Лікування дітей з неходжкінськими злоякісними лімфомами

ПРОТОКОЛ

Лікування

Неходжкінські лімфоми дитячого віку є передусім дуже чутливими до хіміопрепаратів, тому поліхіміотерапія є ультимативним видом їх лікування. Навіть для обмежених за локалізацією НХЛ без системної полі хіміотерапії (далі ПХТ) виживання хворих можливе лише у 20-30% випадків.

Лікування дітей з лімфобластною неходжкінською лімфомою повинно здійснюватись за схемою лікування гострого лімфобластного лейкозу, тобто у відповідності до Протоколу лікування гострої лімфобласної лейкемії (далі ГЛЛ) (див. додаток). Для пацієнтів з обмеженими стадіями захворювання (I і II) обсяг хіміотерапії обмежується виконанням

Протоколу I і М-фази, після чого проводиться підтримуюче лікування; для пацієнтів з продвиненими стадіями (III і IV) Протоколу лікування ГЛЛ виконується у повному обсязі (див. додаток).

Лікування дітей з В-клітинними лімфомами та зі спорідненим з ними В-„зрілоклітинним” гострим лімфобластним лейкозом передбачає повторні короткі курси поліхіміотерапії з включенням середньо/високодозованого метотрексату і високодозового цитозару (див. додаток до протоколу). Критеріями для визначення обсягу поліхіміотерапії – загальної кількості блоків – є стадія захворювання і резектабельність пухлинної маси. По закінченні блокової терапії підтримуюча терапія не проводиться.

Хворим з крупноклітинними лімфомами проводиться блокова терапія у обсязі, що відповідає стадії захворювання (див. додаток).

Обов’зковим елементом лікування дітей з неходжкінськими лімфомами є профілактика або (у випадку ініціального ураження) лікування ЦНС-захворювання шляхом інтратекальних введень цитостатичних препаратів.

У зв’язку з підвищеним ризиком розвитку інфекційних ускладнень під час проведення протокольної хіміотерапії, який обумовлений не тільки глибиною мієлосупресії, так і значним пригніченням імунітету, велике значення мають елементи супроводжуючого лікування.

Хворим з первинно-резистентними процесами, а також в рецидиві захворювання показане проведення алогенної або аутологічної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин.

 

	Додаток до Протоколу лікування дітей з НХЛ затверджено наказом МОЗ України від 20.07.2005 № 364

Схема лікування лімфобластних лімфом

Терапевтична група

 

 

ГНР
		Протокол I		Протокол М		Підтримуюча терапія
Стадії I, II

 

ГСР
стадії III, IV		Протокол I		Протокол М		Протокол II		Підтримуюча терапія
ГВР

 

 

Опромінення ЦНС 12 Гр

ЦНС+ 24 Гр

 

Тижні

 

Схема лікування нелімфобластних (В-зрілоклітинні) лімфом

Терапевтична група

 

Загальний план терапії в залежності від групи ризику

 

Група ризику

R1

a

b

§ Резекція в повному обсязі

R2

А

В

А

В

§ Неповна резекція, стадія I, II

V

§ Стадія III (дивися критерії для R2)

§ ЦНС – негатив

R3

СС

АА

ВВ

СС

АА

ВВ

§ В-ГЛЛ

V

§ Неповна резекція, стадія III (крім віднесених до R2)

§ Стадія IV

СС

АА

ВВ

СС

§ ЦНС – позитив*

 

* При ураженні ЦНС терапія проводиться блоками CCz-AАz-BBz-CCz-ААz-BBz

v – циторедуктивна фаза

 

Терапевтична група

Загальний план терапії.

Група ризику

а

b

a

К1

Стадія I, II, резекція в повному обсязі, відсутність

факторів ризику

a

b

a

b

a

b

К2

Стадія I, II, резекція не в повному обсязі, стадія III,

V

Відсутність факторів ризику

К3

Стадія IV з ураженням КМ та/або ЦНС, пацієнти з:

СС

АА

ВВ

СС

АА

ВВ

· Мультифокальним ураженням скелету;

V

· Та/або ураженням шкіри;

· Та/або ураженням легенів;

· лимфогістіоцитарною лімфомою;

СС

АА

ВВ

СС

При ураженні ЦНС терапія проводиться блоками ССz-AAz-BBz-CCz-AAz-BBz

При можливості контролювати рівень Метотрексату у сироватці крові відділення може виконувати блок з дозою МТХ у 5 г/м2 інфузією за 24 години,, при цьому проводиться лише два ендолюмбальні введення (на 2-гу та 5-ту добу), доза інтратекальних медикаментів не змінюється.

