Миеломная болезнь – определение, распространенность, этиопатогенез. Классификация. Клинические проявления. Критерии диагностики. Лечение. Профилактика и прогноз.

Множественная миелома (миеломная болезнь) — злокачественная опухоль из плазматических клеток (В-лимфоциты конечной стадии дифференцировки), обычно секретирующих моноклональный патологический Ig (парапротеин). Заболевание входит в группу парапротеинемических гемобластозов.

Распространённость

Миеломная болезнь составляет 10% всех случаев гемобластозов. Заболеваемость составляет 3—5 случаев на 100000 в год.

Чаще заболевают люди в пожилом возрасте. Случаи заболевания в возрасте до 40 лет редки.

Мужчины несколько чаще.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Этиология миеломной болезни неизвестна. Ионизирующая радиация увеличивает частоту заболеваемости.

Ig составляют большинство глобулинов, вырабатываются плазматическими клетками после их антигенной стимуляции. Бесконтрольный синтез моноклонального Ig подразумевает опухолевую трансформацию отдельной клетки-предшественницы. Считается, что такой клеткой при множественной миеломе является полипотентная стволовая клетка.

От опухолевой трансформации клетки-предшественницы до клинических проявлений болезни имеется доклиническая стадия продолжительностью 20— 30 лет.

Малигнизированная плазматическая клетка приобретает опухолевые свойства — способность прорастать костную ткань, почки, формируя клиническую картину распространённой многоочаговой опухоли, что и отражено в названии болезни. В небольшом проценте случаев плазматические клетки пролиферируют локально. Это называется солитарной плазмацитомой. Такие опухоли тоже связаны с секрецией М-протеина и у большинства пациентов (даже получавших адекватную терапию) со временем разовьётся явная клиническая картина множественной миеломы.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Стадии миеломной болезни и лабораторные показатели

1 стадия (малая масса опухоли) НЬ Более 100 г/л IgG Менее 5 г% IgA Менее 3 г% Уровень Са Нормальный Поражение костей Отсутствие клинических и рентгенологических изменений

II стадия (средняя масса опухоли) НЬ85-100 г/л IgG 5-7 г% IgA 3-5 г% уровень Са Может быть незначительно повышенным Поражение костей Начальные рентгенологические изменения

III стадия (большая масса опухоли) Hb Менее 85 г/л Ig GБолее 7 г% Ig A Более 5 г% Ур Са Повышенный Поражение костей Выраженный остеолизис, выраженные клинические проявления

По характеру распространённости опухолевого инфильтрата в костном мозге выделяют

диффузную,

диффузно-очаговую,

очаговую формы миеломы;

по клеточному составу -

плазмоцитарную,

плазмобластную,

полиморфно-клеточную,

мелкоклеточную миелому [Струков А. И. , 1959].

В зависимости от способности секретировать различные типы парапротеинов различают несколько вариантов миеломной болезни:

несекретирующие,

диклоновые миеломы,

миелому Бенс-Джонса,

G-, A-, M-миеломы.

Наиболее часто встречаются G-, A-миелома, миелома Бенс-Джонса, на долю которых приходится 75, 20 и 15 % наблюдений соответственно.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Клинические проявления миеломной болезни обусловлены пролиферацией плазматических клеток и секрецией моноклонального Ig.

• Поражение костей. преимущественно плос-ких и позвоночника, -> болевой синдром и патологические переломы. Повреждения костей обычно дискретны, их характеризуют как «перфоративные остеолитические очаги».

Такой внешний вид обусловлен секрецией плазматическими клетками факторов, стимулирующих окружа-ющие плазмоцитому остеокласты к лизису костной ткани (фактор некроза опухоли-/? и интерлейкин-1/3).

Изредка наблюдают остеосклеротические повреждения. Наиболее тяжёлое осложнение поражения костей —экстраду ральное сдавление плазмоцитомой спинного мозга. Это экстренная ситация, для её диагностики необходимо немедленно провести миелографию или МРТ.

