Фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных препаратов

Предисловие

 

В учебном пособии использованы материалы по клинической фармакологии из моно­графий, учебников и справочников последнего времени. Содержание пособия соответст­вует требованиям Государственного образовательного стандарта для средних медицинских училищ и колледжей. В пособии рассмотрены общие и частные вопросы клинической фармакологии, основные критерии эффективности и безопасности применения лекарственных средств.

По ходу изложения тем впервые встречающиеся в пособии термины, понятия и принятые в клинической фармакологии сокращения выделены жирным шрифтом. При этом тут же к ним даются их определения. В заключении приводится алфавитный указатель использованных терминов и сокращений. Для закрепления знаний по учебной дисциплине следует обращаться к ссылкам на страницах, указанных в учебном пособии.

Все лекарственные средства указаны в международном (непатентованном) названии, в скобках могут быть приведены и их фирменные названия.

Пособие составлено с целью формирования у студентов навыков оценки терапевтической эффективности лекарственных средств и предупреждения нежелательных явлений от их действия на организм.

 

 

Авторы

 

Часть I

Общие вопросы клинической фармакологии

 

Глава 1

Фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных препаратов

 

Лекарственное средство (ЛС) – это фармакологическое средство, разрешённое к применению в стране (см. Регистр ЛС России). На упаковке ЛС указывается 2 названия: крупным шрифтом - коммер­ческое(патентованное или фирменное)и ниже его более мелким шрифтом - международное (непатентованное)название. Лекарственные препараты, имеющие одинаковое международ­ное название, но выпускающиеся разными фирмами, называются дженериками (препаратами-генериками).

 

В аннотации к лекарственному средству также указываются его фармакологические, а именно фармакодинамические и фармакокинетические свойства.

 

Фармакодинамика отвечает на вопрос: «Что ЛС делает с организмом?». По своим фармакодинамическим свойствам все ЛС разделяются на группы с одинаковым механизмом действия на организм. Часто в международном названии ЛС содержится указание на фармакологическую группу, к которой это ЛС принадлежит. Например, все ЛС, составляющие группу ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, в своих международных названиях имеют одинаковое окончание: каптоприл, эналаприл, лизиноприл, квинаприл, периндоприл, раминаприл и др. (более 50 препаратов).

Схема 1.

Схема холинергического и адренергического синапса

ХЭ (холинэстераза)– фермент, разру- МАО (моноаминооксидаза) – фермент, раз-

шающий соединение–(АЦХ + рецептор). рушающий соединение - (НА + рецептор).

 

 

Фармакокинетика отве­чает на вопрос: «Что организм делает с ЛС?». Т. к. ЛС являются для организма ксенобиотиками (чужеродными веществами), то понятно, что организм старается избавиться от них. Фармакокинетические свойства ЛС позволяют оценить длительность действия ЛС на организм. По своим фармакокинетическим свойствам все ЛС в каждой фармакологической группе отличаются между собой.

Схема 2.

Схема биотрансформации ЛС

	Производное

Реакции типа 1

Лекарство

.

Реакции

типа 2

Конъюгат

Реакции типа 2

 

Некоторые препараты (пролекарства) сами по себе фармакологической активностью не обладают, а биологически активными становятся образующиеся в организме их метаболиты (продукты метаболизма), кото­рые затем также выводятся из организма через почки.

 

Часть дозы ЛС (в %), достигшая большого круга кровообращения (системного кровотока), определяет биодоступность препарата. Термин «биоэквивалентность­» определяет относительную (сравнительную) биодоступность препаратов – дженериков или одного и того же ЛС при применении его в различных вариантах. Два ЛС биоэквива­лентны, если они обеспечивают одинаковую биодоступность.

Вса­сывание ЛС, принятого внутрь (per os), происходит через стенки кишечника в систему воротной (портальной) вены, а по ней ЛС поступает в печень. Видом биодоступности является усвояемость ЛС при пероральном приёме (доля препарата (в %), принятого per os, которая, пройдя через печень, достигла системного кровотока). Величина этой доли тем больше, чем полнее ЛС всасывается из ЖКТ и чем меньше его метаболизм первичного прохождения через печень (или пресистемный – до поступления в системный кровоток - метаболизм). Величина усвояемости ЛС при перораль­ном приёме считается высокой, если она составляет более 60%, средней – от 30% до 60% и низкой, если она менее 30% от количества ЛС принятого внутрь.