 

Блок AAz

 

						DEXA	таб./в/в	20 мг/м^2/доба
						VCR	В/в	1,5 мг/м^2 (макс. 2 мг)
						VP-16	Інф. 2 години	100 мг/м^2/доба
						ARA-C	Інф. 1 година	150 мг/м^2 (через 12 годин)
						MHD-MTX (HD-MTX)	Інф. 24 години	1 г/м^2
						Leukovrin	В/в	15 мг/м^2(42, 48 г.)
						IFO	Інф. 1 година	800 мг/м^2/доба
						MTX	ARA-C	PRED	i. th.
									мг
									мг
									мг
									мг

 

При можливості контролювати рівень Метотрексату у сироватці крові відділення може виконувати блок з дозою МТХ 5 г/м2 інфузією за 24 години, при цьому проводиться лише два ендолюмбальні введення (на 2-гу та 5-ту добу), доза інтратекальних медикаментів не змінюється.

 

 

Блок ВВ

 

					DEXA	таб./в/в	10 мг/м^2/доба
					VCR	В/в	1,5 мг/м^2 (макс. 2 мг)
					DOX	Інф. 1 година	25 мг/м^2
					MHD-MTX (HD-MTX)	Інф. 24 години	1 г/м^2
					Leukovrin	В/в	15 мг/м^2(42, 48 г.)
				КМ+	CPM+MESNA	Інф. 1 година	200 мг/м^2/доба
					MTX	ARA-C	PRED	i. th.
								мг
								мг
								мг
								мг

 

При можливості контролювати рівень Метотрексату у сироватці крові блок може виконуватись з дозою МТХ 5 г/м2 інфузією за 24 години, при цьому проводиться лише два ендолюмбальні введення (на 2-гу та 5-ту добу), доза інтратекальних медикаментів не змінюється.

Блок ВВz

 

DEXA

таб./в/в

20 мг/м^2/доба

VCR

В/в

1,5 мг/м^2 (макс. 2 мг)

DOX

Інф. 1 година

25 мг/м^2

MHD-MTX (HD-MTX)

Інф. 24 години

1 г/м^2

Leukovrin

В/в

15 мг/м^2(42, 48 г.)

IFO

Інф. 1 година

200 мг/м^2/доба

CPM+MESNA

ARA-C

PRED

i. th.

мг

мг

мг

мг

 

При можливості контролювати рівень Метотрексату у сироватці крові бажано виконувати блок з дозою МТХ 5 г/м2 інфузією за 24 години, при цьому проводиться лише два ендолюмбальні введення препаратів (на 2-гу і 5-ту добу) без зміни дози медикаментів.

 

Блок СС

 

					DEXA	таб./в/в	20 мг/м^2/доба
					VDS	В/в	3 мг/м^2 (макс. 5 мг)
					HD-ARA-C	Інф. 3 години	2 г/м^2 (через 12 годин.)
					VP-16	Інф. 2 години	100 мг/м^2 (через 12 г.)
					MTX	ARA-C	PRED	i. th.
								мг	Вік до 1 року
								мг	Вік від 1 року до 2-х років
								мг	Вік від 2-х до 3-х років
								мг	Вік старше 3-х років

 

 

Блок ССz

 

DEXA

таб./в/в

20 мг/м^2/доба

VDS

В/в

3 мг/м^2 (макс. 5 мг)

HD-ARA-C

Інф. 3 години

2 г/м^2 (через 12 годин.)

VP-16

Інф. 2 години

100 мг/м^2 (через 12 г.)

MTX

ARA-C

PRED

i. th.

мг

Вік до 1 року

мг

Вік від 1 року до 2-х років

мг

Вік від 2-х до 3-х років

мг

Вік старше 3-х років

 

ПРОТОКОЛ

Схема блоку ВЕАСОРР

 

Циклофосфамід	650 mg/m^2	в/в	день
Уромітексан	650 mg/m^2	в/в 0,4,8 год.	день
Доксорубіцин	25 mg/m^2	в/в	день
VP-16	100 mg/m^2	в/в	день	1 – 3
Прокарбазин	100 mg/m^2	per os	день	1 – 7
Преднізолон	40 mg/m^2	per os	день	1 – 14
Вінкристин	1,4 mg/m^2 (max 2 mg)	в/в	день
Блеоміцин	10 mg/m^2	в/в	день
Повторюється з 22 дня

 

Схема блоку ВЕАСОРР + Г-КСФ (“підсилений”)

 