• Поражения почек. Повышение концентрации лёгких цепей внутри канальцев и отложение депозитов в клубочках сопровождаются развитием AL-амилоидоза

• Анемия

• Инфекции. значительное снижение концентрации нормальных Ig. Это одна из причин повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям. Инфекционные осложнения — одна из главных причин смерти при миеломной болезни. Нейтрофилы при множественной миеломе дефектны, что проявляется нарушением их хемотаксиса и миграции. Клеточный имму-нитет при множественной миеломе обычно не нарушается.

• Нарушения коагуляции

обусловлены взаимодействиями между М-белком и факторами свёртывающей системы крови и/или тромбоцитами. У больных с множественной миеломой часто обнаруживают увеличение времени крово-течения, обусловленное блокадой рецепторов на поверхности тромбоцитов, и увеличение тромбинового времени, связанное с нарушением механизмов полимеризации фибрина.

Несмотря на эти расстройства, клинически очевидные кровотечения развиваются редко.

В единичных случаях М-белок имеет специфичность к фактору фон Виллебранда или фактору VIII, что приводит к развитию явного геморрагического синдрома.

• Присутствие криоглобулинов может привести к развитию синдрома Рейно и акронекрозам.

ЛАБОРАТОРНЫЕ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общий анализ крови

небольшая анемия, лейкопения, тромбоцитоз и повышение СОЭ.

Биохимический анализ крови

Увеличение содержания общего белка за счёт гипергаммаглобулинемии. Гиперкальциемия, повышение концентрации креатинина, мочевины, ЛДГ, 02-микроглобулина.

Иммунохимия

При иммунохимическом исследовании крови и мочи обязательно обнаруживают патологический парапротеин, чаще класса IgG, реже — иммуноглобулины других классов (A, D, Е).

Общий анализ мочи

Выявление белка Бенс-Джонса, соответствующего сывороточным парапро- теинам.

Пункция костного мозга

Плазмоцитоз (более 10% плазматических клеток в биоптате); плазматические клетки имеют широкую интенсивно синюю, иногда вакуолизированную цитоплазму с чёткими границами и округлое или овальное эксцентрично расположенное ядро. Ядерный хроматина имеет характерный колесовидный рисунок.

Рентгенологическое исследование костей

Зоны лизиса костной ткани, особенно при вовлечении в процесс длинных трубчатых костей. В костях черепа часто обнаруживают «штампованные» литические поражения, компрессионные переломы позвоночника. Различают 3 рентгенологические формы миеломы: остеолитическую (зоны просветления различной величины); кистозно-трабекулярную («мыльные пузыри»); диффузный остеопороз.

МРТ/КТ

наиболее информативные методы для определения распространения процесса и дифференциальной диагностики между множественной миеломой и другими заболеваниями костей.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ

Ведущие клинические проявления:

1. Костномозговые:

∙ оссалгии;

∙ спонтанные переломы;

∙ деформация позвоночника и грудной клетки;

∙ компрессия позвонков.

2. Висцеральные: у 5-13% больных гепато- и/или спленомегалия.

3. Синдром белковой патологии:

∙ миеломная нефропатия с исходом в хроническую почечную недостаточность;

∙ параамилоидоз.

4. Склонность больных к бактериальным инфекционным осложнениям.

5. Синдром повышенной вязкости и кровоточивости.

6. Периферическая сенсорная нейропатия. Лабораторные исследования, которые могут подтвердить миеломную болезнь:

1. В общем анализе крови - плазматические клетки.

2. В стернальном пунктате обнаружение более 15% плазматических клеток.

3. Рентгенологический метод выявления остеодеструкции.

1. Иммунохимические методы (электрофорез сыворотки и/или мочи, радиальная иммунодиффузия, иммуноэлектрофорез для обнаружения моноклонового белка).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

• Остеомиелит характеризуется поражением метафизов трубчатых костей, признаками воспаления, воспалительной реакцией в крови. При пункци- онной биопсии обнаруживают гной. Чаще болеют лица молодого возраста.

• Костные метастазы различных злокачественных опухолей. При лимфогра-нулематозе, нейробластоме, раке молочной железы, злокачественной ге- мангиоме всегда присутствует первичный опухолевый очаг. Морфологию опухоли и метастазов подтверждают гистологическими исследованиями.