На усвояемость ЛС при пероральном приёме может влиять пища. Обычно пища сни­жает усвояемость тех препаратов, которые слабо растворяются в жирах, вызывая тем самым проблему их всасывания, и, наоборот, повышает усвояемость жирорастворимых препаратов. Последнее связано с тем, что пища усиливает кровоток в воротной вене, увеличивая доставку ЛС в печень, и открывает обходные пути для прохождения препа­рата внутри печени.

Часть ЛС или их активные метаболиты из печени выделяются вместе с желчью в кишечник, где вновь могут всасываться в систему портальной вены, обусловливая так называемую кишечно-печёночную циркуляцию.

Метаболизорованная часть ЛС выводится из организма, с желчью или через почки. Потеря части ЛС (в %) после первичного прохождения через печень носит название пресистемной элиминацией или элиминацией первого прохождения. Сумма усвояемости ЛС при пероральном приёме и элиминации первичного происхождения составляет 100% от дозы препарата, принятого внутрь.

Пресистемного метаболизма избегают жирорастворимые ЛС, принимаемые сублигвально, буккально, интраназально. Всасывание этих ЛС происходит прямо в систем­ный кровоток (минуя печень). При интраназальном способе введения жирорастворимое ЛС, проникая через ГЭБ, быстро достигает субарахноидального про­странства головного мозга. Например, интраназально для стимуляции дыхания можно вводить кордиамин, а для обезболивания – фентанил или кетамин.

Также легко проникают в системный кровоток, не подвергаясь пресистемной элимина­ции, ЛС при ректальномспособе введения, который может быть альтернативой паренте­ральному введению при наличии у больного тошноты или рвоты. ЛС при этом поступает в систему геморроидальных вен и по ним в нижнюю полую вену, минуя печень. Введение таким способом тиопентала натрия или диазепама может быть использовано для быст­рой анестезии или купирования судорог.

Чтобы создать максимальную концентрацию ЛС в плазме крови и обеспечить быструю его доставку к органам - мишеням, производят болюсное (внутривенное струйное) вве­дение ЛС в течение 1 мин. При этом, как правило, используют высшую разовую дозу ЛС, называемую болюсной (ударной) дозой ЛС. При таком введении биодоступность препарата составляет 100%.

В настоящее время созданы специальные лекарственные формы – пластыри с нане­сёнными на них ЛС, так называемые трансдермальные (чрезкожные) транспортные системы (ТТС). Они содержат специальный слой, контролирующий скорость высвобожде­ния препарата, благодаря чему отсутствует резкое повышение и снижение концентрации препарата в плазме крови. Всасывание ЛС - ТТС лучше происходит через тонкую кожу (напри­мер, за ушной раковиной).

Подкожно могут использоваться специальные препараты, создающие в подкожно-жиро­вом слое депо(запас) ЛС. Например, депо–препарат - гормональное противозачаточ­ное ЛС – норплант (в виде капсул левоноргестрела для имплантации) обеспечивает стойкий эффект в течение 5 лет. Широко применяются таблетки для имплантации в под­кожную жировую клетчатку или в мышечную ткань препарата эспераль (синонимы: ди­сульфирам, тетурам, антабус, ратодер), являющегося ингибитором ацетальдегидроге­назы (фермента, участвующего в метаболизме этилового спирта).

 

В крови ЛС может значительно (более чем на 80%) связываться с белками крови(чаще саль­буминами). Связанная с белком часть ЛС становится фармакологически неактивной, не проникает через биомембраны и не выводится из организма через почки. Т. е. связанная фракция ЛС представляет собой своеобразное депо (резерв) ЛС в организме. Значение связи ЛС с белком особенно важно для водорастворимых ЛС: без этой связи водорастворимые молекулы ЛС немедленно выводились бы из организма через почки.

Клинико - фармакологический эффект определяется ис­ключительно свободной от белка фракцией ЛС, которая находится в постоянном динамическом равновесии со своей связанной фракцией: с выходом из плазмы крови молекулы свободной фракции ЛС её место, освобождаясь из связи с белком, заполняет другая молекула ЛС из связанной фракции. Таким образом поддерживается постоянная концентрация свободного препарата в крови.

