Ингибиторозащищенные аминопенициллины

Наиболее распространенным механизмом защиты бактерий от бета-лактамных антибиотиков, в первую очередь-пенициллинов, является выработка особых ферментов – бета-лактамаз, которые разрушают бета-лактамное кольцо – важнейший структурный элемент, обеспечивающий бактерицидное действие антибиотиков. Выработка бета-лактамаз – один из ведущих механизмов формирования антибиотикорезистентности у таких важных в клиническом отношении возбудителей, как золотистый стафилококкк, гемофильная палочка, моракселла,энтеробактерии, анаэробы и др.

Для преодоления данного вида резистентности микроорганизмов разработаны специальные ингибиторы лактамаз: сульбактам, тазобактам и клавулоновая кислота.

• ампициллин/Сульбактам (Уназин)

 • амоксициллин/Клавулановая кислота («Аугментин», «Амоксиклав»,Кловацин», «Моксиклав», «Курам»)

• тикарциллин/Клавулановая кислота (Тиментин) 

§ пиперациллин\ тазобактам (Тазоцин)

 

                                               Антисинегнойные пенициллины (карбоксипенициллины)

- антибиотики широкого спектра действия. Микробную активность в отношении грамотрицательных микроорганизмов: синегнойная палочка, практически все виды протея, в том числе ампициллинрезистентные штаммы протея и кишечной палочки: анаэробы, включая Bacteroides fragilis. По влиянию на синегнойную палочку эти препараты можно расположить в следующем порядке: азлоциллин=пиперациллин=мезлоциллин=тикарциллин=карбенициллин.

Препараты данной группы разрушаются бета-лактамазами (не действуют на некоторые штаммы стафиллококков), кислотонеустойчивы.

Показания к применению карбоксипенициллинов: инфекции МВП, сепсис, вызванный грамотрицательной аэробной флорой (различные штаммы синегнойной палочки).

Побочные эффекты карбоксипенициллинов: флебиты при в/в введении, карфециллина: тромбоцитопении (кровотечения): нейротоксичность значительнее выражена, чем у других пенициллинов: гипокалиемический алкалоз, повышение активности трансаминаз. Комбинированный препарат - тиментин (тикациллин и клавулановая кислота). Показания к прменению инфекции мочевыводящих путей.

Нежелательные реакции при применении пенициллинов

Пенициллины редко вызывают токсические реакции. Однако, они часто сенсибилизируют организм, приводя к развитию аллергических реакций.

· Аллергические реакции (у 10-15% больных). Это может быть анафилактический шок, крапивница, ангионевротический отек, зуд, температурная реакция, эозинофилия.

· Интерстициальный нефрит (наиболее часто метициллин)

· Гемолитическая анемия с положительной пробой Кумбса, лейкопения, тромбоцитопения (наиболее характерно для карбенициллина и тикарциллина)

· При введении больших доз пенициллинов (для природных пенициллинов 500 000 ЕД/кг/сут) или при эндолюмбальном введении – нейротоксическое действие. Проявляется раздражением со стороны ЦНС, могут возникать галлюцинации, бред, судороги. Все эти явления связаны с повышением процессов возбуждением и уменьшением процессов торможения нейронов.

· При использовании высоких доз могут быть электролитные нарушения (гипернатриемия, гиперкалиемия). Повышение концентрации ионов у больных с хронической сердечной недостаточностью может сопровождаться нарастанием отеков. Повышение концентрации ионов калия у больных с хронической почечной недостаточностью может провоцировать нарушения сердечного ритма.

·Суперинфекция.

·Псевдомембранозный колит (возбудитель (Closstridium difficile)

· Флебиты при в\в ведении: боль в месте в\мышечной инъекции (особенно калиевых солей пенициллинов).

Цефалоспорины

Существует четыре поколения цефалоспоринов.

Механизм действия: нарушение синтеза пептидогликана – структурной основы клеточной стенки бактерий – за счет ацетилирования транспептидаз. Представители разных генераций отличаются друг от друга по спектру действия. Большинство препаратов группы цефалоспоринов кислотолабильны или плохо всасываются в кишечнике и применяются парантерально.

  Перорально применяются цефалексин, цефаклор, цефрадин и цефуроксим. Цефалоспорины легко проникают в различные ткани и среды организма (легкие, органы малого таза, перикард, брюшину, плевру, синовиальные оболочки). Большое значение имеет способность ряда цефалоспоринов (цефтриаксон, цефуроксим, цефтазидим, цефотаксим) проникать в цереброспинальную жидкость. Исключением являются цефтриаксон и цефоперазон, экскретиремые преимушественно желчью.

Цефалоспорины 1 поколения – характеризуются относительно узким спектром антимикробного действия (грамположительные кокки за исключением энтерококов, некоторые грамотрицательные бактерии Е. Coli. P. Mirabilis). Основной особенностью цефалоспоринов 1 поколения является высокая антистафилоккоковая активность, в том числе против пенициллиназообразующих. Цефалоспорины 1 поколения нефротоксичны (особенно цефалоридин), вызывают тубулярный почечный некроз при назначении высоких доз (до 6 г/сут), особенно у больных с ХПН или получающих одновременно петлевые диуретики или аминокликозиды.

