Резус-иммунизация (сенсибилизация)

РЕЗУС-ИММУНИЗАЦИЯ (СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ)

Резус-иммунизация во время беременности - появление у бере­менной женщины резус-антител в ответ на попадание в кровоток фетальных эритроцитарных резус-антигенов.

Проходя через плацентарный барьер, резус-антитела разрушают эритроциты плода, вызывая гемолитическую анемию (в том числе желтуху), в результате чего появляется компенсаторное экстраме­дуллярное кроветворение. Очаги экстрамедуллярного кроветворе­ния локализуются преимущественно в печени плода, что приводит к портальной гипертензии, нарушению функций печени и, далее, к гипопротеинемии, водянке плода, т.е. комплексу нарушений, на­зываемому эритробластозом плода.

МКБ-10: О36.0 Резус-иммунизация, требующая предоставления медицинской помощи матери;

Р55 Гемолитическая болезнь плода и новорожденного;

Р55.0 Резус-изоиммунизация плода и новорож­денного.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

95% всех клинически значимых случаев гемолитической болезни плода обусловлены несовместимостью именно по резус (Rh)-фактору.

Резус-фактор — система аллогенных эритроцитарных антигенов человека, не зависящая от факторов, обусловливающих группу крови (системы АВО), и других генетических маркеров.

Насчитывается 6 основных антигенов Rh. Для обозначения этой системы антигенов в равной мере используют две номенклатуры:

■ номенклатуру Винера и номенклатуру Фишера-Рейса. Согласно номенклатуре Винера, антигены Rh обозначают символами Rh₀, rh',

rh", Hr₀, hr', hr";

согласно номенклатуре Фишера-Рейса, используют буквенные обозначения: D, С, Е, d, с, е. Нередко пользуются двумя номенклатурами одновременно. В этом случае символы од­ного из обозначений помещают в скобки, например Rh₀(D) [6, 7].

Синтез антигенов Rh контролируется генами короткого плеча первой пары хромосом. Наличие на мембране эритроцита Rh кодируется 6 генами, сцепленными по 3 на 1 хромосоме. Аллельным являются пары генов, контролирующие антигены D-d, С-с и Е-е. Таким образом, известно 6 генов, контролирующих синтез резус-фактора, и существует по крайней мере 36 возможных генотипов системы резус. Однако фенотипически может обнаруживать меньшее число антигенов (5, 4, 3), что зависит от числа гомозиготных локусов у индивидуума. Антиген Rh₀(D) - основной антиген системы резус, имеющий наибольшее практическое значение. Он содержится на эритроцитах 85% людей, проживающих в Европе. Именно на основании наличия на эритроцитах антигена Rh₀(D) выделяют резус-положительный тип крови. Кровь людей, эритроцит которых лишены этого антигена, относят к резус-отрицательном типу. Антиген Rh₀(D) в 1,5% случаев встречается в слабо выраженном генетически обусловленном варианте - разновидности D^u.

Резус-положительные лица могут быть гомозиготными (DD) гетерозиготными (Dd), что имеет следующее практическое значение [2]:

■ Если отец гомозиготен (DD), что отмечается у 40-45% всех резус-положительных мужчин, то доминантный ген D всегда передается плоду. Следовательно, у резус-отрицательной женщины (dd) плод будет Rh-положительным в 100% случаев.

■ Если отец гетерозиготен (Dd), а это около 55-60% всех резус положительных мужчин, то плод может быть резус-положительным в 50% случаев, так как возможно наследование и доминантного, и рецессивного гена.

Таким образом, у резус-отрицательной женщины при беременности от резус-положительного мужчины в 55-60% случаев плод будет резус-положительным. Определение гетерозиготности отца представляет определенные трудности и не может быть внедрено в рутинную практику. Поэтому беременность резус-отрицательной женщины от резус-положительного мужчины следует вести как беременность резус-положительным плодом.

Антиген Rh₀(D) неравномерно распространен среди представителей отдельных рас. По мере продвижения по Евразии с запада на восток частота его существенно падает.

У европеоидов частота встречаемости лиц с резус-отрицательныл типом крови составляет 15% (у басков 34%), у монголоидов - около 0,5-2%; у негроидов - 7%. Подавляющее число жителей Азии являются носителями антигена Rh₀(D), поэтому среди беременных-азиаток иммунные конфликты по Rh встречаются гораздо реже, чем среди беременных-европеек [5]. Аллельным к гену антигена Rh₀(D является ген антигена Hr₀(d). Существование антигена Hr₀(d) не до­казано, так как к нему не получена соответствующая антисыворотка. Есть данные, что аллоантитела к эритроцитарным антигенам имеются у 3—5% всех обследованных беременных женщин.

