Синтез гликогена и гликогенолиз. Биологическое значение и регуляция этих процессов и роль печени в их реализации.

Синтез гликогена и гликогенолиз. Биологическое значение и регуляция этих процессов и роль печени в их реализации.

Гликоген - депонированная форма глюкозы, высвобождает эту гексозу при участии гликогенфосфорилазы.

Жирными стрелками указан путь распада, тонкими - путь синтеза. Цифрами обозначены ферменты: 1 - фосфорилаза; 2 - фос-фоглюкомутаза; 3 - глюкозо-6-фосфатаза; 4 - гексокиназа (глюкокиназа); 5 - глюкозо-1-фосфат-уридилтрансфераза; 6 - глико-генсинтаза.

 

Синтез гликогена и гликогенолиз.

При полимеризации глюкозы снижается растворимость образующейся молекулы гликогена и её влияние на осмотическое давление в клетке. Это обстоятельство объясняет, почему в клетке депонируется гликоген, а не свободная глюкоза. Распад гликогена печени служит в основном для поддержания уровня глюкозы в крови в постабсорбтивном периоде. Гликоген м-ц служит резервом глюкозы - источника энергии при мышечном сокращ. Мышечный гликоген не используется для поддержания уровня глюкозы в крови.

Синтез.

Глюкоза, поступаеющая в клетку, фосфорилируется при участии АТФ. Затем глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозо-1-фосфат под действием фермента фосфоглюкомутазы. Чтобы синтез гликогена был термодинамически необратимым, необходима дополнительная стадия образования уридинди-фосфатглюкозы из УТФ и глюкозо-1-фосфата. Фермент, катализирующий эту реакцию, - УДФ-глюкопирофосфорилаза. Образованная УДФ-глюкоза далее используется как донор остатка глюкозы при синтезе гликогена. Эту реакцию катализирует фермент гликогенсинтаза (глюкозилтрансфераза). Так как гликоген в клетке никогда не расщепляетс полностью, синтез гликогена осуществляется путём удлинения уже имеющейся молекулы полисах. К "затравке" последовательно присоединяются молекулы глюкозы. Разветвлённая структура гликогена образуется при участии амило-1,4 →1,6-глюкозилтрансферазы.

Распад.

Распад гликогена происходит путём последовательного отщепления остатков глюкозы в виде глюкозо-1-фосфата. Гликозидная связь расщепляется с использованием неорганического фосфата, процесс называется фосфоролизом, а фермент гликогенфосфорилазой.

Гликогенфосфорилаза расщепляет только α-1,4-гликозидные связи. Продукт дейст. гликогенфосфорилазы - глюкозо-1-фосфат, изомеризуется в глюкозо-6-фосфат фосфоглюкомутазой. Далее глюкозо-6-фосфат включается в процесс катаболизма или другого метаболического пути. В печени (но не в мышцах) глюкозо-6-фосфат может гидролизоваться с образованием глюкозы, которая выделяется в кровь. Эту реакцию катализирует фермент глюкозо-6-фосфатаза.

Распад и синтез Гликоген регулируется гормонами надпочечников и поджелудочной железы, например инсулином и адреналином. Нарушение обмена гликогена приводит к заболеваниям (гликогенозам), связанным с накоплением его в большом количестве в организме (в печени и сердце) или образованием молекул с отклонениями в строении.

Синтез и распад гликогена в тканях, прежде всего в печени. В присутствии фосфорилазы гликоген распадается с образ фосфорного эфира глюкозы (глюкозо-1-фосфата) без предварительного расщепления на более крупные обломки молекул полисахарида.

 

Синтез.

Глюкоза, поступаеющая в клетку, фосфорилируется при участии АТФ. Затем глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозо-1-фосфат под действием фермента фосфоглюкомутазы. Чтобы синтез гликогена был термодинамически необратимым, необходима дополнительная стадия образования уридинди-фосфатглюкозы из УТФ и глюкозо-1-фосфата. Фермент, катализирующий эту реакцию, - УДФ-глюкопирофосфорилаза. Образованная УДФ-глюкоза далее используется как донор остатка глюкозы при синтезе гликогена. Эту реакцию катализирует фермент гликогенсинтаза (глюкозилтрансфераза). Так как гликоген в клетке никогда не расщепляетс полностью, синтез гликогена осуществляется путём удлинения уже имеющейся молекулы полисах. К "затравке" последовательно присоединяются молекулы глюкозы. Разветвлённая структура гликогена образуется при участии амило-1,4 →1,6-глюкозилтрансферазы.