Цефазолин (кефзол) наиболее часто применяемый антибиотик из цефалоспоринов 1 поколения. Цефазолин хорошо проникает через плацентарный барьер, попадает в кровоток плода в терапевтических концентрациях. Не выявлено отрицательного влияния цефазолина на плод и на течение беременности. Проявляет синергизм при комбинации с ванкомицином в отношении метилциллинрезистентных штаммов стафилококка (MRSA), в комбинации с аминокликозидами – в отношении энтерококков.

Цефалоспорины 2 поколения обладают широким спектром действия по сравнению с препаратами 1 генерации и создают более высокие концентрации в крови и тканях. Цефалоспорины 2 поколения устойчивы к бета – лактазам, в связи с чем более эффективны в отношении стафилококков, грамотрицательных бактерий (кишечной и гемофильной палочки, сальмонелл, шигел, клебсиелл). Цефалоспорины 2 поколения неэффективны при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, индоположительными штаммами протея. Все препараты этой группы могут приводить к псевдомембранозному колиту. Возможна лейкопения, тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени (особенно при применении цефамандола,цефоперазона, цефотетана). Это побочное действие устраняется применением витамина К.

Цефуроксим (зинацеф) уступает другим препаратам этой генерации по действию на St. Aureus, но более активен в отношении St. Pyogenes. Применяется парантерально, так как при приеме внутрь всасывается лишь 10% дозы. Для приема внутрь предназначен цефуроксим – ацетил (всасывается 40% дозы), биодоступность увеличиваетсяи приеме после еды. Выводится с мочой. Обладает низкой токсичностью.

 Цефаклор (цеклор,альфацет)  предназначен для приема внутрь. По фармакокинетическим параметрам аналогичен цефалексину. В отличие от него высокоэффективен в отношении H.Ipfluepzae, M, Сatarrhalis, E. Coli, Proteus mirabilis. Применяется при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, инфекциях мочевыводящих путей. Назначается по 250 мг каждые 8 часов. Суточная доза – 4г.

Цефалоспорины 3 поколения высокоэффективны в отношении грамотрицательной флоры, в том числе в отношении проблемных микроорганизмов, резистентных к другим антибиотикам (Proteus vulgaris, Serrtia marcescens). По сравнению с препаратами 1 и 2 генерации меньше действуют на грамположительные кокки, главным образом стафилококки. Однако сохранена высокая активность в отношении стрептококков, гонококков, менингококков. Энтерококки, хламидии, миклоплазмы не обладают чувствительностью к цефалоспоринам 3 поколения.

Среди препаратов этой генерации цефодизим обладает иммностимулирующим действием.

 В отличие от более ранних цефалоспоринов препараты 3 генерации проникают через гематоэнцефалический барьер и в качестве альтернативных средств могут использоваться при инфекциях ЦНС. Цефалоспорины 3 поколения проникают через плацентарный барьер (особенно цефоперазон и цефтазидим). Однако, строго контролируемых исследований у человека не проводилось. Поэтому препараты 3 генерации в период беременности должны применяться при крайней необходимости.

 Неоправданно широкое применение в последнее время цефалоспоринов 3 поколения явилось причиной широкого распространения грамотрицательных бактерий, продуцирющих бета – лактамазы.

Цефатоксим (клафоран) высокоэффективен против семейства Enterobacteriaceae, не продуцирующих бета – лактамазы. По влиянию на грамположительную флору уступает цефалоспоринам 1 поколения. Не проявляет клинически значимой антипсевдомонадной активности. Период полувыведения – 1 час. Метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов, выводится почками.

Цефтриаксон (лонгацеф)  высокоэфффективен в отношении N. Gonorrheae, N. Meningitidis, H. Influenzae. Период полувыведения антибиотика составляет 8,5 часа. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется более суток после однократного внутривенного или внутримышечного введения, что позволяет вводить прапарат1 раз в сутки. Препарат выводится преимущественно желчью, может способствовать прогрессированию желчнокаменной болезни. Противопоказан при заболеваниях желчевыводящих путей.

  Цефоперазон (цефобид) обладает выраженной активностью в отношении P Aeruginosa. По сравнению с цефатоксимом меньше действует на грамположительные кокки и грамотрицательные палочки. Препарат активно связывается с белками плазмы крови, характеризуется относительно небольшим объемом распределения. Экскретируется преимущественно желчью. При сочетании с алкоголем оказывает действие, подобное тетураму, которое сохраняется в течении 48 часов после отмены.

Цефтаизидим – спектр действия аналогичен цефтриаксону, приблизительно в 10 раз активнее в отношении синегнойной палочки. Является препаратом резерва (назначение оправдано при доказанной синегнойной инфекции).

Цефалоспорины 4 поколения характеризуются высокой стабильностью в отношении различных хромосомных и плазмидных бета – лактамаз.

Цефвлоспорины 4 поколения показаны при лечении тяжелых госпитальных инфекций: почек и мочевыводящих путей, брюшной полости и органов малого таза, кожи и мягких тканей, нижних дыхательных путей, а также инфекции в отделениях интенсивной терапии и у больных агранулоцитозом.