Приблизительно 1—1,5% от всех беременностей у резус-отрица­тельных женщин она осложняется эритроцитарной сенсибилиза­цией в течение гестационного процесса [2, 6], после родов этот процент возрастает до 10%. Эта частота существенно снижается при использовании aнти-Rh₀(D) иммуноглобулина.

ПРОФИЛАКТИКА

Состоит в использовании aнти-Rh₀(D)-иммуноглобулина во вре­мя беременности в срок 28, 34 нед и в первые 72 ч после родов, а также после абортов, амниоцентеза, операции при внематочной беременности с целью блокирования иммунного ответа у несенсибилизированных резус-отрицательных женщин (подробнее о про­филактике см. ниже).

Механизм резус-иммунизации

Иммунные антирезус-антитела появляются в организме в ответ на попадание резус-антигена либо после переливания резус-несов­местимой крови, либо после родоразрешения резус-положитель­ным плодом. Наличие в крови резус-отрицательных лиц антире­зус-антител является показателем сенсибилизации организма к резус-фактору.

Первичным ответом матери на попадание в кровоток резус-ан­тигенов является выработка IgM-антител.

При повторном попадании резус-антигенов в сенсибилизирован­ный организм матери происходит быстрая и массивная продукция IgG, которые вследствие низкой молекулярной массы способны проникать через плацентарный барьер. В половине случаев для развития первичного иммунного ответа достаточно попадания 50-75 мл эритроцитов, а для вторичного — 0,1 мл [5—7].

Сенсибилизация организма матери усиливается по мере продол­жающегося действия антигена.

При гемолизе в организме у плода образуется высокий уровень билирубина. Развивается гемолитическая анемия и как результат стимуляция продукции эритропоэтина. Когда продукция костным мозгом эритроцитов не может компенсировать деструкцию эрит­роцитов, появляется экстрамедуллярное кроветворение в печени, елезенке, надпочечниках, почках, плаценте и слизистой оболочке кишечника плода. В связи с возникновением очагов экстрамедул­лярного кроветворения происходят обструкция портальной и пуповинной вен, стимулирующая портальную гипертензию, и нару­шение белковосинтезирующей функции печени и как следствие снижение коллоидно-осмотического давления крови, результатом чего является отек.

Тяжесть анемии плода зависит от количества циркулирующих антител класса G, сродства материнских IgG к плодовым эритро­цитам, плодовой компенсации анемии. Кроме того, тяжесть ане­мии не обязательно пропорциональна водянке плода.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (синоним - эритробластоз плода) классифицируется по 3 степеням в зависимо­сти от тяжести гемолиза и способности плода компенсировать ге­молитическую анемию без развивающихся гепатоцеллюлярных по­ражений, портальной обструкции и генерализованного отека [38].

Иммунизация во время родов

Иммунизация матери является следствием попадания эритроци­тов плода в кровоток матери во время родов. Однако и после родов изоиммунизация наблюдается лишь у 10—15% резус-отрицательных женщин, рожающих резус-положительных детей.

Факторы, влияющие на возникновение иммунизации при пер­вой беременности и первых родах:

■ объем плодово-материнской трансфузии: чем больше антигенов

попадает в кровоток, тем выше вероятность иммунизации. При

плодово-материнском кровотечении менее 0,1 мл вероятность

иммунизации составляет менее 3%, от 0,1 до 0,25 мл - 9,4%,

0,25-3,0 мл - 20%, более 3 мл - до 50%.

■ Несовпадение матери и плода по системе AB0. Если беременная имеет группу крови 0, а отец - А, В или АВ, то частота резус-

изоиммунизации снижается на 50—75%.

■ Наличие в течение данной беременности травматизации плацен­ты при амниоцентезе, а также кровотечений при нормальном и низком расположении плаценты, ручном отделении плаценты и выделении последа, кесаревом сечении.

■ Генетические особенности иммунного ответа: около 1/3 женщин не иммунизируются резус-антигеном во время беременности.

Если у женщины беременность не первая, на повышение риска иммунизации, помимо указанных выше факторов, влияют само­произвольный и/или искусственный аборт, операции по удалению плодного яйца при внематочной беременности.

К факторам риска иммунизации, не связанным с беременнос­тью, относятся переливание резус-несовместимой крови (по ошиб­ке или без определения резус-фактора), использование одного шпри­ца наркоманами.

СКРИНИНГ

Состоит из определения группы крови и резус-фактора [42]. Он должен проводиться всем женщинам, планирующим беременность. Если женщина резус-отрицательна, проводится исследование группы крови и резус-фактора партнера. Если партнер резус-положитель­ный, рекомендуется наблюдение за течением беременности с ран­них сроков у акушера-гинеколога.