Распад гликогена происходит при участии двух ферментов: гликогенфосфорила-зы и фермента с двойной специфичностью — 4:4-трансферазы/а-1,6-гликозидазы.Гликогенфосфорилаза катализирует фосфоролиз 1,4-гликозидной связи нере-дуцирующих концов гликогена (рис. 9.19): глюкозные остатки отщепляются один за другим в форме глюкозо-1-фосфата. При этом гликогенфосфорилаза не может
отщеплять глюкозные остатки от коротких ветвей, содержащих менее пяти глюкозных остатков; такие ветви удаляются 4:4-транс-феразой/а-1,6-гликозидазой. Этот фермент катализирует перенос фрагмента из трех остатков короткой ветви на концевой глюкоз-ный остаток более длинной ветви, кроме того, он гидролизует 1,6-гликозидную связь и таким образом удаляет последний остаток ветви.
Голодание в течение 24 ч приводит практически к полному исчезновению гликогена в клетках печени. Однако при ритмичном питании каждая молекула гликогена может существовать неопределенно долго: при отсутствии пищеварения и поступления в ткани глюкозы молекулы гликогена уменьшаются за счет расщепления периферических ветвей, а после очередного приема пищи вновь вырастают до прежних размеров. Аналогичные процессы происходят и в мышечной ткани, но здесь они в значительной мере определяются режимом мышечной работы.
Глюкозо-1-фосфат, образующийся из гликогена, при участии фосфоглюкомута-зы превращается в глюкозо-6-фосфат, дальнейшая судьба которого в печени и в мышцах различна. В печени глюкозо-6-фосфат превращается в глюкозу при участии глюкозо-6-фосфатазы, глюкоза выходит в кровь и используется в других органах и тканях. В мышцах нет этого фермента, поэтому глюкозо-6-фосфат используется здесь же, в мышечных клетках, распадаясь аэробным или анаэробным путем.

Ругцляция. В постабсорбтивном состоянии концентрация глюкозы в крови равна примерно 5 ммоль/л (90 мг/дл). После приема пищи в результате всасывания глюкозы из кишечника ее концентрация в крови увеличивается (алиментарная гиперглюко-земия). Максимум концентрации — около 150 мг/дл — достигается примерно через час; еще примерно через 1,5 ч концентрация глюкозы возвращается к уровню постабсорбтивного состояния.
Синтез и секреция инсулина и глюкагона регулируются глюкозой, причем противоположным образом: при повышении концентрации глюкозы в крови секреция инсулина увеличивается, а глюкагона, наоборот, уменьшается. Таким образом, их концентрации в крови изменяются реципрокно: при пищеварении концентрация инсулина высокая, концентрация глюкагона низкая; в постабсорбтивном состоянии отношение обратное. Однако следует отметить, что амплитуда изменений концентрации инсулина гораздо больше, чем глюкагона: концентрация инсулина изменяется примерно в 7 раз, а глюкагона — в 1,5-2 раза. Противоположно также и действие этих гормонов на метаболизм: инсулин стимулирует процессы запасания веществ при пищеварении, а глюкагон — их мобилизацию в постабсорбтивном состоянии. Поэтому направление метаболических процессов зависит не столько от абсолютной концентрации гормонов, сколько от отношения их концентраций: [инсулин]/[глюкагон] (инсулин-глюкагоновый индекс).Гликоген как запасная форма глюкозы накапливается в клетках во время пищеварения и расходуется в промежутках между приемами пищи. Очевидно, при смене
этих периодов должны изменяться относительные скорости синтеза и распада гликогена. Кроме того, энергетические потребности организма изменяются при переходе от покоя к активности и наоборот, и соответственно должна регулироваться скорость расходования гликогена. Наконец, одновременное протекание и синтеза, и распада гликогена в одной и той же клетке привело бы к образованию порочного (растратного) цикла, единственным результатом которого было бы растрачивание АТФ (рис. 9.25). Следовательно, регуляторные механизмы должны быть такими, чтобы при включении одного процесса автоматически выключался бы другой.

Гликолиз, его биологическое значение, последовательность реакций гликолиза в анаэробных условиях. Биологическое значение этого процесса. Энергетический выход или КПД гликолиза. Гликолитическая оксидоредукция, субстратное фосфорилирование.

Биологическая роль: интенсивно работающие мышцы в условиях недостаточного обеспечения их кислородом получают за счет анаэробного процесса достаточное количество энергии.

КПД гликолиза составляет 50% т.к. 2моль АТФ могут аккумулировать 100кДж, а общее высвобождение э.=200кДж/моль глюкозы.

 

 

Анаэр. гликолиз – фермент. процесс распада глюкозы в тканях человека и животных без потребления кислорода. Конечным продуктом гликолиза является молочная кислота. Биологическое значение процесса гликолиза заключается в образовании богатых энергией фосфорных соединений. В гексокиназной и фосфофруктокиназной реакциях гликолиза затрачиваются 2 молекулы АТФ. На последующих образуются 4 АТФ (фосфоглицераткиназная и пируваткиназная реакции). Т. о., энергетическая эффективность гликолиза в анаэробных условиях составляет 2 АТФ на 1 молек. глюкозы. В пр-е 1ой минуты работы благодаря анаэр. пр-су достигается гораздо большая мощность, чем при дальнейшей работе. Эритроциты вообще не имеют митохондрий, и их потребность в АТФ целиком удовлетворяется за счет анаэр. гл-за. Интенс. гл-из хар-н также для клеток злокач. опухолей.