Практическое значение степень связывания ЛС с белком не имеет, т. к. при значительном снижении уровня альбуминов плазмы или при вытеснении из связи с белком одного ЛС другим уровень свободной фракции ЛС остаётся постоянным, т. к. образующийся при этом избыток свободной фракции ЛС тут же выводится из организма через почки. Но при этом снижается величина связанной с белком фракции ЛС в организме, а значит и сокращается время действия препарата.

 

Распределение ЛС в различных органах и тканях происходит с разной скоростью: быстрее в крови и хорошо кровоснабжаемых органах (сердце, лёгких, печени, почках, эндокринных железах); медленнее в мышцах, коже, жировой ткани. Основным результа­том процессов распределения считают поступление ЛС всвою биофазу (место действия ЛС).

 

Главными органами, ответственными за экскрецию (элиминацию или выведение) ЛС из организма, являются почки и печень. Большинство ЛС выводится по экспоненциальной зависимости: чем выше концентрация ЛС в плазме, тем выше скорость его выведения, т. е. при умень­шении концентрации ЛС в плазме соответственно снижается и скорость его выведе­ния.

Клиренс ЛС (Cl) – объём плазмы крови, освобождающийся от ЛС в единицу времени. Клиренс – важный показатель скорости выведения ЛС из организма: он определяет, приём какой дозы ЛС в единицу времени необходим для поддержания заданной концентрации ЛС в плазме. Для поддержания стационарной (постоянной) концентрации ЛС в системном кровотоке необходимо, чтобы ЛС поступало в организм с той же скоростью, с которой оно и выводится.

Клиренс ЛС, полностью удаляемых через почки в неизменённом виде (почечный клиренс ЛС), пропорционален клиренсу креатинина (ClCr). Креатинин плазмы крови является одним из конечных продуктов азотистого об­мена и выводится почками путём клубочковой фильтрации. Скорость клиренса креатинина примерно соответствует ско­рости клубочковой фильтрации (120 - 130 мл в минуту) и является показателем состояния функции почек. В нормеClCr не менее 1,5 мл в секунду.

 

Глава 2

Изменённое действие ЛС

 

Побочное действие ЛС

 

Неблагоприятным(побочным)действием лекарств (НДЛ или ПД ЛС) называют такое дейст­вие, которое вызывает любую отрицательную реакцию организма от приёма ЛС, т. е. нежелательное явление, связанное с приёмом ЛС (НЯЛ). Заболевания, вызванные медицинскими вмешательствами, называются ятрогенными заболеваниями.

Выделяют два типа НДЛ:

● к типу А относят наиболее распространённые виды НДЛ, которые можно предска­зать на основе известного механизма действия ЛС (его фармакодинамических свойств), а вероятность и выраженность НДЛ зависит от дозы ЛС или концентрации его в плазме;

● к типу Б относят менее предсказуемые необычные и независящие от дозы ЛС виды НЯЛ, имеющие ино­гда серьёзные последствия и обычно требующие прекращения приёма ЛС.

Классификация ПД ЛС по патогенетическому принципу:

1. ПД от ЛС, связанные с фармакологическими свойствами ЛС (их фармакодинамикой и фармакокинетикой) при терапевтическом уровне их концентрации в плазме;

2. ПД ЛС, обусловленные передозировкой ЛС (токсическое действие ЛС);

3. ПД ЛС из-за повышенной тканевой чувствительности к ЛС;

4. ПД ЛС, вызванные особенностями функционального состояния организма;

5. Синдромальные ПД ЛС (синдромы отмены, «рикошета» и «обкрадывания»);

6. Лекарственная зависимость и устойчивость.

Рис. 1

Взаимодействие ЛС

 

Подвзаимодействием ЛС называют изменение фармакологического эффекта одного ЛС при его применении с др. ЛС. На взаимодействии ЛС, повышающим эффективность и/или безопасность фармакотерапии, основано рациональное комбинирование ЛС. Назначение одному пациенту нескольких ЛС называется полипрагмазией. Проведение лечения од­ним препаратом называется монотерапией.

 

Синергизм – вид взаимодействия ЛС, при котором усиливается фармакологический эффект и/или побочное действие одного или нескольких ЛС.

Четыре вида синергизма ЛС.

1. Сенситизация (сенситизирующее действие ЛС). При этом в результате применения ком­бинации ЛС, обладающих различными механизмами действия, усиливается фарма­коло­гическое действие лишь одного из них. Формула такого взаимодействия: 0 + 1 = 1,5.

