Математическое моделирование позволило выявить неинформативный биомаркер астмы

 

Российские ученые из негосударственной научно-исследовательской организации «Институт системной биологии» выяснили, как системно-фармакологическое моделирование может помочь в выборе маркеров для оценки эффективности нового класса препаратов от астмы. Исследование на эту тему опубликовано в журнале CPT Pharmacometrics & Systems Pharmacology.

Основной причиной отека дыхательных путей при астме является инфильтрация — значительное увеличение в тканях легких и бронхов количества эозинофилов (лейкоцитарных клеток). Типичным маркером (индикатором) развития астмы в клинической практике считается увеличенное количество эозинофилов в крови, хотя этот показатель далеко не всегда прямо отражает увеличение количества эозинофилов в дыхательных путях.

Исследовательская группа Института собрала опубликованные данные о процессах и цитокинах, влияющих на то, как эозинофилы распределяются между кровью и тканями дыхательных путей. На основе полученной информации была построена модель примерно из 20 дифференциальных уравнений, отражающая ключевые механизмы клеточной динамики эозинофилов. Модель довольно точно описывала взаимодействия участников клеточных процессов в организме здорового или больного человека на всех стадиях жизненного цикла эозинофилов: созревании, миграции, активации и смерти.

Симуляции с помощью модели позволили ученым исследовать влияние различных препаратов на эозинофилы. Оказалось, увеличение количества эозинофилов в крови от использования тралокинумаба (препарата от астмы компании MedImmune) происходит из-за того, что лекарство блокирует их миграцию (переход) в легкие. Это, в свою очередь, предотвращает воспаление тканей дыхательных путей. Предсказания модели соответствовали данным клинических испытаний, которые исходно для калибровки не использовались. Это еще раз подтвердило корректность составленной модели.

«Фактически, увеличение количества эозинофилов в крови есть прямое следствие правильного действия препарата в легких. То есть мы можем говорить, что этот показатель не может быть информативным для пациентов-астматиков, использующих для лечения анти-интерлейкин 13», — заявила Татьяна Карелина, руководитель исследовательской группы.

Вторым преимуществом использования этой модели в исследовании оказалась возможность создавать виртуальных пациентов. Вариация ключевых параметров в буквальном смысле позволила воссоздать тысячи людей с индивидуальной чувствительностью к приему препаратов от астмы. Использование этой виртуальной группы помогло ученым верифицировать другой биомаркер астмы — уровень содержания в плазме периостина — молекулы, отвечающей за миграцию эозинофилов из крови в дыхательные пути. В результате моделирования все пациенты разделились на две группы согласно количеству периостина. При этом модель показала, что для пациентов с более высоким уровнем периостина в крови тралокинумаб может оказаться более эффективным. То есть количество периостина в плазме может являться маркером для отбора пациентов, которым этот препарат поможет с наибольшей вероятностью.

«Это статья о страхе. Системно-фармакологическая модель позволила нам объяснить, что не стоит бояться высокого уровня эозинофилов в крови при лечении подобными препаратами», — резюмировал директор Института Олег Демин.

 

Преимущественно эозинофильные варианты воспаления бронхов при бронхиальной астме.

