Нейропсихиатрические нарушения

Преднизолон 1 мг/кг/сут в сочетании с циклофосфамидом (ежемесячное болюсное введение 0,5-1 г/м²). При развитии побочных реакций на фоне лечения циклофосфамидом или наличии противопоказаний для его применения – азатиоприн (2-3 мг/кг веса в сутки).

Развитие угрожающих для жизни состояний (кома, поперечный миелит, эпистатус) – плазмаферез в сочетании с пульс-терапией метил-преднизолоном (не менее 1000 мг) и циклофосфамидом (не менее 1 г/м²).

 

ВОЛЧАНОЧНЫЙ НЕФРИТ

Выбор терапии зависит от морфологического класса нефрита.

Нефрит с минимальными изменениями: специфическая терапия не требуется.

Мезангиальный люпус-нефрит

Протеинурия >1 г/сут: пульс-терапия метилпреднизолоном (по 1000 мг в течение 3 последовательных дней) с последующим назначением преднизолона per os в дозе 0,5 мг/кг/сут.

Протеинурия <1 г/сут: проведение терапии ГК и иммуносупрессивными препаратами не показано.

Мембранозный волчаночный нефрит с протеинурией >3 г/сут (нефротический синдром) и/или нарушение азотовыделительной функции почек.

Вначале – пульс-терапия метилпреднизолоном (по 1000 мг в течение 3 последовательных дней) в сочетании с болюсным введением циклофосфамида (0,5-1 г/м²) с последующим назначением преднизолона per os в дозе 1 мг/кг/сут.

В последующем – ежемесячное в/в капельное введение 1000 мг метилпреднизолона в сочетании с болюсным введением циклофосфамида (500-1000 мг/м²) в течение 6 мес, затем – 1 раз в 3 мес в течение 2 лет.

Мембранозный волчаночный нефрит с протеинурией <3 г/сут – преднизолон (0,5-1 мг/кг/сут) в сочетании с азатиоприном (2-3 мг/кг/сут). При неэффективности или наличии выраженных побочных реакций – назначение циклоспорина (3-5 мг/кг/сут).

Пролиферативный волчаночный нефрит (протеинурия >1,5 г/сут, и/или эритроцитурия (более 10 в поле зрения), и/или цилиндрурия, или нарушение азотовыделительной функции почек).

«Индукционная» терапия

Вначале – пульс-терапия метилпреднизолоном (по 1000 мг в течение 3 последовательных дней) в сочетании с болюсным введением циклофосфамида (500-1000 мг/м²) с последующим назначением преднизолона per os в дозе 1 мг/кг/сут.

В последующем – ежемесячное в/в капельное введение циклофосфамида (500-1000 мг/м²) в течение 6 мес, затем – 1 раз в 3 мес в течение 2 лет.

При неэффективности данного режима или наличии выраженных побочных реакций – мофетила микофенолат (1-2 г/сут).

Пролиферативный волчаночный нефрит (протеинурия <1,5 г/сут): преднизолон 0,5 мг/кг/сут в сочетании с азатиоприном 2-3 мг/кг/сут.

«Поддерживающая» терапия

Циклофосфамид (болюсное введение 0,5-1 г/м²) 1 раз в 3 мес.

Азатиоприн (2-3 мг/кг/сут).

При неэффективности или наличии выраженных побочных реакций – мофетила микофенолат (1 г/сут).

 

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

Без клинических признаков АФС, но с высоким уровнем аФЛ.

Без факторов риска: низкие дозы ацетилсалициловой кислоты в сочетании или без гидроксихлорохина.

С факторами риска: варфарин (МНО<2) и гидроксилхлорохин.

С первым венозным тромбозом: варфарин (<3 МНО>2) в сочетании или без гидроксихлорохина.

С первым артериальным тромбозом: варфарин (МНО>3) и гидроксихлорохин в сочетании или без ацетилсалициловой кислоты в низких дозах (в зависимости от риска рецидивирования тромбозов или кровотечений).

С рецидивирующими тромбозами: варфарин (МНО>3), гидроксихлорохин и низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

С острым тромбозом: прямые антикоагулянты (гепарин натрий или препараты низкомолекулярного гепарина.

«Катастрофический» АФС: плазмаферез в сочетании с максимально интенсивной антикоагулянтной терапией, использованием для замещения свежезамороженной плазмы и (при отсутствии противопоказаний) проведением пульс-терапии ГК и циклофосфамидом, введение иммуноглобулина.