2. Аддитивное действие ЛС. При этом взаимодействии фармакологический эффект комбинации ЛС больше, чем эффект каждого отдельного препарата, но меньше математичес­кой суммы их эффекта: 1 + 1 = 1,75.

3.Суммация эффектов от действия ЛС. Эффект комбинации ЛС равен сумме эффектов каждого из компонентов: 1 + 1 = 2.

4. Потенцирование эффекта от действия ЛС. Эффект комбинации ЛС больше математической суммы каждого из назначенных препаратов: 1 + 1 = 3.

 

Антагонизм ЛС – взаимодействие ЛС, приводящее к ослаблению или устранению фар­макологических эффектов одного или обоих ЛС: 1 + 1 = 0,5.

 

Три вида взаимодействия ЛС.

1. Фармацевтическое или физико-химическое взаимодействие – механизм, объяс­няющий несовместимость ЛС в одном шприце или капельнице, в месте их инъекции, в просвете ЖКТ из-за образования осадка, нейтрализации, снижения фармакологической активности того или другого ЛС при их совместном применении или в силу их антаго­низма.

2. Фармакодинамическое взаимодействие в виде конкуренции ЛС за связывание с ре­цептором между агонистом и агонистом, антагонистом и антагонистом, агонистом и анта­гонистом; блокады одним ЛС последующих этапов действия другого препарата; измене­ния чувствительности рецепторов к одному ЛС под влиянием действия другого.

3. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС в виде изменения усвояемости, распре­де­ления, метаболизма, связывания с белками крови и клиренса одного ЛС под действием другого.

Взаимодействие ЛС при всасывании может происходить при их одновременном перо­ральном приёме или при интервале между приёмами ЛС менее 4 ч. Поэтому это взаимо­действие можно избежать, если между приёмами ЛС делать интервал не менее 4 ч. Взаимодействие при всасывании особенно значимо для ЛС с коротким Т1/2 (менее 12 ч). Изменение всасывания практически не влияет на биодоступность ЛС с Т1/2 более 12 ч.

При приёме прокинетиков - средств, увеличивающих пассаж (опорожнение)желудка (метоклопра­мида, домперидона), обычно увеличивается скорость всасывания из ЖКТ быстро всасывающихся (липофильных) ЛС. При стимуляции сокращений кишечника (например, слабительными средствами) всасывание многих ЛС снижается.

Взаимодействие ЛСна уровне распределения может происходить в том случае, когда одно из ЛС изменяет скорость кровотока и/или реологию (текучесть) крови, что в резуль­тате может влиять на быстроту и полноту воздействия другого ЛС на орган-мишень.

 

Некоторые ЛС могут значительно влиять на активность микросомальных ферментов печени, изменяя при этом метаболизм других ЛС. Индукция ими ферментов проявляется уменьшением первичного прохождения других ЛС, уве­личением их клиренса, снижением периода полувыведения и средней равновесной концентра­ции ЛС. Индукторами ферментов являются, прежде всего, ЛС с высокой жирорастворимостью: противосудорожные ЛС (фенобарбитал, фенитоин и кар­бамазепин); НПВС - бутадион и амидо­пирин; ГКС; нейролептики (аминазин и трифтазин); многие тран­квилизаторы; противогрибковое ЛС гризеофульвин; противотуберкулезный антибиотик рифампицин и др. Способностью индуцировать ферменты печени обладают белковая и жирная пища; продукты, жаренные на углях; никотин (курение); овощи семейства крестоцветных (капуста, брокколи, брюссельская и цветная капуста), алкоголь и кофе.

К ингибиторам микросомальных ферментов относят: амиодарон, эритромицин, левомицетин, циметидин, омепра­зол, антидепрессанты – ингибиторы МАО, непрямые антикоагулянты кумаринового ряда (неодикумарин, синкумар), НПВС - индометацин, противотуберкулёзный препарат изониазид и др. Ингибиторами ферментов метаболизма являются также вегетарианская пища, грейпфрутовый сок.

 

ВзаимодействиеЛСпри их выведении из организма может осуществляться вследствие изменения скорости клубочковой фильтрации, канальцевой секреции или канальцевой реабсорбции. Например, фуросемид ингибирует активную канальцевую экскрецию аминогликозидов­, что влечёт за собой резкое их увеличение в тканях почек и повышает риск их нефротоксичности вплоть до развития нефронекроза. Возможно, например, изменение выделения ЛС через почки за счёт изменения рН мочи: защелачивание мочи путём назначения пациенту гидрокарбоната натрия влечёт за собой ионизацию молекул ацетилсали­циловой кислоты (АСК) и усиление её экскреции почками.