Источник: http://meduniver.com/Medical/pulmonologia/136.html MedUniver

Бронхиальная астма - самое частое заболевание легких, в основе которого лежит эозинофильное воспаление, но принимают участие также другие клетки, причем точное значение каждого типа клеток и медиаторов в его патогенезе неизвестно. При бронхиальной астме отмечается разнообразие воспалительных изменений в бронхах. Принятое в 1993 г. международное соглашение "Global Strategy for Asthma Management" определяет бронхиальную астму как "хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором многие клетки играют определенную роль, включая тучные клетки и эозинофилы". Только у больны бронхиальной астмой обнаружено интраэпителиальное присутствие эозинофилов и наличие дегранулированных эозинофилов в повышенном количестве под базальной мембраной, вместе с тем найдена корреляция между содержанием дегранулированных эозинофилов, повреждением эпителия бронхов и тяжестью течения бронхиальной астмы. Эозинофилы в содержимом бронхоальвеолярного лаважа сохраняются у больных бронхиальной астмой в межприступный период и выявлена прямая зависимость между уровнем эозинофилов в лаважной жидкости и тяжестью течения бронхиальной астмы. Сохранение воспалительных изменений в бронхах у больных бронхиальной астмой в межприступный период, которое проявляется повышенным содержанием в лаважной жидкости эозинофилов и нейтрофилов, а также перманентным состоянием повышенной реактивности бронхов, способствует тому, что любые внешние и внутренние агенты, играющие роль триггера, могут мобилизировать эти клетки воспаления и вызвать обострение болезни. Повреждение эпителия "большим основным протеином" эозинофилов играет важную роль в развитии неспецифической гиперреактивности бронхов (НГБ) и бронхиальной астмы, которую некоторые авторы даже называют "болезнью эпителия", поскольку клетки эпителия бронхов выделяют вещества, способные модулировать деятельность гладкой мускулатуры брохов, секретируют производные арахидоновой кислоты, а также содержат чувствительные нервные окончания, раздражение которых ведет через рефлекторные механизмы к выделению нейропептидов, в частности, нейрокинов, вещества П, играющих важную роль в развитии бронхообструкции. "Большой основной протеин" эозинофилов а также эозинофильный катионный белок и эозинофильный нейротоксин вызывают повреждение эпителия, десквамацию и разрушение ресничных клеток, что является типичным при бронхиальной астме. Концентрация эозинофильного катионного белка в мокроте и в периферической крови коррелирует со степенью бронхообструкции. Как правило, имеется прямая зависимость между увеличением количества эозинофилов в содержимом бронхоальвеолярного лаважа и в периферической крови. Количество эозинофилов в периферической крови позволяет судить об общей (системной) аллергизации, и предлагается по степени эозинофилии крови судить о тяжести течения бронхиальной астмы и выраженности обострения болезни. Обнаружено, что НГБ коррелирует с повышением количества эозинофилов в периферической крови даже у лиц без клинических признаков бронхиальной астмы. Иногда бывают отклонения от обычного соответствия количества эозинофилов периферической крови и лаважной жидкости. Это может быть объяснено существованием независимых хемотаксических факторов, действующих в капиллярах большого круга и в альвеолах.

Источник: http://meduniver.com/Medical/pulmonologia/136.html MedUniver

Экспериментальные модели бронхообструктивного синдрома у животных а также ингаляционные провокации различными аллергенами больных бронхиальной астмой показали, что возможно развитие одной или двух фаз патологического процесса: ранняя астматическая реакция, характеризуемая быстрой бронхоконстрикцией с максимумом через 10-30 мин после провокации и постепенным ослаблением в течение последующих 2 часов, и поздняя астматическая реакция, возникающая через 6-8 часов после провокации у 60% больных бронхиальной астмой, с максимумом бронхоконстрикции еще через 2-4 часа. Если основной клеткой, ответственной за развитие ранней астматической реакции, является тучная клетка, то поздняя астматическая реакция связана с привлечением в легкие различных видов клеток, прежде всего эозинофилов, и возникновением хронического воспаления в IgE-опосредованных реакциях. Развитие поздней астматической реакции сопровождается транзиторным снижением количества эозинофилов в периферической крови при повышенном их содержании в бронхиальных смывах, что указывает на избирательное привлечение этих клеток из бронхиальных сосудов и сопровождается повышением НГБ. Впрочем, как сейчас считается, у больных с хроническим персистирующим течением бронхиальной астмы различия между ранней и поздней астматической реакциями не столь явные и тучные клетки и их медиаторы принимают активное участие в развитии хронического воспаления. У больных с поздней астматической реакций не просто изменяется количество эозинофилов, но определяются их качественные изменения: начинают преобладать эозинофилы низкой плотности (плотность меньше 1,095 г/мл), которые более активны, экспрессируют на своей мембране больше рецепторов к IgE и выделяют большее количество БАВ, причем увеличение количества активных эозинофилов коррелирует с тяжестью течения бронхиальной астмы обнаружили в биопсинном материале слизистой бронхов даже у больных с легким течением бронхиальной астмы увеличеннное количество активных эозинофилов, тучных клеток, а также клеток, содержащих фактор некроза опухолей а-цитокина, сходного по своим действиям с интерлеикином-1 и являющимся первичным медиатором воспаления. Некоторые авторы подчеркивают, что эозинофил является мощной эффекторной клеткой, главным образом, в позднюю фазу астматической реакции, проявляющейся аллергическим воспалением преимущественно дистальных отделов бронхов. Возможно, что это особенно справедливо в отношении атонической бронхиальной астмы Привлечение, активация и поддержка длительного существования эозинофилов в слизистом и подслизистом слоях бронхиального дерева вызывается действием многих БАВ, среди которых особенно выделяют интерлейкены 3 и 5, гранулоцитарномакрофагальный колониестимулирующий фактор и фактор некроза опухолей. В настоящее время считается, что одним из ключевых моментов в патогенезе бронхиальной астмы является взаимодействие эозинофила и фактора агрегации тромбоцитов (ФАТ). Дело в том, что эозинофилы - клетки, которые продуцируют ФАТ и в то же время являются объектами его действия: ФАТ вызывает активацию и дегрануляцию эозинофилов и обуславливает их хемотаксис. Показано, что ФАТ вызывает усиление экспрессии Fc-рецепторов для IgC на неактивированных эозинофилах у больных бронхиальной астмой, вовлекая эти клетки в иммунные реакции. ФАТ рассматривается как общая эффекторная субстанция анафилаксии, он также индуцирует агрегацию тромбоцитов с выделением ими серотонина, гистамина, 3 и 4 факторов тромбоцитов, что приводит не только к бронхоспазму, но и нарушениям микроциркуляции. ФАТ может непосредственно повышать проницаемость микрососудов дыхательных путей, что приводит к выходу плазмы, нейтрофилов, моноцитов и эозинофилов. Посредством всех этих механизмов ФАТ вызывает состояние гиперреактивности бронхов по отношению к широкому спектру специфических и неспецифических раздражителей и как модулятор воспалительных реакций вместе с другими воспалительными медиаторами вызывает десенситизацию адренорецепторов у больных БА. Показана роль ФАТ как единственного вещества, вызывающего повышение неспецифической бронхиальной гиперчувствительности и гиперреактивности у здоровых лиц. При атопической бронхиальной астме основными продуцентами ФАТ являются эозинофилы и макрофаги, при инфекционнозависимой бронхиальной астме к этим клеткам присодиняются нейтрофилы.