Системная склеродермия – аутоиммунное заболевание соединительной ткани, основные клинические признаки которого обусловлены распространёнными нарушениями микроциркуляции, фиброзом кожи и внутренних органов.

Системный склероз – важнейший представитель склеродермической группы болезней, к которым также относятся ограниченная (очаговая) склеродермия, диффузный эозинофильный фасциит, склередема Бушке, мультифокальный фиброз, индуцированные формы склеродермии и псевдосклеродермические синдромы.

 

СТАДИИ СС

I- начальная, когда выявляются 1-3 локализации болезни.

II- стадия генерализации, отражающая системный, полисиндромный характер процесса.

III- поздняя (терминальная), когда имеется уже недостаточность одного или более органов (сердца, лёгких, почек).

Все 3 параметра классификации ССД рекомендуется использовать при постановке диагноза, определи прогноза и выборе адекватной терапии.

 

ДИАГНОЗ

Диагноз СС основывается главным образом на характерных клинических проявлениях заболевания. Клиническая картина СС полиморфна и широко варьирует в зависимости от характера течения, клинической формы и преобладающей патологии.

 

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Конституциональные симптомы – слабость, утомляемость, потеря веса, субфебрильная лихорадка и др. наблюдаются в дебюте болезни (в основном у больных диффузной формой) и представляют диагностические затруднения до появления характерных кожных и висцеральных признаков СС.

 

ПОРАЖЕНИЕ СОСУДОВ

Феномен Рейно – симметричный пароксизмальный спазм дигитальных артерий, кожных артериол и артериовенозных шунтов, индуцированный холодом или эмоциональным стрессом, характеризуется последовательным изменением окраски кожи пальцев (побеление, цианоз, покраснение). Вазоспазм часто сопровождается онемением пальцев и болью. У многих больных СС атаки Рейно имеют пролонгированный характер вследствие структурных изменений сосудов и перманентно сниженного кровотока.

Телангиэктазии – расширенные капилляры и венулы с характерной локализацией на пальцах кистей, ладонях и лице, в том числе на губах, являются поздним признаком болезни.

 

ПОРАЖЕНИЕ КОЖИ

Уплотнение кожи (склеродерма) – всегда начинается с пальцев кистей (склеродактиля). Выраженность уплотнения кожи оценивается пальпаторно по 4-балльной системе: 0 – уплотнения нет; 1 – незначительное уплотнение; 2 – умеренное уплотнение; 3 – выраженное уплотнение (невозможно собрать в складку). Для объективизации поражения кож определяется кожный счёт, который представляет сумму балльной оценки выраженности уплотнения кожи в 17 анатомических областях: на лице, груди, животе и на симметричных отделах конечностей – пальцах, кистях предплечьях, плечах, бёдрах, голенях и стопах. При СС отмечается стадийность поражения кожи: отёк, индурация, атрофия. Выраженность уплотнения кожи различается между отдельными больными и достигает максимума в первые 3-4 года болезни. Кожный счёт коррелирует с висцеральной патологией и является одним из предикторов неблагоприятного исхода СС.

Симптом «кисета» -уменьшение ротовой апертуры, истончение красной каймы губ, вокруг которых формируются радиальные складки.

Дигитальные язвы – характерный признак СС (включён в классификационные критерии), развивается на дистальных фалангах пальцев кистей; могут быть резко болезненными. Отличаются торпидностью к лечению и рецидивирующим течением.

Язвенные поражения кожи наблюдаются и на участках, подвергающихся механическим воздействиям, - над локтевыми и коленными суставами, в области лодыжек и пяток.

Сухая гангрена – некроз кожи и подкожных мягких тканей начинается с дистальных фаланг пальцев и может распространяться на средние фаланги с последующей демаркацией и самоампутацией.

Гиперпигментация – ограниченная или диффузная, с участками гипо- или депигментации («соль с перцем»).

Дигитальные рубчики – точечные участки атрофии кожи дистальных фаланг пальцев кистей («крысиный укус»),

Вследствие атрофии волосяных фолликулов, потовых и сальных желёз, кожа в местах уплотнения становится сухой и шершавой, исчезает волосяной покров.

Кальцинаты – небольших размеров подкожные отложения солей кальция, обычно появляются на пальцах кистей и на участках, часто подвергающихся травмам. Кальцинаты могут вскрываться с выделением творожистой массы.

Поражение слизистых оболочек: характерным признаком СС является утолщение и укорочение уздечки языка.