ДИАГНОЗ

Первый этап — тщательный сбор и анализ анамнеза.

I. Определение группы крови, резус-фактора супругов, резус-ан­тител.

II. Оценка анамнестических факторов риска резус-иммунизации (табл. 2).

1. Факторы, связанные с предыдущими беременностями:

■внематочная беременность;

■прерывания беременностей (самопроизвольный выкидыш, искусственный аборт, антенатальная гибель плода);

■инвазивные процедуры в течение предыдущих беременнос­тей (амниоцентез, кордоцентез);

о кровотечения в течение предыдущих беременностей (отслой­ка нормальной и низко расположенной плаценты, травмы живота, таза);

■особенности родоразрешения (кесарево сечение, ручное об­следование послеродовой матки, ручное отделение плацен­ты и выделение последа);

■проведение профилактики резус-иммунизации в течение пре­дыдущих беременностей или в послеродовом периоде (ка­ким препаратом, в каких дозах).

 

Таблица 2. Факторы риска резус-иммунизации

Факторы риска иммунизации	Риск иммунизации,%
Самопроизвольный аборт	3-4 ^П
Искусственный аборт	2-5
Внематочная беременность	<1
Беременность доношенного срока до родоразрешения	1-2
Роды (при совместимости по АВО-системе)
Роды (при АВО-несовместимости)	2-3,5
Амниоцентез	1-3
Переливание резус-положительной крови	90-95

2. Факторы, не связанные с беременностью:

♦ Гемотрансфузии без учета резус-фактора, использование одного шприца наркоманами.

III. Информация о предыдущих детях или исходах предыдущих беременностей, особый акцент ставится на тяжести гемолитичес­кой болезни у предыдущего ребенка.

■ В связи с возрастающим риском для плода при последующей беременности важно выяснить, на каком гестационном сроке проявились признаки гемолитической болезни у предыдущего ребенка и тяжесть гемолитической болезни новорожденного.

<> Особенности терапии предыдущего ребенка, что косвенно ука­зывает на степень гипербилирубинемии и анемии, в частности проводилось ли заменное переливание крови (сколько раз) или фототерапия.

Второй этап — оценка резус-иммунизации беременной.

■ Если мать и отец резус-отрицательны, нет необходимости в даль­нейшем динамическом определении уровней антител.

■ В случае, когда резус-отрицательная беременная имеет резус-поло­жительного партнера и положительный скрининг на резус-антите­ла, следующим этапом должно стать определение титра антител.

■ Наличие информации о предыдущих титрах антител является очень важным моментом для решения вопроса о том, имелась ли иммунизация до настоящего момента или она развилась в насто­ящее время.

■ Редкая причина сенсибилизации (около 2% от всех случаев), на­зываемая «бабушкиной теорией», — сенсибилизация резус-отрицательной женщины при рождении, обусловленная контактом с резус-положительным и эритроцитами ее матери.

■ Определение класса антител: IgM (полные антитела) не пред­ставляют при беременности риска для плода, IgG (неполные ан­титела) могут вызывать гемолитическую болезнь плода, поэтому при их обнаружении необходимо определение титра антител. При наличии предшествующей иммунизации гемолитическая болезнь плода может развиться и при первой беременности.

ВЕДЕНИЕ БЕРЕМЕННЫХ (ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ)

Допплерометрия

Допплерометрическая оценка скорости кровотока в средней моз­говой артерии плода (чувствительность метода 100%, ложноположительные результаты 12% в прогнозировании анемии плода средней и тяжелой степени). При анемии отмечается значительное повыше­ние скорости кровотока в средней мозговой артерии, которое корре­лирует с тяжестью анемии [49]. Скорость кровотока 1,69 МоМ указы­вает на тяжелую анемию у плода, 1,32 МоМ — на анемию средней степени, не требующую переливания крови [35]. По данным других исследователей, диагностическая ценность этого параметра нужда­ется в дальнейшем изучении [21].

Кардиотокография

При среднетяжелой и тяжелой анемии у плода изменяются пока­затели кардиотокографии, которая является одним из ключевых методов оценки состояния плода.

В большинстве случаев ультразвуковая диагностика, оценка ско­рости кровотока в средней мозговой артерии в совокупности с амниоцентезом и кардиотокографией (после 32 нед гестации) позво­ляют выработать правильную тактику ведения пациентки.

План ведения зависит от срока беременности, состояния плода и уровня перинатальной службы в данном учреждении, в частности для проведения внутриматочных гемотрансфузий и выхаживания недоношенных детей.