Протекает в гиалоплазме кл. 1ой фермент. р-цией гликолиза явл. фосфорилирование, катализируется гексокиназой. 2ой р-цией явл. превращ. глюкозо-6-фос-фата под действием глюкозо-6-фосфат-изомеразы во фруктозо-6-фосфат. 3я р-ция катализ. фосфофруктокиназой; фруктозо-6-фосфат фосфорилируется за счет 2ой молек. АТФ. В 4ой р-ции альдолаза расщеп. фруктозо-1,6-бисфосфат на диоксиацетонфосфат и глицеральдегид-3 фосфат, далее происходит р-ция изомерации под дейст. триозофосфатизомеразы. Обр-м глицеральдегид-3-фосфата завершается 1ая стадия гл-за. 2ая – вкл. ок.-восст. р-цию (реакция гликолитической оксидоредукции), сопряж. с субстр. фосф-м, в пр-се к-го обр-ся АТФ. В 6ой р-ции в присут. глицеральдегидфосфатд/г, кофермента НАД и неорг. фосфата глицеральдегид-3-фосфат подвергается окислению с образованием 1,3-бисфосфоглицерата и НАДН. 7ая р-ция катализ. фосфоглицераткиназой, происходит передача фосфатной группы в положении 1 на АДФ с образованием АТФ и 3-фосфоглицерата. В 8ой р-ции 3-фосфоглицерат превращ. в 2-фосфоглицерат.

9ая катализ. енолазой, при этом 2-фосфоглицерат в результате отщепления молекулы воды переходит в фосфоенолпируват, а фосфатная связь в положении 2 становится высокоэргической. 10ая разрыв высокоэргической связи и переносом фосфатного остатка от фосфоенолпирувата на АДФ - субстратное фосфорилирование. Катализируется пируваткиназой. В 11ой р-ции восст. ПВК и образуется лактат при участии ЛДГ и НАДН, образовавшегося в 6 р-ции.

 

 

Биосинтез глюкозы (глюконеогенез) из аминокислот, глицерина и молочной кислоты. Взаимосвязь гликолиза в мышцах и глюконеогенеза в печени (цикл Кори). Механизмы регуляции расщепления и синтеза глюкозы.

 

Глюконеогенез. Цикл Кори.

Некот. ткани, напр. мозг, нуждаются в постоянном поступлении глюкозы. Когда поступ. углеводов в составе пищи недост., сод-е глюкозы в крови некоторое время поддерж. в пределах нормы за счёт расщепления гликогена в печени. Однако запасы гликогена в печени невелики. Они значительно уменьшаются к 6-10 ч голодания и практич. полностью исчерп. после суточ. голодания. В этом случае в печени начинается синтез глюкозы de novo - глюконеогенез - процесс синтеза глюкозы из веществ неуглеводной природы. Его основной функцией является поддержание уровня глюкозы в крови в период длит. голодания и интенс. физич. нагрузок. Протекает в основном в печени и менее интенс. в корковом в-ве почек, в слиз. об-ке кишеч.

Первич. субстраты глюконеогенеза - лактат, а.к. и глицерол. Лактат - продукт анаэр. гликолиза. Он обр-ся при любых состояниях организма в эритроцитах и работающих мышцах. Ииспользуется в глюконеогенезе постоянно. Глицерол высвоб. при гидролизе жиров в жир. тк. в период голодания или при длит. физич. нагрузке. Ами-ты обр-ся в рез-те распада мыш. белков и включ. в глюконеогенез при длит. голодании или продолжит. мыш. работе.

Большинство р-ций глюконеогенеза протекает за счёт обратимых р-ций гликолиза и катализируется теми же ферментами. Однако 3 реакции необратимы. На этих стадиях р-ции глюконеогенеза протекают другими путями. Часть реакций глюконеогенеза происходит в митохондриях.

ПВК --> оксалоацетат(пируваткарбоксилаза) Оксалоацетат --> фосфоенолпируват (фосфоенолпируваткарбоксикиназа — ГТФ-зависимый фермент). Далее все р-ции до фруктозо-1,6-фосфата проходят под дейст. Гликолитич. Ферм. Фруктозо-1,6-бисфосфатаза и глюкозо-6-фосфатаза катал. отщепление фосфатной гр. от фруктозо-1,6-бисфосфата и глюкозо-6-фосфата. После чего свободная глюкоза выходит из клетки в кровь.