 

ПОРАЖЕНИЕ СУСТАВОВ И КОСТЕЙ

Полиартралгии и утренняя скованность являются частым проявлением СС, особенно на ранних стадиях болезни.

Артриты нехарактерны для СС, в то же время у 20% больных выявляется эрозивная атропатия.

Акроостеолиз – резорбция концевых отделов дистальных фаланг кистей вследствие длительной ишемии, проявляется укорочением и деформацией пальцев. В некоторых случаях наблюдается рассасывание дистального отдела лучевых костей и отростков нижней челюсти.

Симптом трения сухожилий – крепитация, определяемая пальпаторно у больных диффузной формой СС при активных сгибательных и разгибательных движениях пальцев и кистей; является предиктором последующего диффузного поражения кожи.

Сгибательные контрактуры, преимущественно суставов кистей, являются следствием локального уплотнения кожи с вовлечением сухожилий и их оболочек. Встречаются чаще у больных с диффузной формой СС, при которой могут выявляться контрактуры и крупных суставов конечностей. Усиление контрактур ассоциируется с активностью и прогрессирующим течение заболевания.

 

ПОРАЖЕНИЕ МЫШЦ

Вовлечение мышц проявляется двумя различными формами миопатии.

Невоспалительная непрогрессирующая фиброзная миопатия – является более частой формой поражения мышц при СС, характеризуется незначительной слабостью проксимальных групп мышц и минимальным повышением уровня КФК.

Воспалительная миопатия – проявляется миалгиями, проксимальной мышечной слабостью, значительным (в 2 и более раза) повышением КФК, воспалительными изменениями ЭМГ и биоптатов.

При диффузной форме СС может развиваться атрофия мышц, связанная с нарушением подвижности и контрактурами.

 

ПОРАЖЕНИЕ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА

Гипотония пищевода – наиболее частая форма поражения пищевода и ЖКТ в целом; проявляется дисфагией, чувством кома за грудиной после еды, стойкой изжогой, усиливающейся в горизонтальном положении.

Стриктура – сужение просвета нижней трети пищевода, вследствие чего становится невозможным приём твердой пищи. Формирование стриктур приводит к значительному уменьшению выраженности изжоги.

Эрозии и язвы пищевода появляются вследствие гастроэзофагеального рефлюкса, сопровождаются выраженной изжогой и болью за грудиной.

Гипотония желудка – боль в эпигастрии и быстро наступающее чувство насыщения вследствие нарушения эвакуации содержимого желудка.

Желудочное кровотечение – редкое, но серьёзное осложнение, может появиться при множественных телангиэктазиях слизистой желудка.

Синдром мальабсорбции – проявляется метеоризмом, стеатореей, чередованием запоров и диареи, потерей веса.

Интестинальная псевдообструкция – редкое осложнение, проявляется симптоматикой паралитического илеуса.

Поражение толстой кишки приводит к запорам (менее 2 спонтанных дефекаций в неделю) и недержанию кала; встречается с такой же частотой, как и гипотония пищевода.

 

ПОРАЖЕНИЕ ЛЁГКИХ

Вовлечение лёгких наблюдается у 70% больных СС и по частоте уступает только поражению пищевода. Основными клинико-морфологическими видами поражения лёгких при ССД являются интерстициальное заболевание лёгких (фиброз лёгких) и лёгочная гипертензия.

Интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ) развивается преимущественно в первые 5 лет болезни и более выражено при диффузной форме СС. Клинические проявления ИЗЛ неспецифичны и включают одышку, сухой кашель и слабость. Одышка вначале наблюдается при физических нагрузках, а при значительном уменьшении дыхательных объёмов появляется и в покое. Развитие клинических симптомов указывает на распространённый характер фиброза, так как лёгкие обладают большими резервными возможностями. Характерным аускультативным признаком ИЗЛ является двухсторонняя базальная крепитация, которую часто описывают как «треск целлофана». Факторами риска ИЗЛ являются: диффузная форма СС, снижение форсированной жизненной ёмкости лёгких в дебюте болезни и наличие Scl-70 АТ. На прогрессирование лёгочного фиброза указывают уменьшение форсированной жизненной ёмкости лёгких и диффузионной способности СО в течение предшествующих 6-12 мес; распространение изменений типа матового стекла и картина «сотового» лёгкого при КТВР; увеличение числа нейтрофилов и/или эозинофилов в лаважной жидкости. Клиническим эквивалентом прогрессирующего ИЗЛ является усиление одышки.

