Издательство Золотое Сечение

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

 

А.Ю. Билибин, И.М. Зорин

 

ПОЛИМЕРНЫЕ МАТЕРИАЛЫ В

МЕДИЦИНЕ И БИОЛОГИИ

Учебное пособие

Издательство Золотое Сечение

Санкт-Петербург

 

Содержание

1. Роль высокомолекулярных соединений в существовании жизни на Земле. 3

2. Основные представления о химии и физико-химии высокомолекулярных соединений 4

2.1. Основные свойства высокомолекулярных соединений. 6

2.1.1. Деформационно-прочностные свойства. 6

2.1.2. Свойства растворов полимеров. 7

3. Общие сведения о биополимерах и полимерах медицинского назначения. 10

4. Принципы классификации полимеров и материалов на их основе, используемых в биомедицинских технологиях. 16

4.1. Классификация полимеров биомедицинского назначения по признаку химической структуры и молекулярных характеристик.. 16

4.1.1. Углеводороды и элементорганические полимеры. 17

4.1.2. Полисахариды и их производные. 17

4.1.3. Полиэфиры и поликарбонаты.. 18

4.1.4. Полиамиды. 18

4.1.5. Полимеры других химических классов. 19

4.1.6. Требования к молекулярным характеристикам полимеров медицинского назначения. 19

4.2. Фазовые и агрегатные состояния полимеров в процессе реализации ими биомедицинских функций. 20

5. Конкретные области использования полимеров биомедицинского назначения. 21

5.1. Полимеры медико-технического назначения. 21

5.2. Полимеры, предназначенные для введения в организм.. 22

5.2.1. Полимеры как функциональные и вспомогательные материалы для создания лекарственных форм медицинских препаратов. 23

5.2.2. Полимеры, используемые в восстановительной хирургии. 28

5.2.3. Полимеры направленного биологического действия. 32

5.3. Биодеградируемые полимеры для использования в тканевой инженерии. 35

5.3.1. Химическая природа полимера для изготовления скаффолда. 37

5.3.2. Типы полимерных скаффолдов, технологии их изготовления; 38

5.3.3. Взаимодействие клеток с полимерной поверхностью скаффолда. 42

5.4. Полимерные материалы для функциональных узлов медицинских аппаратов. 45

6. Полимерные мембраны.. 46

6.1. Общие сведения о мембранной фильтрации.. 46

6.2. Способы изготовления и особенности структуры мембранных фильтров. 48

6.3. Основные типы мембранной фильтрации.. 53

6.4. Газоразделительные мембраны.. 55

7. Полимерные сорбенты и носители. 58

7.1. Классификация полимерных носителей.. 60

7.2. Синтез полимерных носителей.. 67

7.2.1. Синтез носителей с формированием их микроструктуры в процессе полимеризации. 68

7.2.2. Введение функциональных групп в полимерную матрицу. 70

7.2.3. Получение носителей сшивкой готовых макромолекул. 73

7.3. Некоторые примеры использования полимерных носителей в практике. 74

7.3.1. Синтез пептидов на полимерных носителях. 75

7.3.2. Полимерные реагенты в синтезе пептидов. 78

7.3.3. Полимерные реагенты в органическом синтезе. 79

7.3.4. Другие примеры использования полимерных носителей. 81

7.4. Полимерные материалы для хроматографии и электрофореза. 85

 

Основные свойства высокомолекулярных соединений.

Принципы классификации полимеров и материалов на их основе, используемых в биомедицинских технологиях.

Углеводороды и элементорганические полимеры.

Применение полимеров этого класса начиналось с использования изделий из натурального каучука. В значительной мере и в современной медицине полимеры сходной структуры используются как высокоэластические мягкие и гибкие материалы различного функционального назначения. К ним относятся синтетические каучуки – полибутадиен (СКБ, СКД), полиизопрен (СКИ), полиизобутилен и др. К этой группе можно отнести также силиконовые и полифосфазеновые каучуки. Кроме того, другие полимеры этого химического класса находят широкое применение в медицине. Это, прежде всего, полиэтилен, включая сверхвысокомолекулярный, полипропилен и сополимеры на их основе, полистирол.