Источник: http://meduniver.com/Medical/pulmonologia/136.html MedUniver

Имеются данные о влиянии ФАТ на пролиферацию В-лимфоцитов и стимуляцию продукции IgE: таким образом, ФАТ выступает как медиатор ГНТ. ФАТ обладает действием эндогенного вазодилататора легочных сосудов и принимает участие в поддержании низкого уровня сосудистого сопротивления в системе легочной артерии, с чем, возможно, связана редкость высокого давления в системе легочной артерии у больных ХНЗЛ (в отличие от больных первичной легочной гипертензией и рецидивирующей тромбоэмболией мелких ветвей легочной артерии). С другой стороны, у некоторых больных бронхиальной астмой при возможном развитии легочного эозинофильного микроваскулита этого протективного вазодилатирующего действия оказывается недостаточно, во всяком случае, показано, что у ряда больных бронхиальной астмой по мере нарастания эозинофилии крови и уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) повышается давление в легочной артерии. Эозинофилы и выделяемые ими БАВ ответственны за структурные изменения эпителия бронхов, базальной мембраны, слизистых желез, гладких мышц бронхов и нервных окончаний, а ФАТ, помимо бронхоконстрикторного действия и влияния на НГБ, способен увеличивать количество мелких сосудов слизистой оболочки бронхов и вызывать ее отек. В литературе имеются указания на нарушение микроциркуляции у больных бронхиальной астмой, причем нарушения реологии крови коррелируют с выраженностью бронхиальной обструкции. Однако уже на ранних этапах развития бронхиальной астмы и даже у некоторых больных с состоянием предастмы выявляются нарушения реологии крови, повышается агрегация тромбоцитов и эритроцитов, и эти изменения нарастают параллельно с нарушением бронхиальной проходимости. Сцинтиграфические исследования, проведенные у больных бронхиальной астмой, показали расстройства в капиллярном кровообращении: у многих больных определялась неравномерность распределения радиофармпрепарата в артериально-капиллярном русле легких, иногда - очаговые расстройства кровообращения вплоть до участков с полным выключением капиллярного кровотока.

Источник: http://meduniver.com/Medical/pulmonologia/136.html MedUniver