Антихолинэстеразные средства (М-, Н-холиномиметики непрямого действия)

Механизм их действия связан с инактивацией холинэстеразы, что ведет к накоплению эндогенного АХ, усилению его действия на ткани и органы. Эндогенный ацетилхолин начинает сильнее возбуждать М-, Н-холинорецепторы, причем преобладают мускариноподобные эффекты. Накопление ацетилхолина в синапсах скелетной мускулатуры активирует передачу импульса в мионевральных синапсах, повышая тонус скелетной мускулатуры.

Ингибирование холинэстеразы может быть:

¾ обратимым (физостигмин, прозерин, галантамин и др.), поэтому действие этих препаратов сравнительно непродолжительное;

¾ необратимым (фосфорорганические — фосфакол, армин, пирофос) за счет фосфорилирования фермента, поэтому эффекты их стойкие.

Физостигмина салицилат.

Показания к назначению:

1. Глаукома.

2. Миастения.

3. Болезнь Альцгеймера.

4. Парезы кишечника.

Побочные эффекты:

1. Гиперсаливация.

2. Брадикардия.

3. Тошнота, понос.

4. Частое мочеиспускание.

Противопоказания:

1. Склонность к судорожным припадкам.

2. Бронхиальная астма.

3. Беременность.

Галантамина гидробромид (нивалин).

Показания к назначению:

1. Миастения.

2. Последствия полиомиелита, менингита, энцефалита (восстанавливает нарушенную нервно-мышечную передачу).

3. Параличи и парезы скелетной мускулатуры.

4. Атония желудка, кишечника, мочевого пузыря.

В глазной практике не применяют из-за раздражающего действия на слизистые глаза.

Неостигмин (прозерин).

Применяется в тех случаях, когда нужно достигнуть торможения холинэстеразы в периферических структурах.

Показания к назначению:

1. При параличах и парезах скелетной мускулатуры.

2. Миастения. Это тяжелое заболевание, характеризующееся прогрессирующей мышечной слабостью вследствие нарушения передачи импульсов в нервно-мышечных синапсах. Прозерин оказывает симптоматический эффект, восстанавливая мышечную активность.

3. Атония желудка, парезы и параличи кишечника (чаще после операций в брюшной полости).

4. Атония мочевого пузыря.

5. Остаточные явления мышечного расслабления после применения курареподобных средств (недеполяризующих миорелаксантов) в хирургии.

При передозировке прозерина развиваются сильно выраженные эффекты системного действия, связанные с возбуждением холинорецепторов:

¾ миоз;

¾ гиперсаливация, повышенное потоотделение;

¾ тошнота, рвота;

¾ усиление перистальтики кишечника;

¾ диарея;

¾ бронхоспазм;

¾ брадикардия;

¾ фибрилляция скелетных мышц;

Лечение — М-холиноблокаторы (атропина сульфат в/в).

Пиридостигмина бромид

Показания к назначению:

1. Миастения.

2. Восстановление двигательной активности после травм.

3. Последствия полиомиелита.

Эдрофоний.

Применяют для диагностики миастении из-за очень быстрого и кратковременного действия. Кроме того, он изредка применяется для купирования пароксизмальной предсердной тахикардии.

Антихолинэстеразные средства необратимого типа действия

Армин.

Синтетический препарат, относится к группе фосфорорганических соединений (ФОС), которые необратимо блокируют холинэстеразу, образуя с эстеразным центром фермента прочную связь — ковалентную. Активность фермента при этом восстанавливается крайне медленно (в течение 2 недель и дольше), в основном за счет синтеза в тканях новых порций холинэстеразы. Поэтому является высокотоксичным соединением, используется только в виде глазных капель при глаукоме (вызывает сужение зрачка, увеличивает отток внутриглазной жидкости, снижает внутриглазное давление; побочный эффект — спазм аккомодации).

При отравлении армином развиваются эффекты системного действия, описанные ранее. Помощь — в/в введение М-холиноблокаторов и реактиваторов холинэстеразы (дипироксим, изонитрозин).