Лёгочная гипертензия определяется как повышение давления в лёгочной артерии выше 25 мм Hg в покое или 30 мм Hg при физических нагрузках. Лёгочная гипертензия может быть первичной (изолированной) – вследствие поражения сосудов или вторичной – в результате поражения интерстициальной ткани лёгких, развивается в среднем у 10% больных, преимущественно на поздних стадиях болезни и при лимитированной форме СС. основным клиническим признаком лёгочной гипертензии, так же как и при ИЗЛ, является одышка, которая имеет тенденцию к быстрому прогрессированию в течение нескольких месяцев. Аускультативным признаком лёгочной гипертензии являются акцент и раздвоение второго тона на лёгочной артерии и трёхстворчатом клапане, особенно явное на высоте вдоха. Предиктором лёгочной гипертензии является изолированное уменьшение диффузионной способности СО (<60% от должной величины).

Боль в груди и кровохарканье нехарактерны для СС, и при появлении необходимо исключить другие возможные причины этих симптомов.

Кроме указанных, при СС наблюдается ряд более редких вариантов лёгочной патологии, включая поражение плевры, аспирационную пневмонию, спонтанный пневмоторакс, лекарственный пневмонит.

 

ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА

Симптомами поражения сердца являются чувство дискомфорта или длительные тупые боли в прекардиальной области, сердцебиение и аритмии, одышка в покое или при нагрузках. Боли в груди могут быть вызваны также поражением пищевода или мышц грудной стенки. Во многих случаях поражение сердца при СС протекает бессимптомно и выявляется при инструментальной обследовании.

Фиброз миокарда желудочков – характерный патоморфологический признак склеродермического поражения сердца, является причиной систолической и диастолической дисфункции левого желудочка со снижением фракции выброса.

Аритмии и нарушения проводимости сердца выявляются у 70% больных и отличаются большим разнообразием. Частыми нарушениями ритма являются суправентикулярная тахикардия, политопные и групповые экстрасистолы. Выраженность аритмий коррелирует с тяжестью поражения сердца и существенно ухудшает прогноз, особенно у больных с одновременным вовлечением скелетных мышц, и могут быть причиной внезапной смерти. Нарушения проводимости сердца проявляются в основном удлинением интервала Р-Q, дефектами внутрижелудочковой проводимости и блокадой передней левой ножки пучка Гиса.

Признаки миокардита наблюдаются почти исключительно у больных с симптоматикой полимиозита; миокардит ассоциируется с низкой выживаемостью больных.

Поражение перикарда в виде адгезивного и, реже, экссудативного перикардита при специальном исследовании выявляется у 70-80% больных и чаще протекает бессимптомно. В редких случаях наблюдается значительный выпот в перикард, который может привести к тампонаде сердца.

Сердечная недостаточность развивается редко, но в случаях появления отличается рефрактерностью к терапии и неблагоприятным прогнозом.

Изменения сердца могут развиться вторично, вследствие патологии лёгких (лёгочная гипертензия) или почек (склеродермический почечный криз).

 

ПОРАЖЕНИЕ ПОЧЕК

В клинических исследованиях в среднем у 50% больных выявляются те или иные признаки почечной дисфункции: протеинурия, гематурия, незначительное повышение уровня креатинина в крови, артериальная гипертензия. Следует учитывать, что эти изменения могут быть вызваны и другими причинами, такими как сердечная недостаточность, лёгочная гипертензия, нефротоксическое действие лекарств и др.

Выраженное поражение почек – склеродермический почечный криз, развивается у 5-10% больных, преимущественно у больных с диффузной формой СС. Характерными проявлениями склеродермического почечного криза являются:

- остро развившаяся и быстропрогрессирующая почечная недостаточность, обычно в отсутствие предшествующего заболевания почек;

- злокачественная артериальная гипертензия, ассоциированная с высоким уровнем ренина;

- нормальный мочевой осадок или незначительные изменения (микроскопическая гематурия и протеинурия). Протеинурия может выявляться задолго до развития почечного криза и усиливаться при развитии данного осложнения, но обычно не бывает значительной.

Изменения, связанные с поражением почечных сосудов и артериальной гипертензией, в том числе микроангиопатическая (неиммунная) гемолитическая анемия, тромбоцитопения (<100х10^9/л), гипертензионная энцефалопатия и ретинопатия.