Полиэфиры и поликарбонаты

Полимеры этих химических групп могут быть алифатическими, алкилен-ароматическими и полностью ароматическими сложными эфирами. Представители всех этих подгрупп широко используются в медицине для различных целей. В последнее время особый интерес привлекают алифатические полиэфиры и родственные им высокомолекулярные соединения. Этот интерес связан с их способностью подвергаться в физиологических средах довольно быстрой гидролитической деструкции. Эта особенность их поведения определила обширный круг областей их использования – от саморассасывающихся шовных материалов до полимерных матриц, используемых для формирования тканей и органов в тканевой инженерии. Среди саморассасывающихся полиэфиров для изготовления шовных материалов наиболее распространены полилактид, полигликолид и их сополимеры, из нерассасывающихся – полиэтилентерефтаталат (ПЭТ, лавсан), который находит применение и в протезировании.

 

полиэтилентерефтаталат	поликарбонат

 

Поликарбонаты (ароматические полиэфиры угольной кислоты), напротив, гидролитически весьма стабильны, что дает основания изготавливать из них протезы внутренних органов с длительным сроком службы.

Полиамиды.

По использованию в медицинских целях полимеры этого класса можно разделить на две большие группы – синтетические полиамиды типа нейлонов и натуральные полиамиды белковой или родственной природы, а также их синтетические аналоги.

 

нейлон 6 (капрон)	нейлон 66

 

Нейлоновые нити используются как шовные материалы наряду целлюлозными и другими. Они достаточно стабильны для долговременного пребывания в организме, но в конечном счете претерпевают биодеградацию и рассасываются. Для изготовления деталей протезов внутренних органов используются сравнительно редко.

Натуральные полиамиды белковой природы и их синтетические аналоги – полипептиды используются очень широко, начиная от шелковых шовных материалов, вплоть до различного рода натуральных и синтетических гормонов, ферментов и других лекарственных препаратов.

Требования к молекулярным характеристикам полимеров медицинского назначения.

Практически любые синтетические полимеры могут быть получены в форме образцов с различными средними молекулярными массами и молекулярно-массовыми распределениями. Что касается натуральных полимеров медицинского назначения, их молекулярные характеристики определены их природой и происхождением.

Вопрос о значении молекулярных характеристик полимеров для медицинских целей является одним из ключевых, и требования по этому показателю к полимерным материалам медицинского назначения являются весьма жесткими. Это связано с целым рядом обстоятельств. Так для полимеров медико-технического назначения молекулярные характеристики должны обеспечивать необходимый комплекс деформационно-прочностных свойств и не должны содержать низкомолекулярных фракций, способных диффундировать из изделия. Что же касается полимеров, имеющих непосредственный контакт с тканями и органами пациента, особенно внутренними, то вопрос молекулярных характеристик приобретает ключевое значение. Это связано и с возможной аллергической реакцией организма на образцы полимеров с определенными молекулярными массами, и со скоростью деструкции и выведения из организма биодеградируемых полимеров. Только полиэтилен с молекулярными массами более 3 млн. (сверхвысокомолекулярный полиэтилен СВМПЭ) пригоден для изготовления из него протезов мениска, сухожилий, связок и других органов соединительной ткани.

Однако, особое значение вопрос молекулярных масс используемых полимеров приобретает при введении их в кровяное русло, например, в качестве кровезаменителей. Такие полимеры выводятся через почечные мембраны, верхний предел проницаемости для которых М = 70000. То есть средняя молекулярная масса полимеров, используемых для введения в кровяное русло, не должна превышать значений 40-50 тыс (с учетом молекулярно-массового распределения).

Важным требованием к большинству полимеров медицинского назначения является узкое молекулярно-массовое распределение. Наличие в образце как низкомолекулярных, так и высокомолекулярных фракций может привести к серьезным негативным последствиям для организма.

Полимерные мембраны

Газоразделительные мембраны

Газопроницаемость полимеров и некоторых других мате-риалов представляет собой способность пропускать газы при перепаде давления или температуры (в общем случае разности химических потенциалов) по разные стороны газопроницаемой мембраны. В зависимости от природы и структуры полимерного материала протекание газов через мембрану может реализоваться по разным механизмам — в виде диффузионного потока, путем молекулярной диффузии, вязкостного течения и истечения через отверстия. Последний способ переноса газов через пористые мембраны используется для фильтрации воздуха от частиц микронного и субмикронного размера.

Для газоразделительных мембран, позволяющих отделять молекулы одних газов от других, используются однородные и не имеющие отверстий полимерные материалы. В этом случае перенос газов обусловлен диффузионной газопроницаемостью, которая представляет собой растворение газа в материале мембраны с одной ее стороны, диффузии молекул растворенного газа в полимере и выделение их с другой стороны мембраны.

