Синтетические холиноблокаторы.

Необходимость в заменителях атропина возникла в связи с тем, что у алкалоидов красавки отсутствует высокая избирательность действия на М-холинорецепторы различных органов. Например, доза атропина необходимая для лечения органов желудочно-кишечного тракта, всегда вызывает нежелательные реакции со стороны других органов. Поэтому были синтезированы лекарства с большей избирательностью действия.

Спазмолитин обладает периферической М-холинолитической (атропиноподобной) активностью. Помимо спазмолитической активности оказывает местно-анестезирующее действие.

Показания. Применяется при спастических состояниях органов желудочно-кишечного тракта, стенокардии, эндартериите, невралгиях, радикулитах.

Спазмолитин противопоказан лицам, профессия которых требует быстрой физической и психической реакции.

Метацин - избирательный периферический холинолитик. Периферическое действие его сильнее выражено, чем у атропина. В связи с этим метацин применяют при бронхоспазмах, для премедикации, угрозе преждевременных родов и других показаниях, что и атропин. Не влияет на ЦНС.

Н-холиноблокаторы

Н-холинорецепторы находятся в ганглиях вегетативной нервной системы, в хромаффинной ткани надпочечников, каротидных клубочках, в скелетных мышцах. Н-холиноблокаторы делятся на две группы. Первая группа препаратов блокирует Н-холинорецепторы в ганглиях и именуется ганглиоблокаторами. Они применяются для прекращения проведения импульсов через вегетативные ганглии. Другая группа препаратов блокирует Н-холинорецепторы в скелетных мышцах и называется миорелаксантами. Они применяются для расслабления скелетной мускулатуры.

Классификация ганглиоблокаторов по химической структуре.

1. Четвертичные аммониевые соединения (бензогексоний, пентамин). Препараты этой группы всасываются в желудочно-кишечном тракте, активны при парентеральном введении и сильнее по действию второй группы.

2. Не содержащий четвертичных атомов азота (пирилен). Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, эффективен при пероральном применении.

Классификация ганглиоблокаторов по длительности действия.

1. Препараты длительного действия (6-10ч и более): пирилен.

2. Препараты средней продолжительности действия (4-6ч): бензогексоний, пентамин.

3. Препараты кратковременного действия (10-15 мин): гигроний.

Механизм действия. Ганглиоблокаторы по химической структуре похожи на ацетилхолин. В результате конкурентного антагонизма с ним за Н-холинорецепторы ганглионарных нейронов они блокируют эти рецепторы и прерывают проведение нервного импульса через ганглии, хотя ацетилхолин продолжает выделяться на преганглионарных участках парасимпатических и симпатических нервов. Блокирующее действие ганглиоблокаторов распространяется и на Н-холинорецепторы каротидных клубочков, надпочечников, ЦНС, но в гораздо меньшей степени, чем на ганглии.

Фармакодинамика. В результате блокады ганглиев сосудосуживающих симпатических нервовпроисходит расширение сосудов и понижение АД. Падению АД способствует и то, что препараты блокируют и Н-холинорецепторы мозгового слоя надпочечников, в результате уменьшается выход адреналина и содержание его в крови падает.

Ганглиоблокирующие средства прекращают проведение возбуждения и через парасимпатические ганглии. Поэтому они вызывают в организме фармакологические эффекты, аналогичные эффектам холинолитиков. Блокируя ганглии блуждающего нерва, препараты уменьшают секрецию желудочного сока, ослабляют моторику и тонус органов желудочно-кишечного тракта, оказывают бронхорасширяющее и спазмолитическое действие, нормализуют нарушенную трофику тканей.

Показания.

1. Гипотензивное действие ганглиоблокаторов используется:

а) для лечения гипертонической болезни (особенно в сочетании с другими гипотензивными средствами) и купирования гипертонического криза;

б) для создания искусственной (управляемой) гипотонии на период наиболее опасных массивными кровотечениями этапов операции на сосудах, сердце и в нейрохирургии;

в) для лечения отёка лёгких, так как препараты уменьшают кровенаполнение сосудов малого круга, давление в лёгочных капиллярах и нагрузку на левый желудочек.

2. Для уменьшения спазма периферических сосудов при лечении эндартериита.

3. В комплексной терапии язвенной болезни желудка и спастического колита.

4. При лечении бронхиальной астмы.

Существенным недостатком ганглиоблокаторов является распространение их действия на передачу импульса во всех вегетативных ганглиях и этим самым нарушение нормальной нервной регуляции органов и тканей.

Побочные эффекты. Тахикардия, паралич аккомодации и расширение зрачков, сухость во рту, атония кишечника и запоры, атония мочевого пузыря с анурией, развитие ортостатического коллапса, головокружение, сонливость.

Бензогексоний обладает сильным ганглиоблокирующим действием. Вызывает значительное расширение мелких артерий, капилляров, замедление кровообращения.