 

Усвояемость ЛС, их распределение и клиренс может изменять и пища. Обильная го­рячая, жирная твёрдая пища снижает скорость всасывания, а жидкая пища её увеличи­вает. Пища может снижать степень всасывания полярных (гидрофильных) ЛС. Если в ин­струкции к ЛС нет особых указаний по его приёму, то это ЛС рационально принимать за 0,5 ч до или через 30 – 40 мин после приёма пищи.

Железо, кальций и другие двух- или трёхвалентные ионы из молочных продуктов или пищевых добавок могут хелатировать некоторые препараты (образовывать с ними стой­кие, мало диссоциирующие комплексы – хелаты), снижая тем самым степень их всасывания. На­пример, хинолоны, тетрациклины, парацетамол связываются антацидами и кальцием.

В некоторых продуктах содержатся вещества, которые действуют на те же самые ре­цепторы или участки, что и ЛС. Нерационален приём непрямых антикоагулянтов, действие которых связано с угнетением образования витамина К, с употреблением овощей, содер­жащих большое количество этого витамина (например, говяжья печень, авокадо, листо­вые зелёные овощи, яичный желток, брокколи, соя, чечевица шпината, салата, капусты, редька, репа). Несовместимо лечениеантидепрессантами –ингибиторами МАО с употреблением тираминсодержащих продуктов, т. к. может развиться тираминовый («сыр­ный») синдром с резким подъёмом АД.

 

Возможно изменение лекарственными препаратами метаболизма алкоголя. Биотрансформация алкоголя до СО2 и Н2О происходит с помощью фермента ацетальдегидрогеназы. Ряд ЛС (например, метронидазол, хлорамфеникол, фуразолидон, цефалоспо­рины, клотримазол, кетоконазол) ингибируют этот фермент. Поэтому применение алкоголя на фоне лечения этими ЛС может вызвать у пациента «синдром ацетальдегида» в виде реакции на дисульфирам (антабус) с бурными вегетативными про­явлениями. При этом возможны: тошнота, рвота, диарея, покраснение лица, чувство жара, озноб, ощущение стеснения в груди, за­труднение дыхания, шум в голове, сердцебиение, резкое снижение АД. Алкоголь также может вызывать седативный эффект (до угнетения дыхания) при приёме таких депрессантов ЦНС как бензодиазе­пины, антидепрессанты, антипсихотические ЛС, опиаты, клонидин (клофелин).

 

 

Часть II

Частные вопросы клинической фармакологии

 

Глава 1

Ангинозного статуса

Купирование ангинозной боли начинают с сублигвального приёма 1 таблетки нитроглицерина. При применении капсул их необходимо раскусить. В случае отсутствия эффекта в течение 5 мин приём нитро­глицерина повторяют, после чего сразу следует разжевать и держать под языком в качестве антиагреганта (средства для профилактики тромбообразования) 125 мг АСК.

Впервые нитроглицерин следует принимать сидя из-за опасности развития ортостатического коллапса в случае повышенной чувствительности организма к препарату. При отсутствии коллаптоидной реакции поза пациента при дальнейшем приёме нитроглицерина значения не имеет.

Все больные с острым коронарным синдромом подлежат срочной госпитализации в специализированное кардиологическое отделение, предпочтительно в блок интенсивной терапии.

В случае развития ангинозного статуса до прибытия скорой помощи (врача) необходимо больному обеспечить максимальный физический и психический покой: его следует уложить и по возможности успокоить. При появлении удушья или нехватки воздуха больному придают полусидячее положение в постели. Хотя при ОИМ таблетки нитроглицерина полностью не уст­раняют боли, целесо­образно их повторное применение под контролем пульса и АД по 1 таблетке под язык каждые 15 минут. При возможности следует больного пе­ревести на дыхание кислородом. Облегчение приносят и отвлекающие средства: горчич­ники на область сердца и грудину, грелки к ногам, согревание рук.