Соотношение объема газа, прошедшего через мембрану, с параметрами процесса может быть представлено формулой

 

 

где: Q — объем газа, прошедшего при перепаде давления Dp через мембрану толщиной Dx и площадью s за время t,

P — коэффициент газопроницаемости полимера

 

P = D ^. s,

 

где D — коэффицент диффузии (см²/с); s — коэффициент растворимости (кгс/cм²)^-1.

Таким образом, коэффициент газопроницаемости Р соответствует объему газа при нормальных условиях, прошедшего в единицу времени (с) через мембрану площадью 1 см² и имеющей толщину в единицу длины (1 см) при единичной разности давлений газа в 1 кгс/см². При использовании других единиц размерности размерность Р может быть выражена в м²/с Н/м². В табл. приведены коэффициенты газопроницаемости некоторых полимеров [ Р^. 10⁸, см²/(сек.кгс/см²)] при 20 ^о С для различных газов

 

Таблица

 

Полимер	N2	O2	H2	CO2
Каучук диметилсилоксановый изопреновый бутадиеновый хлоропреновый Полиэтилен низкой пл. Полистирол Поликарбонат Полипропилен Полиамид-6 Поливинилхлорид Полиэтилентерефталат	5,7 3,7 0,7 1,05 0,3 0,22 0,22 0,008 0,006 0,005	15,4 11,5 2,4 2,6 1,3 1,4 0,87 0,02 0,034 0,024	33,5 26,1 7,9 5,7 6,7 10,2 4,1 0,7 — 0,48	14,8 12,2 5,9 5,6 3,00 0,044 0,10 0,14

 

Как видно из данных таблицы, коэффициенты газопроница-емости очень сильно зависят и от природы газа, и от химической природы полимера мембраны. Наибольшей газопроницаемостью обладают полимеры, находящиеся в высокоэластическом состоянии — каучуки. При этом чем ниже температура стеклования полимера, связанная с гибкостью его макромолекул, тем выше коэффициент газопроницаемости. В целом, коэффициенты газопроницаемости возрастают с увеличением гибкости макромолекул и уменьшением межмолекулярных взаимодействий.

Переход полимера из высокоэластического в стеклообразное состояние сопровождается изменением характера зависимости коэффициента газопроницаемости от температуры (перелом прямой, характеризующей линейную зависимость lg P от 1/T). Фазовые переходы в полимерах (плавление, кристаллизация) сопровождаются скачкообразным изменением коэффициента газопроницаемости — значительным его уменьшением при кристаллизации и возрастанием при плавлении кристаллических областей. В аморфно-кристаллических полимерах перенос молекул газа реализуется главным образом через аморфные области. Кроме фазовых и физических состояний полимера на газопроницаемость могут влиять и другие факторы — ориентация, наличие надмолекулярных структур, механических напряжений в образце.

Вообще различие коэффициентов газопроницаемости газов означает различие скоростей протекания разных газов через газоразделительную мембрану при прочих равных условиях. Результатом этого является значительное различие в составе смеси газов, протекающих через мембрану, по разные стороны мембраны. Смесь газов, прошедших через мембрану, оказывается обогащенной тем газом, коэффициент газопроницаемости для которого больше. Это свойство полимерных газоразделительных мембран определило их широкое использование в областях, где необходимо регулирование состава газовой смеси. В частности, газоразделительные мембраны широко используются в узлах медицинских аппаратов типа “искусственное легкое”, а также в замкнутых системах обитания человека, где необходима регенерация воздуха (подводные лодки, космические корабли). Кроме того, знание коэффициентов газопроницаемости для различных пар газ — полимер необходимо при разработке новых полимерных материалов различного назначения — надувных конструкций, упаковочных материалов, шин. С газопроницаемостью связаны защитные свойства полимерных покрытий, скорость окисления полимеров. Большую роль гаопроницаемость полимеров играет в обмене веществ в живых организмах — это явление лежит в основе процессов дыхания.

Изучение процессов протекания газов через полимерные мембраны имеет огромное практическое и научное значение. Это объясняется не только тем значением, которое оно имеет для понимания газообмена в живых организмах, разработки новых направлений создания полимерных материалов с заданными свойствами, но и для изучения структуры полимерных материалов, характера движения макромолекул, вопросов диффузии и растворимости газов в полимерах.

В последние годы проблема разработки новых газо-разделительных мембран приобрела особое значение в связи с требованиями современной техники. Внимание исследователей привлекают новые полимеры, в частности, жидкокристаллические. В связи с тем, что эти полимеры имеют больше фазовых и структурных переходов, чем обычные, их использование в качестве газоразделительных мембран открывает возможности точного и тонкого разделения газовых смесей сложного состава.