Особенностью склеродермического почечного криза является внезапное начало, без предшествующих признаков-предвестников. Приблизительно у 10% больных повышения АД не наблюдается – так называемый нормотензивный склеродермический почечный криз. Без лечения (обычно в течение 1-2 мес) развивается терминальная почечная недостаточность.

Факторами риска склеродермического почечного криза являются диффузная форма, приём высоких доз ГК (более 15 мг/день), АТ к РНК-полимеразе III.

 

ПОРАЖЕНИЕ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Полиневритический синдром, который может быть связан с феноменом Рейно или первичным поражением периферических нервов.

Тригеминальная сенсорная невропатия наблюдается у 10% больных и проявляется одно- или двусторонним онемением лица, иногда в сочетании с болью или парастезиями.

У больных диффузной формой СС часто развивается синдром запястного канала.

К другим проявлениям СС относятся синдром Шёгрена (20%), поражение щитовидной железы (тиреоидит Хашимото, тиреодит де Кервена), ведущее к развитию гипотиреоза; первичный билиарный цирроз у больных лимитированной формой СС.

 

РЕКОМЕНДУЕМОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ В СТАЦИОНАРЕ

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общий анализ крови: гипохромная анемия, умеренное повышение СОЭ (приблизительно у половины больных), снижение гематокрита; повышение СОЭ не коррелирует с клинической активностью СС и может быть связано с латентной инфекцией (обычно бронхолёгочной).

Общий анализ мочи: гипостенурия, микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, лейкоцитурия. Степень выраженности мочевого синдрома варьирует в зависимости от клинической формы поражения почек.

Биохимический анализ крови: характерные изменения отсутствуют.

 

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

АНФ выявляется у 95% больных СС, обычно в умеренном титре.

Важное значение имеет определение так называемых склеродермаспецифических аутоантител:

- АТ Scl-70, или АТ к топоизомеразе-1, чаще выявляются при диффузной, чем при лимитированной форме СС. присутствие АТ в сочетании с носительством HLA-DR3/DRw52 в 17 раз увеличивает риск развития лёгочного фиброза при СС. Титр АТ коррелирует с распространённостью поражения кожи и активностью болезни. Обнаружение АТ Scl-70 у больных с изолированным феноменом Рейно ассоциируется с последующим развитием клиники ССД;

- Антицентромерные АТ (АЦА) обнаруживаются у 20% больных СС, главным образом при лимитированной форме. Также выявляются у 12% больных с первичным билиарным циррозом (половина из которых имеет признаки ССД) очень редко при хроническом активном гепатите и первичной лёгочной гипертензии. АЦА рассматриваются как маркёр развития ССД при изолированном феномене Рейно;

- АТ к РНК-полимеразе III выявляются у 20-25% больных, преимущественно с диффузной формой и поражением почек, ассоциируются с неблагоприятным прогнозом.

Помимо перечисленных аутоантител, при СС с меньшей частотой выявляются другие антинуклеолярные АТ, в том числе:

- АТ к Pm-Scl выявляются приблизительно у 3-5% больных СС в сочетании с полимиозитом (ССД-полимиозит перекрёстный синдром);

- АТ к U3-PНП выявляются с диффузной формой болезни, первичной лёгочной гипертензией, поражением скелетных гипертензий, поражением скелетных мышц и ранним дебютом болезни;

- АТ к U1-РНП выявляются в среднем у 6% больных СС, ассоциируются с СС-СКВ перекрестным синдромом, артритами, изолированной легочной гипертензией и ранним дебютом болезни.

- РФ обнаруживается у 45% больных, главным образом при сочетании с синдромом Шёгрена.

 

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

- Капилляроскопия ногтевого ложа выявляет характерные для СС изменения (дилатация и редукция капилляров) на ранней стадии болезни, обладает чувствительностью и специфичностью.

- Поскольку для СС характерно поражение многих висцеральных систем, которые могут протекать бессимптомно (особенно на ранней стадии болезни), для их своевременного выявления и оценки степени поражения необходимо проводить соответствующие инструментальные исследования, характер и частота которых определяются клинической формой, течением болезни и необходимостью контроля эффективности терапии (таблица).

 

ДИАГНОСТИКА

Для верификации диагноза СС используют критерии Американской ревматологической ассоциации.