 

Фармакологическая коррекция ишемии миокарда возможна тремя способами:

● снижением пред- и постнагрузки на сердце (см. стр. 19);

● снижением силы и частоты сердечных сокращений, что уменьшает нагрузку на миокард и снижает его потребность в кислороде;

● снижением тонуса коронарных сосудов, что усилит коронарный кровоток. Однако этот способ, основанный на применении коронаролитиков (средств, расширяющих коронарные сосуды), неприменим на фоне выраженного атеросклероза из-за опасности развития синдрома коронарного «обкрадывания» (см. стр. 12 - 13).

Для купирования и предупреждения болевого синдрома применяют три основные группы антиангинальных ЛС (препаратов «первого ряда» или препаратов выбора), с которых начинают лечение ИБС: нитраты и нитриты,антагонисты ионов кальция (блокаторы кальцие­вых каналов - БКК) и бета – адреноблокаторы (БАБ).

Спектр ЛС для лечения самой ИБС гораздо шире. В него входят также противоаритмические препараты, гиполидемические (антисклеротические) и антитромботические средства (антиагреганты, антикоагулянты, фибринолитики), анальгетики и др. ЛС. Причём список данных ЛС постоянно обновляется и пополняется. Например, в последнее время было показано, что у 85% пациентов, страдающих атеросклерозом, в атеросклеротичес-ких бляшках обнару­жены патогенные микроорганизмы – хламидии, что делает актуальным во­прос о целесообразности использования антибиотиков группы макролидов для лечения ИБС.

 

Таблица 2

Классификация БКК

Название группы БКК	I поко­ление	II поколение	III поко­ление
IIа (пролонгирован­ные препараты)	IIб (новые препа­раты)
Дигидропиридины (группа нифедипина)	Нифеди­пин	Нифедипин (таб­летки ретард) Фелодипин (таб­летки ретард)	Фелодипин Исрадипин Нимодипин Нитрендипин	Амлоди­пин Лациди­пин
Бензотиазепины (группа дилтиазема)	Дилтиа­зем	Дилтиазем (таб­летки ретард)	Клентиазем	Нет
Фенилалкиламины (группа верапамила)	Верапа­мил	Верапамил (таб­летки ретард)	Галлопамил	Нет

 

БКК II и III поколения отличаются более длительным периодом полувыведе­ния, и, стало быть, продолжительностью действия и хоро­шей переносимостью. Период полуэлиминации амлодипина – 35 – 50 часов. Препараты вводят парентерально, назначают внутрь и сублигвально.

 

 

Фармакологические эффекты от действия БКК:

1. Расслабление ГМК сосудов – особенно артериальных (снижение АД; уменьшение пост - и в меньшей степени преднагрузки на сердце; улучшение коронарного, мозгового, почечного кровотока, микроциркуляции в конечностях; снижение давления в малом круге кровообращения).

2. Уменьшение силы сердечных сокращений (отрицательный инотропный эффект).

3. Снижение ЧСС (отрицательный хронотропный эффект).

4. Отрицательный батмотропный эффект - замедлениеавтоматизма Р - клеток (пейсмекеров или пейсмекерных клеток), автоматически выра­батывавющих (генерирующих) электрические импульсы, и тем самым определяющих ритм сердечных сокращений.

5. Замедление проводимости электрических импульсов по проводящей системе сердца (отрицательный дромотропный эффект).

6. Расслабление ГМК внутренних органов.

 

Отрицательное ино–, хроно-, батмо- и дромотропное действие на сердце оказывают в основном БКК группы верапамила. Они подавляют автоматизм синусового узла и атриовентрикулярную проводимость, в связи, с чем применяются также при суправентрикулярных (наджелудочковых, синусовых) тахиаритмиях, тахикардии, трепетании и мерцании предсердий. Кроме того, ЛС группы верапамила уменьшают в крови содержание липопротеинов (водорастворимых комплексов белков и жиров) низкой плотности (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) и, тем самым, повышают концентрацию липо­протеинов высокой плотности (ЛПВП). ЛПНП образуются из ЛПОНП и поставляют в клетки холестерин (основной фактор риска развития атеросклероза). БКК группы верапамила, снижая их концентрацию в крови, таким образом, обладают антиатеросклеротическим действием.

Препараты группы нифедипина оказывают максимальное вазодилатирующее действие и почти не оказывают влияние на сердечную возбудимость и прово­димость. БКК группы дилтиазема занимают промежуточное положение между первыми двумя группами.