Синтез полимерных носителей

Синтез полимерных носителей является большим и очень важным разделом химии и технологии высокомолекулярных соединений.

При получении растворимых носителей основной задачей является конструирование макромолекул, соответствующих определенному функциональному назначению, а также разработка и реализация пути синтеза соответствующих полимеров. Ниже приведены формулы некоторых растворимых полимерных реагентов, используемых в качестве полимерного активирующего агента в синтезе пептидов

 

Поли-4-гидрокси-3-нитро- Сополи-(стирол-N-гидрокси-

стирол малеимид)

 

Принцип действия таких полимерных реагентов будет рассмотрен далее.

При получении нерастворимых носителей ситуация оказывается гораздо более сложной, так как в этом случае возникают вопросы, связанные с формированием микроструктуры зерен носителя. В целом проблема условно может быть разделена на три части:

1. Разработка условий полимеризации (или поликондесации) соответствующих мономеров с получением зерен носителя, имеющих необходимую микроструктуру.

2. Разработка оптимальных способов введения функциональных групп в полимерную матрицу.

3. Образование трехмерной структуры путем взаимодействия уже сформированных макромолекул синтетических или натуральных полимеров со сшивающим агентом.

В такой последовательности вопросы синтеза и рассматриваются в настоящем разделе.

 

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

 

А.Ю. Билибин, И.М. Зорин

 

ПОЛИМЕРНЫЕ МАТЕРИАЛЫ В

МЕДИЦИНЕ И БИОЛОГИИ

Учебное пособие

Издательство Золотое Сечение

Санкт-Петербург

 

Содержание

1. Роль высокомолекулярных соединений в существовании жизни на Земле. 3

2. Основные представления о химии и физико-химии высокомолекулярных соединений 4

2.1. Основные свойства высокомолекулярных соединений. 6

2.1.1. Деформационно-прочностные свойства. 6

2.1.2. Свойства растворов полимеров. 7

3. Общие сведения о биополимерах и полимерах медицинского назначения. 10

4. Принципы классификации полимеров и материалов на их основе, используемых в биомедицинских технологиях. 16

4.1. Классификация полимеров биомедицинского назначения по признаку химической структуры и молекулярных характеристик.. 16

4.1.1. Углеводороды и элементорганические полимеры. 17

4.1.2. Полисахариды и их производные. 17

4.1.3. Полиэфиры и поликарбонаты.. 18

4.1.4. Полиамиды. 18

4.1.5. Полимеры других химических классов. 19

4.1.6. Требования к молекулярным характеристикам полимеров медицинского назначения. 19

4.2. Фазовые и агрегатные состояния полимеров в процессе реализации ими биомедицинских функций. 20

5. Конкретные области использования полимеров биомедицинского назначения. 21

5.1. Полимеры медико-технического назначения. 21

5.2. Полимеры, предназначенные для введения в организм.. 22

5.2.1. Полимеры как функциональные и вспомогательные материалы для создания лекарственных форм медицинских препаратов. 23

5.2.2. Полимеры, используемые в восстановительной хирургии. 28

5.2.3. Полимеры направленного биологического действия. 32

5.3. Биодеградируемые полимеры для использования в тканевой инженерии. 35

5.3.1. Химическая природа полимера для изготовления скаффолда. 37

5.3.2. Типы полимерных скаффолдов, технологии их изготовления; 38

5.3.3. Взаимодействие клеток с полимерной поверхностью скаффолда. 42

5.4. Полимерные материалы для функциональных узлов медицинских аппаратов. 45

6. Полимерные мембраны.. 46

6.1. Общие сведения о мембранной фильтрации.. 46

6.2. Способы изготовления и особенности структуры мембранных фильтров. 48

6.3. Основные типы мембранной фильтрации.. 53

6.4. Газоразделительные мембраны.. 55

7. Полимерные сорбенты и носители. 58

7.1. Классификация полимерных носителей.. 60

7.2. Синтез полимерных носителей.. 67

7.2.1. Синтез носителей с формированием их микроструктуры в процессе полимеризации. 68

7.2.2. Введение функциональных групп в полимерную матрицу. 70

7.2.3. Получение носителей сшивкой готовых макромолекул. 73

7.3. Некоторые примеры использования полимерных носителей в практике. 74

7.3.1. Синтез пептидов на полимерных носителях. 75

7.3.2. Полимерные реагенты в синтезе пептидов. 78

7.3.3. Полимерные реагенты в органическом синтезе. 79

7.3.4. Другие примеры использования полимерных носителей. 81

7.4. Полимерные материалы для хроматографии и электрофореза. 85