• Лимфоплазмоцитарная лимфома с секрецией моноклонального протеина или одного типа тяжёлых цепей характеризуется лимфаденопатией, спленомега- лией, поражением костного мозга и лейкемизацией, нередко поражением лёгких и синтезом атипичного белка (парапротеина), представленного фрагментами тяжёлых цепей Ig одного из классов — а, 7 или 6.

Лечение

ХИМИОТЕРАПИЯ

Показания к химиотерапии — гиперкальциемия, почечная недостаточность, угнетение костномозгового кроветворения, боли в костях, множественные костные поражения с патологическими переломами, признаки сдавления спинного мозга.

• Монохимиотерапия (курсы цитостатиков можно чередовать).

— Мелфалан применяют, чередуя низкие дозы (0,5 мг/кг перорально в течение 4 дней, повторяя каждые 4—6 нед) с введениями высоких доз (16—20 мг/м2 в/в регулярно через 2 нед).

— Циклофосфамид применяют дробно 150—200 мг/сут в/м.

• Полихимиотерапию по программам М2 и VAD используют у больных с более распространённым заболеванием и худшим прогнозом,

• Препараты а-интерферона —во время фазы плато ремиссии, полученной при химиотерапии. увеличивает продолжительность ремиссии. а-Интерферон 3—6 млн ЕД в/м 3 раза в неделю как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами.

• У больных молодого возраста при плохом прогнозе все чаще проводят высокодозную химиотерапию с последующей алло- или аутотрансплантацией красного костного мозга увеличивает безрецидивную и общую выживаемость.

Стандартные химиотерапевтические режимы индукционной терапии множественной миеломы

Режим Препарат Доза Приём Дни

М+Р

Мелфалан9 мг/м2 Внутрь 1-4-й

Преднизолон 100-200 мг Внутрь Каждые 4—6 нед 1-4-й

М2

Винкристин0,03 мг/кг В/в 1-й

Мелфалан 0,25 мг/кг В/в 1-7-й

Циклофосфамид10 мг/кг В/в 1-й

BCNU 0,5 мг/кг В/в 1-й

Преднизолон 1 мг/кгВнутрь 1-7-й

VAD

Винкристин0,4 мг/м кв. В/в медленно1-4-й

Доксорубицин (адрибластин) 9 мг/м кв В/в медленно1-4-й

Дексаметазон 40 мг Внутрь1-4, 9-12, 17-20-й

Ко-тримоксазол Стандартные дозы 2 раза в день Внутрь 1-28-й

Дополнитель-ные курсы Дексаметазон Внутрь Только 1—4-й

СИМПТОМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Введение жидкостей и адекватная коррекция гиперкальциемии, анальгетики, гемостатическая терапия, ортопедическая помощь и лечение.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Хирургическое лечение показано при солитарной миеломе, признаках сдавления жизненно важных органов. В последнем случае проводят и химиотерапию. При компрессии спинного мозга необходимо неотложное оперативное лечение — ламинэктомия и декомпрессия, также назначают глюкокортикоиды и проводят лучевую терапию.

ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ

Лучевая терапия показана как паллиативное лечение у ослабленных больных, при почечной недостаточности и резистентности опухоли к

химиотерапии. В качестве основного лечения лучевую терапию используют при локальных костных поражениях.

Профилактика

большей частью вторичная и направлена на предотвращение осложнений миеломной болезни. Для профилактики остеодеструкции применяют глюкокортикоиды, кальцитонин, дифосфонаты. Обратить внимание на своевременное предотвращение инфекций мочевыводящих путей. Для поддержания нормального иммунного статуса применяют иммуностимуляторы и человеческий иммуноглобулин.

Прогноз

Больные с I стадией миеломы могут многие годы жить без какого-либо лечения. При развитии III стадии миеломы средняя продолжительность жизни больных — 2—3 года. Введение в практику мегадозной терапии и трансплантации стволовых кроветворных клеток может увеличить продолжительность жизни больных.