Все БКК оказывают выраженное антиангинальное действие при стенокардии, в механизме которой ведущим является спазм коронарных артерий (при вазоспастической, ва­ри­антной стенокардии Принцметала). Однако их применение для снятия коронароспазма (а также при артериальной гипертензии (АГ) зависит от ЧСС: при тахикардии применяют БКК группы верапамила или дилтиазема, но при брадикардии - только препараты группы нифедипина, необладающие отрицательным ино- и хронотропным эффектами.

Ряд новых БКК (исрадипин, лацидипин) используют только при АГ. А нимодипин изби­рательно расширяет артерии головного мозга и его применяют при ишемическом и геморрагическом инсультах, мигрени.

Расслабление тонуса ГМК артерий и сократительных кардиомиоцитов приводит к постепенному уменьшению гипертрофии (избытка массы) миокарда и мышечного слоя артериальных сосудов, что снижает силу сердечных сокращений, увеличивает про­свет артерий и, таким образом, способствует нормализации АД и кислородного снабже­ния миокарда. Это действие БКК усиливается тем, что кальций является одним из фак­торов роста клеток, а БКК снижают его содержание в них. Уменьшая гипертрофию мио­карда, эти ЛС оптимизируют диастолическое наполнение камер сердца, а, значит, увели­чивают сердечный выброс и способствуют разгрузке малого круга кровообращения при хронической сердечной недостаточности. Кроме того, они тормозят процесскальцифи­кации (отложения солей кальция) в стенках артерий.

БКК улучшают реологию крови за счёт повышения эластичности эритроцитов, и за счёт снижения агрегации тромбоцитов. Эти ЛС назначают больным с обструкцией (закупоркой) бронхов. БКК группы нифедипина хорошо зарекомендовали себя при лёгочной гипертензии и при лечении спастических и органических поражений артерий (облитерирующего эндартериита, атеросклероза нижних конечностей, болезни Рейно). БКК благо­даря их способности устранять спастические сокращения мышц диафрагмы приме­няют для лечения заикания; нифедипин и дилтиазем – при спазмах пищевода, верапамил – при синдроме раздражённой толстой кишки.

При острой почечной недостаточности или её угрозе БКК, препятствуя накоплению в клетках почек ионов кальция, снижают активность почечных клеток и тем самым умень­шают риск их гибели, т. е. БКК обладают нефропротективным (нефрозащитным) дейст­вием.

К достоинствам БКК относят быстрое наступление гипотензивного и коронарорасширяющего эффектов, способность вызывать умеренную бронходилатацию, отсутствие отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен, способность снижать выраженность гипертрофии миокарда. БКК не влияют, как, некоторые другие ЛС, на концентрацию калия и магния в плазме крови и не изменяют фи­зическую, умственную и сексуальную активность.

Основные нежелательные эффекты от БКК:

1. Брадикардия и ослабление насосной функции сердца при приёме препаратов группы верапамила.

2. Артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией при приёме препаратов группы нифедипина (особенно короткого действия – первого поколения). Поэтому при нестабильной стенокардии, синдроме преждевременного возбуждения желудочков - синдроме Вольфа – Паркин­сона – Уайта (иначе синдроме WPW) или в остром периоде ОИМ применение этих ЛС может усилить ишемию миокарда, вызвать учащение ЧСС, и даже опасную для жизни фибрилляцию желудочков сердца.

3. Из-за активации симпатической нервной системы на расширение сосудов при приёме нифедипина возможны такжетахикардия, наджелудочковые аритмии и ощущение прилива крови к лицу, покраснение кожи и шеи лица. По той же причине возможна активация ренин – ангиотензин – альдостероновой системы и, как следствие появление отёков лодыжек, голеней, тыльной стороны кистей.

4. Атония ЖКТ и мочевого пузыря.

Контроль лечения БКК осуществляют по уровню АД, ЧСС, ЭКГ и клиническим симптомам.

 

 

Глава 2

Схема 3.

Схема эфферентной иннервации с указа­нием холин– и адренергических нервных

Тактика фармакотерапии ОИМ

 

Одновременно с внутривенным введением нитратов с целью разгрузки миокарда и уменьшения зоны ишемии для купирования болевого синдрома применяют анальгетики. Анальгетики вводятся внутривенно и лучше дробно (по 2 мл с интервалами между введениями в 2 – 3 мин) до наступления полного обезболивания или введения всей дозы под контролем состояния больного. В случае угнетения дыхания от наркотических анальгетиков вводят 1 мл налорфинаилиналоксона (антидоты морфина).