Лактат, обр-ся в интенс. раб. м-цах или в кл. с преобл. анаэр. спос. катаб. глюкозы, поступает в кровь, а затем в печень. В печени отношение NADH/NAD+ ниже, чем в сокращ. м-це, поэтому ЛДГ р-ция протекает в обратном направлении, т.е. в сторону образования ПВК из лактата. ПВК включ. в глюконеогенез, а образ-я глюкоза поступает в кровь и поглощ. скелет. м-цами - "глюкозо-лактатным циклом", или "циклом Кори", обесп. утилизацию лактата; предотвращает его накопление опасное снижение рН (лактоацидоз). Часть ПВК, обр. из лактата, ок. печенью. Энергия ок. может исп. для синтеза АТФ, необхо.о для р-ций глюконеогенеза

 

Аэробное окисление глюкозы. Энергетический выход этого процесса. Преимущества перед анаэробным. Физиологическое значение аэробного распада глюкозы. Использование глюкозы для синтеза жиров в печени и в жировой ткани.

Химизм распада глюкозы в аэробных условиях.

Эффективность данного процесса около 65%, около 1900кДж\моль всей энергии, (всего освобождается 2880кдЖ\моль глюкозы) аккумулируется в молекулах АТФ и может быть использовано работающими механизмами клетки.

Аэробное окисление глюкозы.

Аэробный гликолиз включает - процесс окисления глюкозы с образованием 2 молекул ПВК, общий путь катаболизма, включающий превращение пирувата в ацетил-КоА и его дальнейшее окисление в цитратом цикле; цепь переноса электронов на О2, сопряжённая с р-циями дегидрирования происх. в пр-се распада глюкозы.

В результате гликолиза образуется ПВК, который далее окисляется до СО2 и Н2О в ЦТК. Выход АТФ при окислении 1 моль глюкозы до СО2 и Н2О составляет 38 моль АТФ.

В процессе аэробного распада глюкозы происходят 6 реакций дегидрирования. Субстраты для специфических НАД-зависимых дегидрогеназ: глицеральдегид-3-фосфат, ПВК, изоцитрат, α-кетоглутарат, малат. Одна реакция дегидрирования в цитратном цикле под действием сукцинатдегидрогеназы происходит с участием ФАД. Общее количество АТФ, синтезированное путём окислит. фофорилирования, составляет 17 АТФ на 1 моль глицеральдегидфосфата. К этому необходимо прибавить 3 АТФ, синтезированных путём субстр. фосфорилирования (две реакции в гликолизе и одна в цитратном цикле). Учитывая, что глюкоза распадается на 2 фосфотриозы и что стехиометрический коэффициент дальнейших превращений равен 2, полученную величину надо умножить на 2, а из результата вычесть 2 АТФ, использованные на первом этапе гликолиза.

Основным значение ускороения гликолиза в печени в период пищеварения является образование дигидроксиацетонфосфата и ацетил-КоА – исходных веществ для синтеза жира. Образование ацетил-КоА из пирувата в ходе реакции, катализируемой ПДК, регулируется разными способами. В абсорбтивный период ПДК гаходится в дефосфорилированной форме, сле-но декарбоксилипование пирувата ускоряется. Образуемый ацетил-КоА исп 2мя путями для синтеза жирных кислот и в цитратном цикле. Необходимый для синтеза жира альфа-глицерофосфат образуется в реакции восстановления из дигидроксиацетонфосфата.

Роль инсулина и глюкагона в регуляции энергетического метаболизма при нормальном питании и при голодании. Изменения гормонального статуса и метаболизма при сахарном диабете. Наследственные нарушения обмена дисахаридов и их проявления.

При голодании в течение первых суток исчерпываются запасы гликогена в организме, и в дальнейшем источником глюкозы служит глюконеогенез, к-й при этом ускоряется, а гликолиз замедляется вследствие низкой концентрации инсулина и высокой концентрации глюкагона. Через 1-2 сут снижается количество гликолитич. ферментов и повышается количество ферментов глюконеогенеза. Изменение синтеза ферментов также связано с влиянием инсулина и глюкагона.

Со 2го дня голодания достигается максимальная скорость глюконеогенеза из аминок-т и глицерина. При голодании глюкоза не используется мыш. и жир. кл., поскольку в отсут. инсулина не проникает в них и таким образом сберегается для снабжения мозга и других глюкозозависимых клеток. При достаточно продолжительном голодании (несколько дней и больше) мозг начинает использовать и другие источники энергии.

 

При голодании глюкагон усиливает концентрацию жирных к-т вкрови благодаря мобилизации жиров. Активир. глюконеогенез. А также кетогенез, мобилизацию гликогена.

 

Сахарный диабет.

Повышение конц-ции глюкозы в плазме крови обусл. сниж. скорости исп. глюкозы тк. из-за недост. инсулина или снижения биологического действия инсулина в тканях-мишенях. При дефиците инсулина уменьш. кол-во белков-переносчиков глюкозы на мембранах инсулинзависимых клеток (жировой ткани и мышц). В м-цах и печени глюкоза не депонир. в виде гликогена, в жир. ткани уменьшается ск-ть синтеза и депонир. жиров. Кроме того, при снижении инсулинглюкагонового индекса актив. глюконеогенез из аминок-т, глицерола и лактата. Повышение конц-ции глюкозы в крови при сах. диабете превышает концентрационный почечный порог, что становится причиной выделения глюкозы с мочой (глюкозурия).