Фармакокинетика. При внутривенном введении АД понижается через 2-5 мин, эффект сохраняется более 3ч. Выводится из организма с мочой уже в первые сутки до 90% препарата. Не проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Фармакодинамика. В результате депонирования крови в сосудах нижних конечностей снижается давление в малом круге кровообращения. Уменьшается систолический выброс крови и ударный объём сердца за счёт уменьшения венозного возврата крови к сердцу, снижается общее периферическое сопротивление. Быстро уменьшается масса циркулирующей крови, и в первые 2 ч после введения препарата возникает ортостатическая гипотония.

Пентамин по фармакологическим свойствам близок к бензогексонию. Но менее активен и с меньшей продолжительностью действия. Применяется при всех показаниях, характерных для ганглиоблокаторов, а также при спазмах желчных путей и почечных коликах.

Гигроний оказывает кратковременное ганглиоблокирующее действие, так как легко разрушается. Применяется в анестезиологии для управляемой гипотонии, при гипертонических кризах только внутривенно.

Пирилен по активности аналогичен бензогексонию, менее токсичен и оказывает более продолжительное действие (6-10 ч). Проникает через гематоэнцефалический барьер. Мягкое действие препарата позволяет использовать его для лечения больных пожилого возраста с церебральным и коронарным атеросклерозом.

Миорелаксанты

(курареподобные средства)

Родоначальником этой группы лекарств считают кураре - стрельный яд южно-американских индейцев, который представляет смесь экстрактов из нескольких видов тропических растений. Химический состав разных видов кураре неодинаков, но главным действующим началом кураре является алкалоид тубокурарин, выделенный в чистом виде Кингом в 1935г.

Механизм действия. По механизму действия миорелаксанты делятся на две основные группы.

1. Миорелаксанты антидеполяризующего действия: тубокурарин-хлорид, мелликтин. Препараты этой группы по типу конкурентного антагонизма с ацетилхолином блокируют Н-холинорецепторы в постсинаптической мембране нервно-мышечного синапса и не допускают возникновения состояния деполяризации и возбуждения мышечного волокна. Антагонизм их с ацетилхолином носит взаимный характер. Фармакологическими антагонистами этих соединений являются антихолинэстеразные средства.

2. Миорелаксанты деполяризующего действия: дитилин (листенон).

Большое структурное сходство препаратов этой группы с ацетилхолином позволяет вступать в естественное взаимодействие с Н-холинорецепторами, вызывая длительную деполяризацию мембраны, что нарушает проведение возбуждения с нерва на мышцу.

Фармакокинетика. При пероральном введении плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте. При внутреннем введении хорошо распределяются во всех тканях организма, метаболизируются в печени, быстро выводятся с мочой.

Фармакодинамика препаратов состоит из одного эффекта - релаксации скелетных мышц. Препараты оказывают действие на разные группы скелетной мускулатуры в определённой последовательности. Вначале наступает мышечная слабость с последующим развитием вялого паралича мелких мышц пальцев рук и ног, лица, шеи. У людей появляется нистагм, диплопия, смазанность речи. Затем последовательно выключаются мышцы конечностей, туловища, межрёберные мышцы и последней - диафрагма. Смерть наступает от гипоксии. Сознание и чувствительность не нарушаются. Восстановление тонуса мышц происходит в обратном порядке. Возбудимость и сократимость мышц не нарушаются.

Показания. В настоящее время мышечные релаксанты широко используются в анестезиологической практике при многокомпонентном наркозе в сочетании с эфиром, закисью азота для выключения естественного и проведения управляемого дыхания. Миорелаксанты применяются также при эндоскопии, вправлении вывихов и сопоставлении отломков костей, для купирования судорог и перевода на искусственную вентиляцию лёгких больных с тяжёлой формой столбняка.

Тубокурарин-хлорид - алкалоид, который до настоящего времени остаётся одним из лучших миорелаксантов.

Фармакокинетика. При внутривенном введении терапевтической дозы миорелаксантный эффект проявляется через 1-2 мин, максимальный через 5-7 мин и продолжается 20-40 мин. Вводят тубокурарин только после интубации больного и перевода больного на искусственное дыхание. При снижении кровотока в мышцах и нарушении функции печени и почек действие препарата пролонгируется.

Фармакодинамика. Препарат блокирует преимущественно Н-холинорецепторы скелетных мышц, а в больших дозах и холинорецепторы вегетативных ганглиев. В результате последнего при быстром его введении наблюдается снижение АД. Способствует освобождению гистамина из тканей, что может привести к бронхоспазму, повышенной саливации, усиленной секреции желез желудка и усилению гипотензии.

Мелликтин - алкалоид, отличается от предыдущих препаратов способностью всасываться в желудочно-кишечном тракте. Не вызывает тотального расслабления всей скелетной мускулатуры, дыхательные мышцы сохраняют свою активность. Применяется при болезни Паркисона и заболеваниях, сопровождающихся повышением мышечного тонуса и расстройством двигательных функций.

Дитилин (листенон) - миорелаксант быстрого, но короткого действия (5-7 мин). По химической структуре представляет удвоенную молекулу ацетилхолина.

Благодаря кратковременности релаксирующего действия, удобен для интубации больных. Дитилин применяют для управляемой релаксации при кратковременных операциях до 1ч, для вправления вывихов и сопоставления костных обломков. При многократном применении дитилин вызывает переход деполяризующего нервно-мышечного блокатора в антидеполяризующий. Это приводит к осложнению - остаточной релаксации после операции (к задержке дыхания).