Обезболивание:

● Литическая смесь (внутривенно вводят 2 мл 50% раствора анальгина в одном шприце с 1 – 2 мл 1% раствора димедрола, растворив их до 10 мл в изотоническом растворе хлорида натрия). Возможно сочетание другого анальгетика и антигистаминного средства.

● Внутривенное введение 1 мл 1% раствора морфина или 1 мл 1% (0,5 мл 2%) раствора промедола, растворив препарат до 10 мл в изотоническом растворе хлорида натрия. У пациентов пожилого и старческого возраста доза морфина не должна превышать 0,5 мл 1% раствора (рациональнее использовать дробное введение 2% раствора промедола).

● Атаранальгезия (от слова «атарактик» – малый транкви­лизатор). Комбинируют 10 мг промедола (1 мл 1% раствора или 0,5 мл 2% рас­твора) и 10 мг диазепама (2мл 0,5% раствора). Препараты набирают в один шприц и рас­творяют до 20 мл в изотоническом растворе NaCl. Вводят медленно дробно по 4 мл с ин­тервалом в 5 мин до достижения эффекта или до введения всей дозы. Следует помнить, что атаранальгезия вызывает мышечную релаксацию, из-за чего возможно западение языка (профилактика западения языка – введение воздуховода). Возможно сочетание другого атарактика и наркотического анальгетика.

● Нейролептаналгезия (НЛА). Внутривенно мед­ленно в те­чение 5 – 10 мин. вводят смесь обычно 0,5 – 2 мл 0,005% раствора фентанила(наркотического анальгетикав 100 раз сильнее морфина) и такое же количе­ство 0,25% раствора дроперидола (нейролептика), растворив их до 20 мл изотони­ческим раствором хлорида натрия или 5% раствором глюкозы. Или внутривенное введение таламонала, содержащего в 1 мл 0,05 мг фентанила и 2,5 мг дроперидола.

● При АГ внутривенно вводят пиритрамид(наркотический анальгетик) с дроперидолом.

● При артериальной гипотензии внутривенно вводят наркотический анальгетик пентазоцин.

● При устойчивом болевом синдроме внутривенно вводят анестетикнатрия оксибу­тират (натриевую соль гамма - оксимасляной кислоты- ГОМК). ГОМК – естественный метаболит орга­низма, содержится в тканях мозга и принимает участие в тормозных про­цессах в ЦНС. Это ЛС усиливает и продлевает действие анальгезирующих ЛС, оказывает на организм седативное действие, а в больших дозах вызывает сон и состояние наркоза. Препарат обладает мощным антигипоксическим эффектом (повышает устойчивость тканей к ишемии), оказывает на организм про­тивошоко­вое действие, улучшает сократительную способность миокарда и микроцирку­ляцию, уве­личивает печёночный и почечный кровоток, при тахикардии уменьшает ЧСС. Препарат особенно показан в постреанимационном периоде у пациентов, перенёсших клиническую смерть вследствие фибрилляции желудочков. Обычно вводят 20 мл 20% раствора со скоростью не более 1 мл/мин, а затем переходят на поддерживающее мед­ленное ка­пельное введение натрия оксибутирата, растворив 10 – 20 мл 20% раствора препарата в 500 мл 5% раствора глюкозы. Сон наступает через 5 – 7 мин и длится 2 ч и более. Если боль и во­зобновляется, то не ранее чем через 4 – 6 ч.

При остаточных болях применяют внутрь наркотический анальгетик трамадол (трамал, маб­рон), баралгин или анальгин.

 

С момента установления диагноза ангинозного статуса следует стремиться к подклю­чению больного к системе оксигенотерапии 40% кислородно-воздушной смесью (скоро­сть её подачи составляет 3 – 4 л/мин).

 

В целях повышения толерантности миокарда к ишемии и профилактики нарушений ритмической активности сердца за счёт увеличения внутриклеточных запасов ионов калия и магния используют «поляризующую» смесь, содержащую в 500 мл 5% раствора глюкозы 6 ЕД инсулина, 1,5 г калия хлорида и 2,5 г магния сульфата (возможна замена калия хло­рида и магния сульфата на 20 мл раствора панангина).

Для лечения злокачественн