При низком соотношении инсулин/глюкагон жиры не депонир., ускор. их катаболизм, так как гормончувствительная липаза в жировой ткани находится в фосфорилированной активной форме. Печень захватывает жирные к-ты, ок. их до ацетил-КоА, который, превращ. β-гидроксибутират и ацетоацетат. В тк. ацетоацетат частич. декарбоксилируется до ацетона. Увеличение концентрации кетоновых тел в крови (выше 20 мг/дл, иногда до 100 мг/дл) приводит к кетонурии. Накопление кетоновых тел снижает буферную ёмкость крови и вызывает ацидоз.

Повыш. ур. в крови липопротеинов (в основном, ЛПОНП). Пищевые жиры не депонируются в жир. тк. вследствие ослабления пр-сов запасания, а поступ. в печень, где частич. превращ. в триацилглицеролы, к-е транспортир. из печени в составе ЛПОНП.

Сниж. скорость синтеза белков и усил. распад белков. Это выз. повыш. конц-ции аминок-т в крови. Ам-ты поступают в печень и дезаминируются. Безазотистые остатки гликогенных аминокислот включаются в глюконеогенез, что ещё более усиливает гипергликемию. Аммиак вступает в орнитиновый цикл, что приводит к увеличению концентрации мочевины в крови, в моче - азотемия и азотурия. Высокие конц-ции глюкозы, кетоновых тел, мочевины требуют усил. экскреции. Концентрационная спос-ть почек ограничена, резко увеличивается выделение большого количества воды, в результате чего может наступить обезвоживание организма. Выделение мочи у больных возрастает в несколько раз и в некоторых случаях достигает 8-9 л в сутки, но чаще не превышает 3-4 л - полиурия. Потеря воды вызывает постоянную жажду - полидипсия.

 

82 Представление о пентозофосфатном пути превращения глюкозы. Его роль в метаболизме клеток. Окислительные реакции (до стадии рибулозо-5-фосфата).

Пентозофосфатный путь превращения глюкозы.

служит альтернативным путём окисления глюкозо-6-фосфата. Ссостоит из окислительной и неокислительной частей. В окислит. фазе глюкозо-6-фосфат необратимо ок. в пентозу - рибулозо-5-фосфат, и образуется восстановленный НАДФН. Окислительная ветвь:

1) глюкозо-6-Ф + НАДФ -> 6фосфоглюконолактон + НАДФ*Н (фермент-дегидрогеназа)

2)6фосфоглюконолактон + Н2О -> 6фосфоглюконат + Н (фермент – лактоназа)

3) 6-фосфоглюконат + НАДФ -> рибозо-5-фосфат + СО2 + НАДФ*Н (фермент – фосфоглюконатдегидрогеназа)

В неокислит. фазе рибулозо-5-фосфат обратимо превращ. в рибозо-5-фосфат и метаболиты гликолиза. Пентозофосфатный путь обеспечивает кл. рибозой для синт. пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов и гидрированным коферментом NADPH, который используется в восст. процессах.

Суммарное уравнение пентозофосфатного пути выражается:

3 Глюкозо-6-фосфат + 6 NADP+ → 3 СО2 + 6 (NADPH + Н+) + 2 Фруктозо-6-фосфат + Глицеральдегид- 3 -фосфат.

Ферменты пентозофосфатного пути локализованы в цитозоле. Наиболее активно протекает в жировой ткани, печени, коре надпочечников, эритроцитах, молочной железе в период лактации, семенниках.

Превращение глюкозо-6-фосфата в глюконолактон-6-фосфат - катал. НАДФ-зав. глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой и сопров. окисл. альдегидной гр. у первого атома углерода и образованием одной молекулы НАДФН.

Глюконолактон-6-фосфат превращается в 6-фосфоглюконат при уч. глюконолактонгидратазы.

6-фосфоглюконатдегидрогеназа катал. реакцию в ходе которой происх дегидрир и декарбокс. и обр-ся рибулозо-5-фосфат и молекула НАДФН.

НАДФН как донор водорода участвует в анаб. пр-сах, например в синт. холестерина. Это источник восстановит. эквивалентов для цитохрома Р450, катализирующего обр. гидроксильных групп при синтезе стероидных гормонов, жёлчных к-т.

Неокислит. этап пентозофосфатного пути включает серию обратимых р-ций, в рез-те к-х рибулозо-5-фосфат превращ. в рибозо-5-фосфат и ксилулозо-5-фосфат, и далее за счёт переноса углеродных фрагментов в метаболиты гликолиза - фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат. В этих превращ. принимают участие: эпимераза, изомераза, транскетолаза и трансальдолаза. Транскетолаза в качестве кофермента использует тиаминдифосфат.