Циклофосфамід		mg/m^2	в/в	день
Уромітексан		mg/m^2	в/в 0,4,8 год.	день
Доксорубіцин		35 mg/m^2	в/в	день
VP-16		mg/m^2	в/в	день	1 – 3
Прокарбазин		mg/m2	per os	день	1 – 7
Преднізолон		40 mg/m^2	per os	день	1 – 14
Вінкристин	1,4	mg/m^2 (max 2 mg)	в/в	день
Блеоміцин		10 mg/m^2	в/в	день
Г - КСФ
m < 75 кг		300 mkg
m > 75 кг		480 mkg	sub cut.	c дня
Повторюється з 22 дня

 

 

Ризик-фактори:

а – велика (bulky) медиастинальна пухлина (>1/3 максимального поперечного діаметру грудної клітини)

ПРОТОКОЛ

Шифри МКХ-10: С 92.0, С 93.0, С 94.0

Гострі мієлоїдні лейкози відносяться до досить поширених у дитячому віці онкологічних захворювань: частота їх в середньому становить 0,7 випадки на 100 000 дитячого населення на рік. Поняття „гострих мієлолейкозів” об’єднує групу захворювань, які за ВООЗ-класифікацією (сучасна модернізована ФАБ-класифікаційна система) розділяються на 8 варіантів:

- М0 (гострий недиференційований мієлоїдний лейкоз);

- М1 (гострий мієлобластний лейкоз без ознак диференціонування);

- М2 (гострий мієлобластний лейкоз з ознаками диференціонування);

- М3 (гострий промієлоцитарний лейкоз);

- М4 (гострий мієломоноцитарний лейкоз);

- М5 (гострий монобластний лейкоз);

- М6 (гострий еритроцитарний лейкоз);

- М7 (гострий мегакаріоцитарний лейкоз).

В основі цих захворювань лежить неконтрольоване розмноження малігнізованих (лейкемічних) клітин-попередників мієлоїдного ряду у кістковому мозку з наступним їх розповсюдженням гематогенним шляхом. Найбільш характерною ознакою гострих мієлолейкозів є недостатність кістковомозкового кровотворення внаслідок витіснення нормальних кровотворних клітин малігнізованими, що проявляється розвиком анемії, тромбоцитопенії та нейропенії з відповідною клінічною симптоматикою. Проліферативний синдром є характерним лише для деяких варіантів захворювання (монобластний лейкоз, мієломонобластний лейкоз) і проявляється частіше у вигляді гепато/спленомегалії, ніж збільшенні лімфатичних вузлів, оскільки малігнізовані лейкемічні клітини мають тропність не до лімфатичної, а до ретикулоендотеліальної системи. З цим також пов’язані також такі характерні для гострих мієлолейкозів ознаки, як інфільтрація нирок, шкіри, ясен, тощо. Ургентні ситуації під час діагностики гострих мієлолейкозів можуть бути найчастіше пов’язані з неконтрольованими кровотечами та/або крововиливами у життєво важливі органи, а також з тяжкими інфекціями (сепсис з загрозою або навіть реалізацією сепсис-шоку).

Обов’язковими діагностичними заходами є пункція кісткового мозку з наступними цитологічним, цитохімічним, імуноцитологічними і цитогенетичним/молекулярно-генетичними дослідженнями лейкемічних (бластних) клітин (паралельно морфологічні дослідження також проводяться на бластних клітинах периферичної крові). Абсолютно необхідною є також здійснення діагностичної люмбальної пункції з вивченням ліквору на присутність лейкемічних клітин (бажано здійснення морфологічного дослідження клітин ліквору у цитоцентрифугаті, може проводитись також їх імуноцитологічний або цито/молекулярно-генетичний аналіз). Достатнім для діагнозу гострого мієлоїдного лейкозу є визначення у пункт аті кісткового мозку більше 20% лейкемічних клітин. Враховуючи складності у визначенні природи клітин, які мають морфологію „незрілих”, а також велику різноманітність морфологічних ознак лейкемічних клітин при різних варіантах гострих мієлолейкозів обов’язковим є проведення референції діагностичних морфологічних матеріалів у лабораторії, яка має значний досвід встановлення діагнозів гострих лейкозів. Прогностичне значення має визначення варіанту захворювання на основі морфо-цитохімічних даних і імуноцитологічних характеристик (варіанти М0 і М7 визначаються тільки на основі імуноцитологічного аналізу бластних клітин), наявність прогностично сприятливих чи, навпаки, несприятливих цитогенетичних аномалій, а також оцінка відповіді на терапію за швидкістю редукції бластних клітин в кістковому мозку при виконанні інтенсивного індукційного лікування.