Среди антихолинэстеразных средств необратимого действия большое место занимают средства, используемые в быту (карбофос, хлорофос, пирофос и другие), а также такие боевые отравляющие вещества, как зарин, зоман, Vi-газы.

По мере того, как препарат, попавший в организм ингаляционным путем, через кожу или кишечник, поступает в кровь, симптомы отравления нарастают в следующем порядке. Вначале обычно появляются миоз, саливация и прогрессирующее затруднение дыхания в связи с бронхоспазмом. Кратковременное торможение ЦНС сменяется приступами бурных судорог (клонико-тонических вначале, с последующим преобладанием интенсивного гиперкинеза паркинсонического типа). Так как в судороги вовлекается дыхательная мускулатура, внешнее дыхание резко расстраивается, возникает аноксия. Последняя поддерживает приступ судорог, пока энергия в двигательных центрах не будет исчерпана. Тогда судороги временно ослабевают, восстанавливается дыхание. С накоплением энергии в ЦНС вновь появляется судорожный приступ и т. д.

Начальное повышение артериального давления (в основном гипоксической природы на почве бронхоспазма) сменяется острой гипотонией, усугубляющей кислородное голодание. В результате возбуждения холинорецепторов ЖКТ возникают спастические сокращения его, рвота, понос, боли в животе.

Смерть, как правило, связана с острыми нарушениями дыхания, которые развиваются в результате:

1. Тяжелого бронхоспазма и интенсивной секреции бронхиальных желез — дыхательные пути забиты слизью, которая в виде пены выделяется наружу.

2. Спастического сокращения дыхательной мускулатуры.

3. Истощения и паралича дыхательного центра.

4. Нарушения передачи импульсов в синапсах дыхательных мышц — скопившийся в больших количествах ацетилхолин превращается в своеобразный миорелаксант. В зависимости от тяжести отравления, характера ФОС, пути поступления его в организм и других факторов смерть может наступить через несколько минут или часов (до суток).

 

Реактиваторы холинэстеразы

Хотя ФОС и рассматриваются в качестве ингибиторов холинэстеразы необратимого действия (с практической точки зрения это действительно так), необратимость их связывания с ферментом не является абсолютной.

Реактиваторы холинэстеразы применяются только в первые часы после отравления. Позднее они неэффективны из-за «старения» ацетилхолинэстеразы, т.е. необратимого изменения ее структуры.

Среди реактиваторов холинэстеразы практический интерес представляют дипироксим и изонитрозин.

Дипироксим является четвертичным аммониевым соединением, плохо растворимым в липидах. Поэтому он почти не проникает в мозг и не восстанавливает активность фермента в ЦНС. Дипироксим связывается с анионным центром блокированной холинэстеразы. Затем оксимная группа взаимодействует с эфирной, блокированной ФОС.

В итоге оксимная группа фосфорилируется, а фермент дефосфорилируется и его активность восстанавливается.

Изонитрозин отличается значительно более низкой реактивирующей способностью. Однако он является третичным амином и достаточно хорошо проникает в ЦНС. В результате восстанавливает активность холинэстеразы не только в периферических структурах, но и в ЦНС.

Реактиваторы холинэстеразы могут использоваться для профилактики и лечения отравлений ФОС, комбинируя с в/в введением М-холиноблокаторов.

 

ХОЛИНОНЕГАТИВНЫЕ СРЕДСТВА

 

М-холиноблокаторы

Препараты данной группы блокируют М-холинорецепторы.

М-холиноблокаторы разделяют на 2 группы:

1. Природные алкалоиды и препараты их содержащие — атропин, скополамин, платифиллин, экстракт беладонны и др. (являются третичными соединениями, поэтому хорошо проникают через ГЭБ, плацентарный барьер).

2. Синтетические — метацин, пирензепин (четвертичные соединения, поэтому практически не проникают через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, т.е. лишены центрального действия).