Для эритроцитов единственным источником получения НАДН служит пентозофосфатный путь. необх. для защиты от токсич. действия кислорода. В эритроцитах многие ферменты имеют в актив. центрах SH-группы, к-е могут окисляться под дейст. кислорода. НАДФН регенер. эти гр.

 

 

Обмен липидов.

 

Классификация липидов и их биологическая роль в жизнедеятельности клетки. Метаболизм липопротеинов, транспорт липидов между органами и тканями. Представление о нарушениях обмена липидов при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Л. вещества, нерастворимые в воде, но растворяющиеся в органических растворителях, содержащие в своих молекулах высшие углеводородные радикалы, участвуют в построении биологических мембран, являются важнейшим источником энеогии (триацилглицерины), обеспечивают организм витF, холестерин явл предшественником желчных кислот, стероидных гормонов, витД3, Л.выполняют защитную функц.

Липиды - в-ва, обл. общ. физич. св-вом - гидрофоб.

Осн. массу составляют жиры - триацилглицеролы, служ. ф. депонир. энергии. Жиры расп. преимущ. в п/кожной жир. тк. и вып. также ф-ции теплоизоляционной и мех. защ. Фосфолипиды - кл. липидов, псод. ост. фосф. к-ты, прид. им св-ва амфифильности. Фосфолипиды форм. бислойную струк. мембран, в к-ую погружены белки. Кл. окружённые мембранами, отл. по сост. и набору молекул от окр. среды, поэтому хим. пр-сы в кл. разд. и ориентированы в пр-ве, что необх. для рег. метаб. Тромбоцитактивирующий фактор - фосфолипид - оказ. сильное влияние на агрег. тромбоцитов. Стероиды, (холестерол и его произв.), вып. разнообр. ф-ции. Холестерол - важный комп. мембран и регулятор св-в гидрофобного слоя. Жёлч. к-ты необх. для перевар. жиров. Стер. горм. уч. в регул. энергетич., водно-солевого обм., пол. ф-ций.

В соответствии с хим. стр. различают 3 осн. гр.:

1) жирные к-ты и продукты их ферментативного ок., простагландины и др. гидроксикислоты,

2) глицеролипиды (содержат в молекуле остаток глицерина), моно-, ди- и триглицериды и плазмалогены, гликозилдиглицериды и больш-во фосфолипидов 3) липиды, не сод. в молекуле остаток глицерина (за исключением соед., входящих в первую группу). сфинголипиды, стерины и воски.

В клетках эпителия тонкой кишки из жиров, обр. в рез-те ресинтеза, а также из эфиров холестерола, жирораств. вит., поступ. с пищей, формир. липопротеиновые комплексы - хиломикроны (ХМ). ХМ далее доставляют жиры в периф. тк.

Липопротеины имеют сход. стр. - гидрофоб.ядро и гидрофил. слой на пов-ти. Гидрофил. слой обр-н белками - апопротеинами, и амфифильными молек. липидов, фосфолипидами и холестеролом. В организме синт-ся липопрот: хиломикроны (ХМ), ЛПОНП, ЛППП, ЛПНП и ЛПВП. ХМ транспорт. экзогенные (пищевые жиры) из киш. в тк., ТАГ сост. до 85% массы. ХМ могут проник. через стенки кап., из кл. кишеч. они попадают в лимфат. сист. и потом через главный груд. проток вливаются в кровь вместе с лимфой. В результате действия ЛП-липазы на жиры ХМ образуются жирные кислоты и глицерол.

ЛПОНП сод 55% триацилгиц. 18% фосфолип., 10% холест. Трансп. нейтр. жиры из печени в жир. тк.

ЛПНП сод 45% холест.. 22%фосфолип., 7%ТАГ, возн. в плазме из осколков ХМ, дост. холест. в тк.

ЛПВП сод. ТАГ 3%, фосфолип. 27%, холест. 20%. трансп. изб. холест. в печень.

Апопротеины формир. струк. ЛП; взаимод. с рецеп. на пов-ти кл. и опр., какими тк. будет захватываться данный тип липопротеинов; служат ферментами или активаторами ферментов, действующих на ЛП.

Генет. дефекты белков, уч-х в метаболизме ХМ, приводят к разв. семейной гиперхиломикронемии - гиперлипопротеинемии типа I. У таких б-х в постабсорбтивном периоде конц-ция ТАГ повышена (более 200 мг/дл). В тяж. случ. происходит отложение ТАГ в коже и сухож. в виде ксантом, рано наруш. память, появляются боли в животе из-за сужения просвета сосудов и уменьш. кровотока, наруш. ф-ция подж. ж-зы, что часто бывает причиной смерти больных.