Таблица. Специальные исследования внутренних органов при СС

Исследуемый орган	Вид поражения	Диагностические исследования
Пищевод Желудок Тонкий кишечник Толстый кишечник Аноректальный отдел Легкие Сердце Почки	Гипотония Рефлюкс-эзофагит Стриктура Парез НПВП-индуцированная язва Гипотония Избыточный рост микрофлоры Псевдообструкция, НПВП-индуцированная язва, пневматоз Гипотония, псевдодивертикулы Псевдообструкция Поражение сфинктера   Интерстициальный фиброз   Легочная гипертензия   Аритмии Очаговый фиброз миокарда   Дисфункция миокарда Перикардит Склеродермический почечный криз	Манометрия Эндоскопия/рН-метрия Рентгенография/эндоскопия Сцинтиграфия Эндоскопия Рентгенконтрастное исследование Дыхательный водородный тест   Обзорная рентгенография     Бариевая клизма   Обзорная рентгенография Манометрия   Рентгенография, КТВР, ФВД, БАЛ, сцинтиграфия, ДССО, ТБЛ Доплер-эхокардиография, ЭКГ, ДССО,рентгенография, КПЖ ЭКГ-мониторирование ЭКГ, эхокардиография, сцинтиграфия Доплер-эхокардиография Эхокардиография, рентгенография Мониторинг АД, креатинин крови, уровень ренина крови, ОАК (гемоглобин, шистоциты, тромбоциты), офтальмоскопия, биопсия почки

 

БАЛ- бронхоальвеолярный лаваж; ДС_СО -диффузионная способность оксида углерода (СО); КПЖ – катетеризация правого желудочка; КТВР- компьютерная томография высокого разрешения; ОАК – общий анализ крови; ТБЛ – торакоскопическая биопсия лёгких; ФВД – функция внешнего дыхания.

А. «Большой» критерий. Проксизмальная склеродермия: симметричное утолщение, уплотнение и индурация кожи пальцев и проксизмально от пястно-фаланговых и плюснефаланговых суставов. Изменения могут затрагивать лицо, шею, туловище (грудная клетка и живот).

Б. «Малые» критерии

1. Склеродактилия: перечисленные выше кожные изменения, ограниченные пальцами.

2. Дигитальные рубчики- участки западения кожи на кончиках пальцев или потеря вещества подушек пальцев.

3. Двухсторонний базальный лёгочный фиброз: двухсторонние сетчатые или линейно-нодулярные тени, наиболее выраженные в базальных участках легких при стандартном рентгенологическом исследовании; могут быть проявления по типу «сотового лёгкого».

Эти изменения не должны быть связаны с первичным поражением легких.

Критерии позволяют исключить больных с локальными формами склеродермии, эозинофильным фасциитом и различными типами псевдосклеродермы. У больного должен быть или главный критерий, или по крайней мере 2 малых критерия. Чувствительность – 97%, специфичность – 98%. Эти критерии пригодны для выявления характерной и достаточно выраженной СС, но не охватывают все клинические формы заболевания, в том числе раннюю лимитированную, перекрестную и висцеральную СС.

 

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

Дифференциальная диагностики СС проводится с другими заболеваниями склеродермической группы, при большинстве которых отсутствует феномен Рейно и поражение внутренних органов.

Диффузный эозинофильный фасциит – индурация кожи начинается с предплечий и / или голеней с возможным распространением на проксимальные отделы конечностей и туловище; пальцы кистей и лицо остаются интактными. Характеризуется поражением кожи по типу «апельсиновой корки», сгибательными контрактурами, эозинофилией, гипергаммаглобулинемией и повышением СОЭ. Примерно в 1/3 случаев прослеживается связь с предшествующей чрезмерной физической нагрузкой или травмой. Возможно развитие апластической анемии.

Склередема Бушке - выраженная индурация в области лица, шеи, плечевого пояса. Нередкая связь с предшествующей инфекцией верхних дыхательных путей.

Ограниченная склеродермия – очаговое (бляшечная) и линейное («удар саблей», гемиформа) поражение кожи подлежащих тканей.

Мультифокальный фиброз. Основные локализации: ретроперитонеальный, интраперитонеальный и медиастинальный фиброз; реже – очаги фиброза в лёгких, глазнице (псевдоопухоль глазницы), щитовидной железе (тиреоидит Риделя) и др. К малым формам относят также контрактуры Дюпюитрена и келоид. Нередко сочетание 2-3 и более локализаций процесса.

Опухоль ассоциированная (паранеопластическая) склеродермия – вариант паранеопластического синдрома, который проявляется преимущественным развитием фиброза в периартикулярных тканях, контрактурами или по типу торпидной к терапии СС с преобладанием периферической симптоматики.

