Основные побочные реакции циклофосфамида

Подавление костномозгового кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения панцитопения.

Желудочно-кишечные расстройства: тошнота, рвота, боли в животе. Диарея. Являются наиболее частыми побочными реакциями. Для профилактики тошноты/рвоты рекомендуется в/в введение метоклопрамида за 15 мин до начала инфузии циклофосфамида.

Алопеция. Прерывание терапии циклофосфамидом ведет к нормализации роста волос.

Инфекционные осложнения. Являются показанием к прерыванию терапии циклофосфамидом.

Аменорея, азооспермия, бесплодие, риск возникновения которых возрастает с увеличением кумулятивной дозы препарата и возраста больного. Введение циклофосфамида во время менструации позволяет снизить риск развития бесплодия.

Поражение мочевого пузыря (геморрагический цистит) редко. Для профилактики данного осложнения необходимо потребление большого количества жидкости не менее 2-2,5 л) в день введения циклофосфамида. Развитие тяжёлого геморрагического цистита является абсолютным показанием к отмене циклофосфамида.

Гепатотоксичность. При повышении уровня трансаминаз и/или билирубина более чем в 2 раза рекомендуется временная отмена препарата.

Кардиотоксичность (редко).

Злокачественные новообразования (очень редко). Абсолютное показание к отмене циклофосфамида.

Для лечения менее тяжёлых, но резистентных к ГК клинических проявлений или в качестве компонента поддерживающей терапии, позволяющей использовать более низкие дозы ГК (так называемый стероидсберегающий эффект), применяют азатиоприн (100-200 мг/сут метотрексат (7,5-15 мг/нед). Микофенолата мофетил (1-3 г/сут) и циклоспорин (<5 мг/кг/сут).

Азатиоприн

Азатиоприн следует использовать для поддержания индуцированной циклофосфамидом ремиссии волчаночного нефрита, при резистентных к ГК формах аутоиммунной гемолитической анемии и тромбоцитопении и поражениях кожи. Комбинированная терапия азатиоприном и ГК способствует повышению общей выживаемости больных волчаночным нефритом.

Стандартная терапевтическая доза азатиоприна составляет 2-3 мг/кг веса в сутки. Максимальный эффект на фоне лечения данным препаратом проявляется не ранее 6-9 мес. Основные побочные реакции азатиоприна аналогичны циклофосфамиду (за исключением геморрагического цистита). Наиболее часто встречаются лейкопения, желудочно-кишечные расстройства (выраженность которых можно снизить с помощью приёма азатиоприна необходим мониторинг общего анализа крови: 1 раз в 2 нед в первые месяцы терапии, затем – 1 раз в мес.

Мофетила микофенолат

Мофетила микофенолат (благодаря наличию цитостатической, а не цитотоксической активности) реже вызывает побочные эффекты, чем азатиоприн. Терапевтическая доза составляет 2-3 г/сут и разделяется на 2 приёма с интервалом в 12 ч., поддерживающая доза 1 г/сут. Рекомендуется начинать лечение с дозы 1 г/сут, при хорошей переносимости ЛС через 2 нед увеличить дозу до 2 г/сут. Поражение ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, боли в животе), лейкопения и увеличение частоты вирусных инфекций являются наиболее распространёнными нежелательными эффектами на фоне терапии мофетила микофенолатом. Мониторинг общего анализа крови (с подсчётом лейкоцитарной формулы) необходим каждые 2 нед в течение 1-го месяца приём ЛС, затем – 1 раз в месяц.

Метотрексат целесообразно назначать при рефрактерном к монотерапии ГК волчаночном артрите и поражениях кожи.

Циклоспорин (< 5 мг/кг/сут) – препарат второго ряда при нефротическом синдроме, связанном с мембранозным волчаночным нефритом, и тромбоцитопении.

Плазмаферез показан при цитопении, криоглобулинемии, васкулите, поражениях ЦНС, тромботической тромбоцитопенической пурпуре. Этот метод рекомендуется использовать для лечения наиболее тяжёлых больных с быстронарастающим нарушением функций жизненно важных органов (пневмонит, поражение ЦНС, быстропрогрессирующий люпус-нефрит с почечной недостаточностью) в сочетании с активной терапией циклофосфамидом и ГКС.

Другие ЛС. Следует помнить о других ЛС (например, антигипертензивных, психотропных и др.), необходимость в которых может возникнуть в зависимости от наличия тех или иных проявлений СКВ.

 

ЛЕЧЕНИЕ СКВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ПРЕОБЛАДАЮЩИХ

КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ИЛИ ЛАБОРАТОРНЫХ НАРУШЕНИЙ

Поражение кожи

Гидроксихлорохин (400 мг/сут).

Топические глюкокортикоиды. Необходимо избегать применения фторированных препаратов (особенно на область лица) в связи с риском развития атрофии кожи.

Солнцезащитные кремы (против α- и β-ультрафиолетовых лучей). При отсутствии эффекта – низкие дозы ГК (преднизолон 7,5-10 мг/сут).

Генерализованное поражение кожи, резистентное к комбинированной терапии низкими дозами ГК и производными 4-аминохинолина (хлорозин, гидроксихлорохин_ - азатиоприн 2-3 мг/кг веса в сутки) или метотрексат 7,5-15 мг/нед.

Генерализованный кожный васкулит или буллёзное поражение кожи: болюсное введение циклофосфамида (0,5-1 г/м²) в сочетании с метилпреднизолоном (1000 мг). При неэффективности – плазмаферез в сочетании с пульс-терапией циклофосфамидом и метилпреднизолоном.

Артралгии/артриты

Низкие дозы ГК (≤ 10 мг/сут преднизолона).

Гидроксихлорохин (200-400 мг/сут).

НПВП – в стандартных дозах. У пациентов с АФС необходимо с осторожностью использовать специфические ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб и др.).

При наличии рефрактерности к терапии ГК, производным 4-аминохинолина и НПВП – метотрексат 7,5-15 мг/нед.

Полисерозит (плеврит/перикардит).

Преднизолон 0,25-0,5 мг/кг веса в сутки.

НПВП в стандартных дозах.

При неэффективности – пульс-терапия метилпреднизолоном в сочетании с азатиоприном.

При частых рецидивах серозита – иммуноглобулин в/в (0,5 г/кг веса в течение 5 последовательных дней).

Пневмонит: пульс-терапия метилпреднизолоном (1000 мг) в сочетании с циклофосфамидом (0,75-1 г/м²) с последующим назначением ГК (преднизолон per os в дозе 1 мг/кг/сут).

Альвеолярные геморрагии: плазмаферез с последующим введением 1000 мг метилпреднизолона и 1 г/м² циклофосфамида.