Кривая диссоциации гемоглобина

Сродство гемоглобина к кислороду возрастает по мере последовательного связывания молекул кислорода, что придает кривой диссоциации оксигемоглобина сигмовидную или S-образную форму (рис.). Эта кривая, соотносящая SaO₂ с РаО₂, важна для анализа процесса кислородного транспорта к периферическим тканям.

Верхняя часть кривой (РаО₂ > 60 мм рт.ст.) плоская. Это указывает на то, что SaO₂ остается относительно постоянной, несмотря на значительные колебания РаО₂. Повышение кислородного транспорта может быть достигнуто только за счет увеличения содержания гемоглобина (например, при переливании крови) или растворения в крови кислорода (например, при кислородной терапии).

Крутые средняя и нижняя части кривой иллюстрируют то положение, что, хотя SaO₂ падает (когда РаО₂ оказывается ниже 60 мм рт, ст.), насыщение гемоглобина кислородом продолжается, поскольку градиент РО₂ между альвеолами и капиллярами сохранияется. Периферические ткани в этих условиях могут продолжать извлекать достаточное количество кислорода, несмотря на снижение капиллярного РО₂.

РаО₂, при котором гемоглобин насыщен кислородом на 50 % (при 37°С и рН 7,4), известно как Р₅₀. Это общепринятая мера сродства гемоглобина к кислороду. Р₅₀ крови человека в норме составляет 26,6 мм рт.ст. Однако оно может изменяться при различных метаболических и физиологических условиях, воздействующих на процесс связывания кислорода гемоглобином.

Когда сродство гемоглобина к кислороду падает, кислород с большей легкостью переходит в ткани, и наоборот. Повышение Р₅₀ определяет сдвиг кривой диссоциации оксигемоглобина вправо (рис). Сродство гемоглобина к кислороду снижается, указывая, что теперь требуется более высокое РаО₂ для поддержания SaO₂ на прежнем уровне. Более низкое сродство гемоглобина к кислороду означает повышенное высвобождение кислорода в тканях.

Сдвиг кривой диссоциации влево и соответствующее снижение Р₅₀ указывают на повышенное сродство гемоглобина с кислородом и меньшее его высвобождение в тканях. На Р₅₀ и положение кривой диссоциации гемоглобина влияют несколько факторов:

1. Концентрация ионов водорода. Снижение рН сдвигает кривую вправо, повышение рН – влево. Изучение изменений уровней углекислого газа и ионов водорода в легких и периферических тканях облегчает анализ влияния рН на кривую диссоциации. Образовавшийся в ходе обмена веществ в периферических тканях углекислый газ диффундирует в крови на уровне капилляров. Когда тканевое РСО₂ растет, концентрация ионов водорода повышается и рН в тканях падает. Сродство гемоглобина к кислороду при этом уменьшается, что способствует его высвобождению. В легких РСО₂ падает и рН увеличивается; сродство гемоглобина к кислороду повышается и связывание кислорода гемоглобином возрастает.

2. Концентрация углекислого газа. Углекислый газ оказывает двоякое действие на кривую диссоциации оксигемоглобина. С одной стороны, содержание углекислого газа влияет на внутриклеточный рН. С другой стороны, накопление СО₂ вызывает образование карбаминовых соединений вследствие его взаимодействия с аминогруппами гемоглобина. Эти карбаминовые соединения служат в качестве аллостерических эффекторов молекулы гемоглобина и непосредственно влияют на связывание кислорода. Низкий уровень карбаминовых соединений вызывает сдвиг кривой вправо и снижение сродства гемоглобина к кислороду, что сопровождается увеличением высвобождения кислорода в тканях. По мере роста РаСО₂ сопутствующее ему увеличение карбаминовых соединений сдвигает кривую влево, повышая связывание кислорода гемоглобином.

3. Концентрация органических фосфатов. Органические фосфаты, в частности 2,3-дифосфоглицерат (2,3-ДФГ), образуются в эритроцитах в процессе гликолиза. Концентрация органических фосфатов в эритроците в несколько раз выше, чем концентрация АТФ. В эритроците нет митохондрий, в которых происходит окислительное фосфорилирование, поэтому в нем в качестве энергетического субстрата используется 2,3-ДФг. Продукция 2,3-ДФГ увеличивается во время гипоксии, что является важным механизмом адаптации. Ряд условий, вызывающих снижение кислорода в периферических тканях, таких как анемия, острая кровопотеря, хроническое заболевание легких, застойная сердечная недостаточность, пребывание на больших высотах, характеризуются увеличением продукции органических фосфатов в эритроцитах. При этом уменьшается сродство гемоглобина к кислороду и повышается его высвобождение в тканях. И, наоборот, при некоторых патологических состояниях, таких как септический шок и гипофосфатемия, наблюдается низкий уровень 2,3-ДГФ, что приводит к сдвигу кривой диссоциации оксигемоглобина влево.

4. Температура. Температура тела влияет на кривую диссоциации оксигемоглобина менее выражено, чем факторы, описанные выше. Гипертермия вызывает повышение Р₅₀, то есть сдвиг кривой вправо, что является благоприятной приспособительной реакцией на повышенный кислородный запрос клеток при лихорадочных состояниях. Гипотермия, напротив, снижает Р₅₀, то есть сдвигает кривую диссоциации влево.

5. Окись углерода. Этот газа быстро диффундирует через альвеолярно-капиллярную мембрану и связывается с гемоглобином, занимая место кислорода. Сродство гемоглобина к СО в 240 раз превосходит таковое для О₂. СО, связываясь с гемоглобином (образуется карбоксигемоглобин), ухудшает оксигенацию периферических тканей посредством двух механизмов: СО непосредственно уменьшает кислородную емкость крови, снижая количество гемоглобина, доступного для связывания кислорода, и СО снижает Р₅₀ и сдвигает кривую диссоциации оксигемоглобина влево. Важным следствием этих механизмов для клиники является то, что при высоких уровнях карбоксигемоглобина может наблюдаться тяжелая тканевая гипоксия, несмотря на нормальное РаО₂.

6. Метгемоглобинемия. Окисление части двухвалентного железе гемоглобина до трехвалентного приводит к образованию метгемоглобина. В норме у здоровых людей метгемоглобин составляет менее 3 % общего гемоглобина. Низкий его уровень поддерживается внутриклеточными ферментными механизмами восстановления. Метгемоглобинемия может наблюдаться как следствие врожденной недостаточности этих восстановительных ферментов или образования аномальных молекул гемоглобина, резистентных к ферментативному восстановлению (например, гемоглобин М). Некоторые лекарства, обладающие оксидантными свойствами (например, противомалярийные средства и местные анестетики), также вызывают метгемоглобинемию. Метгемоглобин сдвигает кривую диссоциации оксигемоглобина влево, блокируя высвобождение кислорода в периферических тканях.

7. Прочие гемоглобины. Описано множество генетических вариантов молекул гемоглобина с неизмененным сродством к кислороду. Фетальный гемоглобин (HbF), однако, является примечательным исключением. Гемоглобин F имеет две γ-цепи, а не β-цепи, характерные для HbA. Кривая диссоциации оксигемоглобина для HbF сдвинута влево. Возможно, это происходит из-за того, что 2,3-ДФГ не способен связаться в γ-цепями, что обеспечивает высокое сродство гемоглобина к кислороду. Данное обстоятельство имеет существенное значение для плода, когда РаО₂ низкое и плацентарное поглощение кислорода возрастает за счет высокого сродства к О₂.