Болезнь Альцгеймера и другие деменции

В недавнем суммирующем метаанализе нескольких Кохрановских систематических метаанализов показана эффективность мемантина при БА как в монотерапии, так и в комбинации с ингибиторами холинэстеразы (K.Laver и соавт., 2016) [40]. В рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) показано, что мемантин действенен не только при уже установленной БА, но и в ее начальных стадиях, часто расцениваемых как легкое возрастное когнитивное ухудшение (p<0,01; A.Ströhle и соавт., 2015) [84].

 

В другом РКИ показано, что мемантин также эффективен при фронтотемпоральной деменции (p<0,05; T.Kishi и соавт., 2015) [34]. Еще одно РКИ сравнивало эффективность мемантина с плацебо в профилактике и лечении лучевой деменции при облучении центральной нервной системы (ЦНС) у пациентов с опухолями мозга или метастазами в мозг, при этом были получены статистически достоверные (p<0,05) данные об его эффективности (J.Day и соавт., 2014) [17]. Подтверждена в РКИ результативность мемантина также при сосудистой или постинсультной деменции (p<0,001; E.Mori, 2016) [49]. Имеются исследования мемантина при некоторых других деменциях, например деменции телец Леви (C.Stinton и соавт., 2015) [83] или ВИЧ-ассоциированной деменции, не достигшие положительного результата. Одновременно имеются описания случаев или открытые исследования о его возможной эффективности при этих состояниях (Y.Zhao и соавт., 2010) [90].

 

Важно отметить, что в случае БА применение мемантина является официально утвержденным Food and Drug Administration (FDA – Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США), European Medicines Agency (EMEA – Европейское агентство по лекарственным средствам) и Минздравом России показанием.

Шизофрения

Шизофрения сопровождается гиперактивацией кинуренинового пути метаболизма триптофана, что приводит к нарушениям в работе глутаматергической системы (M.Koola, 2016) [35]. А галантамин, являющийся, кроме своих свойств ингибитора ацетилхолинэстеразы, также позитивным аллостерическим модулятором a7-подтипа никотиновых холинорецепторов, и мемантин, являющийся антагонистом NMDA-рецепторов, способны контрбалансировать негативное влияние избытка кинурениновой кислоты на деятельность ЦНС и, в частности, вызываемые ею когнитивные нарушения при шизофрении (M.Koola, 2016) [90]. При этом положительное действие галантамина и мемантина на КФ больных шизофренией взаимно усиливается при их сочетании, а также зависит от фармакогенетических особенностей пациента, в частности от того, какими конкретно аллелями генов a7-никотинового рецептора (CHRNA7), NMDA-рецептора подтипа 1 (GRM1), гена белка, связывающего дистробревин (DTNBP1), и гена фермента, метаболизирующего кинурениновую кислоту, кинуренин-3-монооксигеназы обладает данный конкретный больной (M.Koola, 2016) [90].

 

Еще одним теоретическим обоснованием попыток применения мемантина при шизофрении является тот факт, что в патогенезе шизофрении так же, как и в патогенезе депрессивных состояний, биполярного аффективного расстройства (БАР) и таких нейродегенеративных заболеваний, как БА, БП, играет большую роль воспалительная гиперактивация нейроглии (H.Hong, 2016) [28]. А ведь известно, что мемантин обладает сильной противовоспалительной активностью, угнетает воспалительную активацию нейроглии и бывает эффективен в уменьшении явлений воспаления ЦНС не только при БА, но и таких состояниях, как острое отравление угарным газом или ишемический инсульт, а также усиливает противовоспалительное действие глюкокортикоидов при этих состояниях (K.Iwamoto и соавт., 2014) [31]. Это дало основание предположить, что противовоспалительное действие мемантина может проявляться и при шизофрении.

 

Все эти данные послужили основанием для того, чтобы попытаться применить мемантин в качестве аугментатора к клозапину при резистентной шизофрении в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом испытании, в котором участвовали по 26 пациентов в каждой группе (S.Veerman и соавт., 2016) [86]. Теоретической основой для сочетания мемантина именно с клозапином, а не с другими антипсихотиками, послужило то, что клозапин, как известно, среди прочих своих фармакологических свойств обладает свойствами парциального агониста (агониста-антагониста) NMDA-рецепторов (S.Veerman и соавт., 2016) [86]. При этом были получены достоверные положительные результаты в отношении улучшения вербальной и визуальной памяти, настроения, уровня тревожности, КФ, негативной симптоматики, а также одного из субдоменов продуктивной симптоматики (критическое отношение к психопродукции) у этой категории пациентов, снижение показателей негативной подшкалы PANSS в среднем на 30% (p<0,01; S.Veerman и соавт., 2016) [86]. В другом РКИ было показано, что добавление мемантина к антипсихотикам достоверно улучшает общее качество жизни пациентов и повышает общий уровень их функционирования, в том числе социального и когнитивного (p<0,001; V.Omranifard и соавт., 2015) [55]. Ряд метаанализов, обобщающих данные РКИ, также отмечает положительный эффект добавления мемантина к терапии антипсихотиками в отношении депрессивной, когнитивной и негативной симптоматики шизофрении (Y.Matsuda и соавт., 2013; S.Shim, R.Nadeem, 2014) [45, 75]. Интересно также отметить сообщение случая, описывающее пациента, у которого мемантин способствовал похудению и воспрепятствовал дальнейшему набору массы тела на клозапине наряду с уменьшением негативной и когнитивной симптоматики (M.Schaefer и соавт., 2007) [69]. Авторы этой статьи призывают изучить мемантин также в качестве возможного средства профилактики вызванного антипсихотиками набора массы тела и ожирения.

 

В одном российском РКИ, однако, был получен отрицательный результат – группа мемантина статистически не отличалась от группы плацебо в качестве дополнительного средства при лечении негативной симптоматики при параноидной шизофрении (Ю.Ю.Осадший и соавт., 2015) [2]. Однако в этом исследовании больные получали в качестве антипсихотика не клозапин.