Гиперхолестеринемия создает повышенную опасность заболевания атеросклерозом. Вероятность заболевания тем выше, чем больше отношение концентрации ЛНП к концентрации ЛВП в крови; их называют соответственно атерогенными и антиатерогенными липопротеинами. Гл. бх прояв. атероскл. — отложения холест. в стенках артерий. В артериях обр-ся бляшки, наруш. кровоток или полностью закрывающие сосуд. Бляшки сод. гладкомыш. кл, соед. тк., липиды (в основном эфиры холестерина), остатки разрушенных клеток. Существ. знач. имеют также первич. повреждения кл. сосудов. Поврежд. эндотелия могут возн. вследствие действия модифицир. ЛП, при гипертонии, восп. пр-сах, наруш. сверт. крови, действии токс. в-в.На поврежденной пов-ти происх. агрегация тромбоцитов, к-ые нач. выделять цитокины, стимулир. пролиф. гладкомыш. кл. и их миграцию из средней об-ки артерии во внут. об-ку. Такие цитокины секретируются и макрофагами.

Кл. в обл. повреждения секретируют коллаген, эластин, гликозамингликаны, образуя фиброзную капсулу — атеросклерот. бляшку, сод. эфиры холестерина. Клетки, оказавшиеся внутри бляшки, погибают. Разрыв капсулы и кровотечение из бляшки приводят к быстрому образованию тромба, закрывающего сосуд.

 

 

Образование желчных кислот и их роль в переваривании жиров. Конъюгирование желчных кислот, первичные и вторичные желчные кислоты. Связь с обменом холестерина. Строение желчных кислот.

Желчными являются кислоты холевая и хеноде-зоксихолевая (в гепатоцитах), дезоксихолевая и литохолевая (под влиянием микрофлоры), в малых количествах уроде-зоксихолевая., и аллохолевая.

Первичные желчные кислоты возникают в гепатоцитах из холестерина. При образовании холиевой кислоты происходит восстановление двойной связи, окисление атомов 7 и 12 концевой метильной группы боковой цепи холестерина с последующим отщеплением пропионовой кислоты. Вторичные жел/кислоты образуютсяв кишечнике из первичных путемчастичного восстановления последних под влиянием микроорганизмов.

Желчные кислоты способствуют эмульгированию пищевых жиров, участвуют наряду с колипазой в активировании пенкреатической липазы(сдвигая ее рН в кислую сторону), обеспечивают всасывание продуктов переваривания липидов.

Обр-е желчных к-ты и их роль в переваривании жиров. Коньюгирование желч. к-т..

Жёлч. к-ты обл. пове-активными св-вами и уч. в перевар. жиров, эмульгируя их и делая доступными для действия панкреатической липазы.

Жёлч. к-ты - произв.е холестерола с пятиуглерод. боковой цепью в положении 17, к-ая заканч. карбоксильной гр. В организме человека синт. две жёлч. к-ты: холевая и хенодезокеихолевая. Так как карбоксильные группы этих жёлчных кислот имеют рК~6, они не полностью диссоциированы при физиологических значениях рН в кишечнике и не являются эффективными эмульгаторами. В печени эмульгирующие св-ва жёлч. к-т увелич. за счёт р-ции конъюг., в к-й к карбоксильной гр. жёлч. к-т присоед. таурин или глицин. Эти производные - конъюгированные жёлчные кислоты - нах. в ионизированной форме и поэтому называются солями жёлчных кислот. Именно они служат главными эмульгаторами жиров в киш.

Вторичные желчные кислоты, включая дезоксихолевую кислоту и литохолевую кислоту, образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием бактерий. Литохолевая кислота всасывается значительно хуже, чем дезоксихолевая. Другие вторичные желчные кислоты образуются в ничтожно малых количествах.

 

 

Классификация фосфолипидов, строение и пути их биосинтеза. Роль в построении биомембран и в формировании их функциональных особенностей. Значение фосфолипидов в жизнедеятельности клетки, участие их в передаче гормонального сигнала.

Роль фосфолипидов в построении биомембран и в формировании их функциональных особенностей

Основная часть липидов (до 90 %) в мембранах представлена фосфолипидами, гликолипидами и холестери-ном. Специальные функции в мембранах выполняет фосфа-тидилинозитол, в состав кото-рого входит шестиатомный циклический спирт инозитол. Этот фосфолипид участвует в одном из механизмов пере-дачи внешних регуляторных сигналов через клеточную мембрану в клетку.

Вследствие амфифильности эти липиды в водной среде образуют многомо­лекулярные структуры с упорядоченным расположением молекул: гид­рофобные части вытесняются из водной среды и взаи-модействуют друг с другом (как бы растворяются друг в друге), а гидрофильные части контактируют с водой и гид-ратируются (как бы раство-ряются в воде). Именно эта особенность строе­ния и физии-ко-химических свойств определяет роль фосфолипи-дов и гликолипидов в построении биологических мембран: основу мембран составляет бимолеку­лярный липидный слой.

Биосинтез фосфолипидов триглицериды и фосфатидные синтезируются на основе глицерофосфата. Эти соединения образуются из глицерина в результате переаминирования с АТФ (катализатор- глицеро-киназа) или диоксиацетонфосфата (образуется в ходе гликолиза) в результате восстановления за счет НАДФ*Н2, катализируемого глицерофосфат дегидрогеназой. Глицерофосфат реагирует с двумя молекулами ацил-КоА, образуя фосфатидные кислоты. Фосфатидная кислота под действием фосфатазы теряет остаток фосфата. Высвободившийся диглицерид реагирует с третьей молекулой ацил-КоА, образуя триглицерид.

