндотелия, которые имеют рецепторы на тромбоцитах и связываются с целым рядом белков крови, внеклеточного матрикса и гликозаминогликанами (см. ниже).

При повреждении сосуда активируется эндотелий, на его поверхности экспонируются адгезивные и прокоагулянтные белки, обнажаются субэндотелиальные структуры, прежде всего - коллаген. Способность субэндотелия адгезировать клетки определяется количеством и функциями входящих в него компонентов.

Белков субэндотелия, связывающих клетки крови, можно выделить три основных типа: 

структурные – коллагены (типа I и III), непосредственно взаимодействующие с рецепторами плазматической мембраны клеток; 

растворимые связывающие белки – фон Виллебранда фактор, фибриноген, витронектин – содержащие участки связывания и клеток и субстрата; 

комбинированные связывающие белки - фибронектин, который выполняет функции и структурного матрикса и белка, обеспечивающего поперечное связывание клеток с коллагеном и другими компонентами матрикса и клетками.

 

 

1.3.3. Фазы первичного тромбоцитарно-сосудистого гемостаза

 

  В процессе формирования тромбоцитарного тромба выделяют следующие основные фазы:

· инициирования – прикрепление тромбоцитов к субэндотелию и их адгезия;

·   распространения – активация и агрегация тромбоцитов под действием специфических агонистов;

· стабилизации и ингибирования.

Процесс осуществляется благодаря существованию на поверхности или экспонированию на мембрану активированного тромбоцита рецепторов, связывающих агонисты, лиганды и субстраты (Таблица 2).

Таблица 2