Псевдосклеродермия – изменения кожи, наблюдаемые при врожденных или приобретенных нарушениях метаболизма: порфирия, фенилкетонурия, амилоидоз, синдром Вернера, синдром Ротмунда; диабетическая псевдосклеродермия; склеромикседема и др.

Синдром Вернера (прогерия взрослых, дефект гена ламина) проявляется склеродермоподобными изменениями кожи (особенно конечностей) и скелетных мышц, развитием катаракты, гипогенитализма, преждевременного артериосклероза, инсулярной недостаточности, повышенным риском развития остеосаркомы; наблюдают чаще у мужчин в возрасте 20-30 лет.

Ротмунда-Томсона синдром (атрофизическая пойкилодермия). Клинически: пойкилодермия лица и конечностей, двухсторонняя катаракта, дистрофия волос (ногтей и зубов), гипогонадизм, нарушения эндохондрального окостенения, артериосклероз и карликовость, гиперпигментация кожи, телеангиэктазии, атрофический дерматоз, анемия, повышен риск остеогенной саркомы. Синонимы: катаракта, дистрофия Ротмунда.

Феномен Рейно является одним из основных симптомов, определяющих необходимость дифференциальной диагностики СС с другими системными заболеваниями соединительной ткани: смешанным заболеванием соединительной ткани, антисинтетазным синдромом в рамках поли/дерматомиозита.

 

ЛЕЧЕНИЕ

Ранняя диагностика и адекватная терапия в значительной степени определяют эффективность лечения и прогноз, особенно при быстропрогрессирующей диффузной СС. Лечение всегда назначают индивидуально, в зависимости от клинической формы и течения заболевания, характера и степени выраженности ишемических и висцеральных поражений.

 

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Общие рекомендации.

Избегать психоэмоциональных нагрузок, длительного воздействия холода и вибрации, уменьшить пребывание на солнце.

Для уменьшения частоты и интенсивности приступов вазоспазма рекомендовать ношение тёплой одежды, в том числе сохраняющее тепло нижнее бельё, головные уборы, шерстяные носки и варежки вместо перчаток. С этой же целью рекомендовать больному прекращение курения, отказ от потребления кофе и содержащих кофеин напитков, избегать приёма симпатомиметиков (эфедрин, амфетамин, эрготамин), β-адреноблокаторов.

 

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Основными направлениями медикаментозного лечения являются сосудистая, противовоспалительная и антифиброзная терапия, а также лечение висцеральных проявлений СС.

Сосудистая терапия направлена в первую очередь на лечение феномена Рейно. Кроме того, при ССД применяют следующее ЛС:

Силденафил – ингибитор фосфодиэстеразы, в дозе 50 мг в день способствует заживлению дигитальных язв у больных СС, у которых не наблюдалось эффекта при применении блокаторов кальциевых каналов.

Бозентан (в РФ не зарегистрирован) – неселективный антагонист рецепторов эндотелина -1, применяется для лечения лёгочной гипертензии; в дозе 125 мг/сут в 2 раза снижает вероятность появления новых дигитальных язв.

Противовоспалительные и цитотоксические препараты применяют на ранней (воспалительной) стадии ССД и быстропрогрессирующем течении заболевания:

НПВП в стандартных в стандартных терапевтических дозах показаны для лечения мышечно-суставных проявлений СС, стойкой субфебрильной лихорадки (высокая лихорадка не характерна для СС).

Глюкокортикоиды показаны при прогрессирующем диффузном поражении кожи и явных клинических признаках воспалительной активности (миозит, альвеолит, серозит, рефрактерный артрит, тендосиновит) в небольших (не более 15-20 мг/сут) дозах. Приём более высоких доз увеличивает риск развития нормотензивного склеродермического почечного криза.

Циклофосфамид в комбинации с ГК применяется для лечения ИЗЛ (см. далее Поражение лёгких).

Метотрексат способен уменьшить распространённость и выраженность уплотнения кожи, но не влияет на висцеральную патологию. Показанием для метотрексата является сочетание ССД с РА или полимиозитом.

Циклоспорин положительно влияет на динамику кожных изменений, однако нефротоксичность острого почечного криза на фоне лечения серьёзно ограничивает применение препарата при ССД.

Антифиброзная терапия показана на ранней стадии диффузной формы СС.