Фосфолипиды играют важную роль в структуре и функции клеточных мембран, активации мембранных и лизосомальных ферментов, в проведении нервных импульсов, свертывании крови, иммунологических реакциях, процессах клеточной пролиферации и регенерации тканей, в переносе электронов в цепи «дыхательных» ферментов. Особая роль фосфолипидам отводится в формировании липо-протеидных комплексов.

Классификация фосфолипидов.

Фосфолипиды - разнообразная группа липидов, сод. в своём сост.е остаток фосфорной к-ты. Фосфолипиды делят на глицерофосфолипиды, основу к-х сост.т лицерол, и сфингофосфолипиды - производные сфингозина. Фосфолипиды имеют амфифильные свойства, т. к. сод. алифатические радикалы жирных кислот и различные полярные группы. Фосфолипиды являются основой всех клет. мембран, образуют пов. гидрофильный слой липопротеинов крови, выстилают пов-ть альвеол, предотвращая слипание стенок во время выдоха. Некоторые фосфолипиды участвуют в передаче гормонального сигнала в клетки. Сфингомиелины являются фосфолипидами, формирующими структуру миелиновых оболочек и других мембранных структур нервных клеток.

 

Строение холестерина, его метаболизм биологическое значение. Представление о биосинтезе холестерина. Роль холестерина и его эфиров в построении биологических мембран. Регуляция синтеза и активности ГМГ-редуктазы.

Химическое строение холестерина.

Биологическое значение:

Является важнейшим компонентом биологических мембран, из него в организме возникают кортикостероиды, половые гормоны, желчные кислоты, витД3

Стоение холестерина. Его биологическое знаечение. Биосинтез.

Холестерол - стероид, харак. только для жив. орг. Он синт-ся во многих тк. человека, но основное место синт. - печень. Входит в сост. всех мембран кл. и влияет на их св-ва, служит исход. субстратом в синт. жёлч. к-т и стер. гормонов. Предш. в метаболич. пути синтеза холестерола превращ. также в убихинон - комп. дыхат.й цепи и долихол, уч. в синтезе гликопрот. Этериф. холестерол преобл. в крови и запасается в небол. кол-вах в некоторых типах клеток, исп. его как субстрат для синтеза других в-в. Сод-е холестерола увелич. по напр. к наруж. стороне плазмат. мембр. Встр. между фосфолип.. гидроксильная гр. контакт. с водной фазой. Огранич. текчесть при выс. t и поддерж. текчесть при более низких t.

Холестерол и его эфиры - гидрофоб. молек., поэтому они транспорт. кровью в сост. ЛП.

Синтез холестерола можно разделить на 3 этапа. 1ый этап заканчивается образованием мевалоната. 2 мол. ацетил-КоА конденс. тиолазой с обра-м ацетоацетил-КоА. Гидроксиметилглутарил-КоА-синтаза присоединяет третий ацетильный остаток с образованием 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА.

Происходит восстановление ГМГ-КоА до мевалоната с исп. 2 молек. НАДФН.

На 2ом этапе синтеза мевалонат превращ. в изопентенилпирофосфат. Продукт конденсации 2 изопреновых единиц - геранилпирофосфат. Присоед. ещё 1 изопреновой ед. приводит к обр. фарнезилпирофосфата. 2 молек. фарнезилпирофосфата конденсируются с образованием сквалена - углеводорода линейной структуры, состоящего из 30 углеродных атомов.

На 3м этапе синтеза холестерола сквален через стадию образования эпоксида циклазой превращ. в молек. ланостерола, сод. 4 конденсированных цикла и 30 атомов углерода. Далее происходит 20 последовательных реакций, превращающих ланостерол в холестерол.

 

В некоторых тканях гидроксильная группа холестерола этерифицируется с образованием более гидрофобных молекул - эфиров холестерола. Реакция катализируется внутриклеточным ферментом ацилКоА:холестеролаиилтрансферазой. Эфиры холестерола - форма, в которой они депонируются в клетках или транспортируются кровью. В крови около 75% холестерола находится в виде эфиров.

Регуляция ключевого фермента синтеза холестерола (ГМГ-КоА-редуктазы) происходит разными способами. При увелич. соотнош. инсулин/глюкагон фермент дефосфорилир. и перех., в акт. сост. Действие инсулина осущ. через:

- фосфатазу киназы ГМГ-КоА-редуктазы, которая превращает киназу в неактивное дефосфорилированное состояние;

- фосфатазу ГМГ-КоА-редуктазы путём превращения её в дефосфорилир. активное сост. Рез-том этих р-ций служит обр-е дефосфорилир. акт. формы ГМГ-КоА-редуктазы.