М, Н - холинолитики

(блокаторы)

К средствам, блокирующим м- и н-холинорецепторы, относится ряд соединений, для которых характерно блокирующее действие не только на периферические, но и на центральные холинорецепторы. В связи с их способностью блокировать М- и Н-холинорецепторы ЦНС такие вещества называют центральными холиноблокаторами. К ним относятся: циклодол, амизил, спазмолитин.

Циклодол применяют при болезни Паркинсона и других патологических состояниях, связанных с поражением экстрапирамидной системы. Он эффективен также при явлениях паркинсонизма, вызванных антипсихотическими средствами. Циклодол оказывает угнетающее влияние и на периферические м- и н-холинорецепторы (уменьшает секрецию слюнных желёз), что также важно при болезни Паркинсона, так как больные жалуются на сильное слюнотечение.

Побочные эффекты. Сухость во рту, сердцебиение, нарушение аккомодации.

Амизил обладает выраженным седативным и анксиолитическим действием, которое объясняется угнетением м-холинорецепторов ретикулярной формации головного мозга. Амизил усиливает действие веществ наркотического типа и наркотических анальгетиков. Обладает противосудорожной активностью, подавляет кашлевой рефлекс. Для него также характерно периферическое м-холиноблокирующее действие (уменьшает спазм гладких мышц, расширяет зрачки глаз, угнетает секрецию желёз). Кроме того, у амизила имеются анестезирующие, противогистаминные и антисеротониновые свойства. Препарат применяют при неврозах и неврозоподобных состояниях, для премедикации. Побочные эффекты связаны с его атропиноподобным действием. Препарат противопоказан при глаукоме.

Спазмолитин оказывает периферическое (атропиноподобное) действие, снимает спазм гладких мышц внутренних органов и сосудов. Блокирует н-холинорецепторы вегетативных узлов и центральной нервной системы, вследствие чего понижает артериальное давление. Оказывает местноанестезирующее действие на слизистую оболочку пищеварительного тракта. Применяют спазмолитин при болезненных состояниях, обусловленных спазмами гладких мышц органов брюшной полости и кровеносных сосудов, при заболеваниях периферических нервных волокон, а также при вегетоневротических расстройствах в сочетании с другими седативными средствами.

Таблица. Препараты

№	Название препарата	Форма выпуска	Способ применения
М-холиноблокаторы.
1.	Атропина сульфат Atropini sulfas	Пор., табл. 0,0005 г, Амп. 0,1% 1 мл, 1% глазная мазь, капли	Внутрь, парентерально 0,00025-0,0005 г, в глаз 1-2 капли 0,5-1% раствор 1-2 раза в день
2.	Экстракт красавки (белладонны) сухой Extr. Belladonnae siccum	Порошок	Внутрь и ректально 0,02-0,04 г
3.	Платифиллина гидротартрат Platyphyllini hydrotartras	Пор., табл. 0,005 г, Амп. 0,2% 1 мл	Внутрь 0,003-0,005 г, под кожу 0,002-0,004 г, в глаз 1-2 капли 1-2% раствора
4.	Скополамина гидробромид Scopolamini hydrobromidum	Пор., амп. 0,05% 1 мл	Внутрь и под кожу 0,00025 г, в глаз 1-2 капли 0,25% раствора
5.	Метацин Methacinum	Таб. 0,002 г Амп. 0,1% 1 мл	Внутрь 0,002-0,004 г, парентерально 0,0005-0,001 г
Н-холиноблокаторы
1.	Бензогексоний Benzohexonium	Табл. 0,1 г Амп. 2,5% 1 мл	Внутрь 0,1 г 3-4 раза в день, парентерально 0,025 г (медленно)
2.	Пирилен Pirilenum	Табл. 0,005 г	Внутрь 0,0025-0,005 г 2 раза в день
3.	Пентамин Pentaminum	Амп. 5% 1 мл	В мышцу 0,05-0,1 г, в вену 0,01-0,025 г (медленно)
4.	Гигроний Hygronium	Флак. и амп., содержащие 0,1 г препарата (растворяют перед введением)	В вену (капельно) 0,04-0,08 г
5.	Тубокурарина хлорид Tubocurarini chloridum	Амп. 1% 1,5 мл	В вену 0,0004-0,0005 г/кг
6.	Дитилин (листенон) Dithylinum	Пор., амп. 2% 5 мл	В вену 0,0015-0,002 г/кг
7.	Мелликтин Mellictinum	Табл. 0,02 г	Внутрь 0,02 г 3 раза в день
М, Н – холиноблокаторы
1.	Циклодол Cyclodolum	Табл. 0,001, 0,002, 0,005 г	Внутрь 0,001-0,002 г 2-3 раза в день
2.	Амизил Amizylum	Пор., табл. 0,001, 0,002 г	Внутрь 0,001-0,002 г 2-4 раза в день
3.	Спазмолитин Spasmolytinum	Пор., табл. 0,1 г	Внутрь 0,05-0,1 г 3 раза в день