Лікування гострих мієлоїдних лейкозів є дуже складною лікувальною технологією, оскільки пов’язане з використанням інтенсивних програм поліхіміотерапії та необхідністю постійної профілактики і лікування викликаних як хворобою, так і терапією, небезпечних для життя хворого ускладнень (рівень летальності під час виконання протокольної хіміотерапії гострих лейкозів може становити 10%). Тому повноцінне куративне лікування хворих на гострий лейкоз повинно проводитись найбільш досвідченим медичним персоналом і тільки у відділеннях, які мають відповідну інфраструктуру (при цих умовах рівень безподійного виживання хворих може сягати 50 і більше %).

За основу запропонованого лікувального протоколу прийнята остання версія німецького протоколу Групи BFM, в якій використовуються тільки елементи терапії, які вже довели свою максимальну ефективність у межах цієї терапевтичної стратегії і складається з одного (двох для пацієнтів групи високого ризику) індукційного курсів (AIE, HAM) консолідації ремісії двома блоками (AI, hAM), а також інтенсифікації (HD-AraC/VP-16,HAM). Особливості (зменшення загальної інтенсивності Протоколу і застосування цис-ретіноівої кислоти і індукційному періоді) має лікування хворих на гострий промієлоцитарний лейкоз (варіант М3), а також пацієнти з синдромом Дауна (виключення 2-ї індукції HAM з обсягу терапії, редукція дози Ідарубіцину, виключення краніального опромінення).

Терапія супроводу при виконанні інтенсивної фази хіміотерапевтичного протоколу є дуже масивною і передбачає тотальну деконтамінацію кишковика, постійні трансфузії тромбоконцентрату і еритроцитарної маси, профілактичне та лікувальне застосування антибіотиків широкого спектру дії, антимікотичних препаратів, противірусних медикаментів, гепатопротекторів, кардиотропних ліків і ферментів, при необхідності – проведення часткового або тотального парентерального харчування.

По закінченні інтенсивної фази поліхіміотерапії передбачається проведення опромінення головного мозку з чотирма інтратекальніми введеннями Цитарабіну і підтримуюча терапія 6-тіогуаніном щоденно з чотириденними блоками цитарабіну щомісяця.

Пацієнтам групи високого ризику, які мають несприятливі цитогенетичні аномалії (моносомія (5), моносомія (7), інверсія (3), комплексні аномалії) та/або не досягли ремісії по закінченні 1-ї індукції пропонується виконання алогенної (при наявності HLA-сумісного донора) або аутологічної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин у першій ремісії захворювання.

Хворим, які не досягли ремісії по закінченні 2-ї індукції, показаний перехід на сальваджну хіміотерапію з наступним виконанням процедури алогенної (при наявності донора) або аутологічної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин.

 

Лікування рецидивів гострих мієлоїдних лейкозів:

- при ранньому рецидиві (менш ніж 1 рік після встановлення діалізу захворювання) показана протирецидивна терапія за схемою FLAG (Ida-FLAG, Mito-FLAG) або режими на базі використання низькодозового Цитарабіну з наступною алогенною трансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин, (в окремих випадках може також розглядатися аутологічна трансплантація);

- при пізньому рецидиві (1 рік та більше, з моменту встановлення діалізу захворювання) після здійснення протирецидивної терапії за однією з модифікацій схеми FLAG(або на базі використання низькодозового цитарабіну) та при наявності HLA-сумісного сімейного донора показане проведення алогенної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин, при відсутності сімейного донора після досягнення другої ремісії показане проведення аутологічної трансплантації стовбурових гемопоетичних клітин.

Додаток

до протоколу лікування дітей

з гострими мієлоїдними лейкозами

 

Індукція AIE

 

								Ara-C
								100 мг/м2 на добу Протягом 48 годин
		І І	І І	І І	І І	І І	І І	Ara-C
								100 мг/м2 /12 годин 30-хв. інфузією
		І	І	І				IDR
								2 мг/м2/добу в/в 4-год. Інфузією (дітям з хворобою Дауна – 8 мг)
					І	І	І	VP-16
								150 мг/м2/добу в/в 60-хв. інфузією
LP·							LP·	i.th. Ara-C
								доза залежить від віку
¨ КМП						Дні

 

 

Індукція НАМ

(інтенсифікація НАМ)

 

І І	І І	І І				HD Ara-C
						3 г/м2/12 г. 3-годинною інфузією
		І	І			MITOX
						10 мг/м2/добу 30-хв. інфузією
					LP·	Ara-C i.th
						доза залежить від віку
¨ КМП				Дні