D- пеницилламин – основной препарат, подавляющий развитие фиброза. Эффективная доза препарата 250-500 мг/сут. Лечение D-пеницилламином приводит к достоверно большему уменьшению выраженности и распространённости уплотнения кожи и повышает 5-летнюю выживаемость по сравнению с больными, которым это лечение не проводилось. Приём высоких доз препарата (750-1000 мг/сут) не ведёт к существенному увеличению эффективности терапии, но значительно чаще вызывает побочные эффекты, требующие прерывания лечения.

 

ЛЕЧЕНИЕ ВИСЦЕРАЛЬНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ СС

Поражение пищевода и желудка. Лечение направлено на уменьшение проявлений, связанных с желудочно-пищеводным рефлюксом и нарушением перистальтики. С этой целью больным рекомендуются частое дробное питание, не ложиться в течение 3 ч после приёма пищи, спать на кровати с приподнятым головным концом, отказаться от курения и алкоголя. Следует иметь в виду, что блокаторы кальциевых каналов могут усилить проявления рефлюкс-эзофагита. Лекарственная терапия включает назначение антисекреторных препаратов и прокинетиков.

Омепрозол – ингибитор протонной помпы, является наиболее эффективным антисекреторным препаратом для лечения желудочно-кишечного рефлюкса. В большинстве случаев однократный приём 20 мг купирует проявления эзофагита в течение суток, при необходимости доза препарата повышается до 40 мг в день.

Ранитидин -блокатор H₂-рецепторов гистамина, уменьшает проявления гастроэзофагеального рефлюкса, но уступает по эффективности ингибиторам протонной помпы.

Метоклопромид – прокинетин; длительное назначение метоклопрамида недопустимо, так как возможно развитие неврологических нарушений (паркинсонизм), вызванных воздействием на дофаминергические структуры головного мозга.

Широко применяющийся в 1990-е годы прокинетик цизаприд (агонист серотониновых 5-НТ₄-рецепторов) запрещён для применения из-за кардиотоксических эффектов (аритмия).

Выраженная стриктура пищевода является показанием для эндоскопической дилатации. При нарушении эвакуаторной функции желудка рекомендуется прием полужидкой пищи.

Поражение кишечника.

Нарушения кишечной перистальтики способствуют избыточному росту микрофлоры и развитию синдрома мальабсорбции, для лечения которого применяют следующие антибактериальные препараты: тетрациклин – 250 мг в день, амоксициллин+клавулановая кислота 500 мг в день, циклофлоксацин 250 мг в день, цефалоспорины. Антибиотики следует чередовать для предупреждения развития устойчивости микрофлоры. Длительность приема антибиотиков зависит от выраженности диареи и стеатореи (обычно 7-10 дней в месяц). Если диарея появляется на фоне приема антибиотиков, дополнительно назначают метронидазол (7-10 дней) для подавления анаэробной флоры. Назначение прокинетиков (метоклопрамид) нецелесообразно, так как они не оказывают ожидаемого эффекта.

Улучшение перистальтики при интестинальной псевдообструкции наблюдается при применении длительно действующего аналога соматостатина- октреотида 50 мг в день подкожно.

Поражение легких

Интерстициальное заболевание лёгких. Наиболее эффективна комбинированная терапия ГК и циклофосфамидом. Эффективность пеницилламина не доказана.

Преднизолон назначают в дозе 20-30 мг в день в течение 1 мес с постепенным снижением до поддерживающей дозы 10-15 мг в день; следует избегать назначения больших доз ГК из-за риска развития склеродермического почечного криза.

Циклофосфамид назначают в/в в дозе 800-1000 мг 1 раз в месяц или 2 мг/кг в день.

В/в введение считается предпочтительным, так как наблюдается меньшая частота побочных эффектов (в том числе геморрагического цистита) по сравнению с пероральным приемом. Пульс-терапию циклофосфамидом продолжают в этой дозе по меньшей мере в течение 6 мес (при отсутствии побочных эффектов). При положительной динамике лёгочных функциональных тестов и рентгенологических изменений интервал между пульс-терапией циклофосфамидом увеличивают до 2 месяцев, а при сохранении положительной динамики- до 3 мес. Пульс-терапию циклофосфамидом необходимо проводить по меньшей мере в течение 2 лет.

Об эффективности терапии свидетельствует стабилизация форсированной жизненной ёмкости лёгких, так как улучшение функции внешнего дыхания на стадии ретикулярных изменений в лёгких маловероятно.

В случае неэффективности лекарственной терапии и прогрессирующей дыхательной недостаточности показана трансплантация одного лёгкого (эффективность сопоставима с трансплантацией обоих лёгких).