 

 

Блок консолідації AI

 

						Ara-C
						500 мг/м2/добу 96-год. інфузією
				І	І	IDR
						7 мг/м2/добу 60-хв. Інфузією (дітям з хворобою Дауна – 5 мг)
					LP·	i.th. Ara-C
						доза залежить від віку
¨ КМП				Дні

 

 

Блок консолідації hАМ

 

І І	І І	І І				HD Ara-C
						1 г/м2/12 г. 3-годинною інфузією
		І	І			MITOX
						10 мг/м2/добу 30-хв. інфузією
					LP·	Ara-C i.th
						доза залежить від віку
¨ КМП				Дні

 

 

Інтенсифікація HAE

І І	І І	І І				Ara-C
						3 г/м2 /12 год. 3-год. інфузією
	І	І	І	І		VP-16
						125 мг/м2/добу 1-год.інфузією
					LP·	i.th.Ara-C
						доза залежить від віку
¨ КМП				Дні

 

 

ПРОТОКОЛ

Шифр МКХ-10: D.76.0

Гістіоцитоз з клітин Лангерганса (далі ГКЛ)відноситься до проліферативних захворювань, які викликані клональним накопиченням дендрітних клітин Лангерганса, що мають походження з промоноцитів кісткового мозку і відносяться до антиген-презентуючих клітин у механізмі клітинного імунітету. При цьому клітини Лангерганса разом з лімфоцитами, еозінофілами та іншими гістіоцитами утворюють у різноманітних органах і системах типові інфільтрати.

Хвороба має різноманітну клінічну картину і прогноз у залежності від ступеню зацікавленості окремих тканинних систем: шкіри, кісток, лімфатичних вузлів, слизових оболонок, кісткового мозку, легенів, тощо.

За клінічною класифікацією ураження однієї тканинної системи вважається локалізованим, а двох чи більше – мультисистемним захворюванням.

Хворі з локалізованими формами (особливо ураженням шкіри або лімфатичного вузла) мають хороший прогноз і потребують мінімального лікування (стероїдні мазі при ураженні шкіри), або тільки наглядаються з розрахунку на високий рівень спонтанних одужань (ураження лімфатичних вузлів).

Діти з мультисистемним ураженням або з мультифокальним ураженням кісткової системи напроти, мають при відсутності адекватного лікування поганий прогноз (особливо у віці до 2 років), у зв’язку з чим повинні отримувати системну протокольну поліхіміотерапію.

У відповідності до критеріїв, розроблених міжнародним “Гістіцитарним товариством” для ГКЛ визначеним вважається діагноз, який є підтвердженим гістологічно і при цьому імуноцитологічно або імуногістохімічно продемонстровано наявність антигену CD1a на поверхні субстратних клітин, або в них при електронній мікроскопії знайдені гранули Бірбека. Приблизним є діагноз, при якому у субстратних клітинах імуноцитологічним методом визначено протеін S-100, або один з наступних маркерів: аденозинтрисфосфатаза (далі АТФ-аза), альфа-Д-маннозидаза, антиген до лектіну арахісу. Патоморфологічний діагноз ГКЛ потребує обов’язкової референції у відповідній лабораторії.

 

 

Встановлення клінічного діагнозу з визначенням форми захворювання потребує:

- повного клінічного обстеження з оцінкою найбільш вірогідних місць

можливого ураження (шкіра, слизові, кісткова система, лімфатичні вузли, печінка, селезінка, легені);

- пункційної та трепанобіопсії кісткового мозку при підтвердженні

мультисистемного захворювання;

- визначення можливих функціональних порушень з боку “органів ризику”, до яких відносяться:

~ кістковий мозок;

~ селезінка;

~ печінка;

~ легені.

 

Клінічними критеріями ураження “органів ризику” вважаються:

- для кісткового мозку

~ Hb < 100 г/л (< 90 г/л для дітей молодшого віку) при виключенні діагнозу ЗДА

~ лейкоцитів < 4 000/ мкл

~ тромбоцитів < 100 000/мкл;

- для селезінки

~ збільшення на >= 2 см від реберного краю (підтверджене УЗД)

- для печінки

~ збільшення на >= 3 см від реберного краю (підтверджене УЗД)

та/або

~ дисфункція печінки (гіпербілірубінемія, гіпопротеінемія, гіпоальбумінемія, підвищення гама глюкуроніл транфераза (далі гамма-ГТ), лужної фосфатази, трансаміназ, асцит, набряки)

та/або

~ гіст