ОБУЧЕНИЕ ПАЦИЕНТА

Каждая женщина должна знать свою группу крови и резус-фак­тор, а также группу крови и резус-фактор партнера до наступления беременности.

Все женщины с резус-отрицательной кровью должны быть проин­формированы о необходимости профилактического использования в первые 72 ч антирезус-иммуноглобулина после родов, абортов, выки­дышей, внематочной беременности от резус-положительного парт­нера. Несмотря на положительный эффект профилактики анти-резус-иммуноглобулином, нежелательным является искусственное прерывание беременности (аборт) ввиду риска иммунизации у женщины с резус-отрицательной кровью от партнера с резус-по­ложительной кровью, особенно в сроках более 7 нед беременнос­ти. С ранних сроков беременности женщины с резус-отрицатель­ной кровью, а особенно с резус-иммунизацией должны наблюдаться у специалиста акушера-гинеколога.

РЕЗУС-ИММУНИЗАЦИЯ (СЕНСИБИЛИЗАЦИЯ)

Резус-иммунизация во время беременности - появление у бере­менной женщины резус-антител в ответ на попадание в кровоток фетальных эритроцитарных резус-антигенов.

Проходя через плацентарный барьер, резус-антитела разрушают эритроциты плода, вызывая гемолитическую анемию (в том числе желтуху), в результате чего появляется компенсаторное экстраме­дуллярное кроветворение. Очаги экстрамедуллярного кроветворе­ния локализуются преимущественно в печени плода, что приводит к портальной гипертензии, нарушению функций печени и, далее, к гипопротеинемии, водянке плода, т.е. комплексу нарушений, на­зываемому эритробластозом плода.

МКБ-10: О36.0 Резус-иммунизация, требующая предоставления медицинской помощи матери;

Р55 Гемолитическая болезнь плода и новорожденного;

Р55.0 Резус-изоиммунизация плода и новорож­денного.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

95% всех клинически значимых случаев гемолитической болезни плода обусловлены несовместимостью именно по резус (Rh)-фактору.

Резус-фактор — система аллогенных эритроцитарных антигенов человека, не зависящая от факторов, обусловливающих группу крови (системы АВО), и других генетических маркеров.

Насчитывается 6 основных антигенов Rh. Для обозначения этой системы антигенов в равной мере используют две номенклатуры:

■ номенклатуру Винера и номенклатуру Фишера-Рейса. Согласно номенклатуре Винера, антигены Rh обозначают символами Rh₀, rh',

rh", Hr₀, hr', hr";

согласно номенклатуре Фишера-Рейса, используют буквенные обозначения: D, С, Е, d, с, е. Нередко пользуются двумя номенклатурами одновременно. В этом случае символы од­ного из обозначений помещают в скобки, например Rh₀(D) [6, 7].

Синтез антигенов Rh контролируется генами короткого плеча первой пары хромосом. Наличие на мембране эритроцита Rh кодируется 6 генами, сцепленными по 3 на 1 хромосоме. Аллельным являются пары генов, контролирующие антигены D-d, С-с и Е-е. Таким образом, известно 6 генов, контролирующих синтез резус-фактора, и существует по крайней мере 36 возможных генотипов системы резус. Однако фенотипически может обнаруживать меньшее число антигенов (5, 4, 3), что зависит от числа гомозиготных локусов у индивидуума. Антиген Rh₀(D) - основной антиген системы резус, имеющий наибольшее практическое значение. Он содержится на эритроцитах 85% людей, проживающих в Европе. Именно на основании наличия на эритроцитах антигена Rh₀(D) выделяют резус-положительный тип крови. Кровь людей, эритроцит которых лишены этого антигена, относят к резус-отрицательном типу. Антиген Rh₀(D) в 1,5% случаев встречается в слабо выраженном генетически обусловленном варианте - разновидности D^u.

Резус-положительные лица могут быть гомозиготными (DD) гетерозиготными (Dd), что имеет следующее практическое значение [2]:

■ Если отец гомозиготен (DD), что отмечается у 40-45% всех резус-положительных мужчин, то доминантный ген D всегда передается плоду. Следовательно, у резус-отрицательной женщины (dd) плод будет Rh-положительным в 100% случаев.

■ Если отец гетерозиготен (Dd), а это около 55-60% всех резус положительных мужчин, то плод может быть резус-положительным в 50% случаев, так как возможно наследование и доминантного, и рецессивного гена.

Таким образом, у резус-отрицательной женщины при беременности от резус-положительного мужчины в 55-60% случаев плод будет резус-положительным. Определение гетерозиготности отца представляет определенные трудности и не может быть внедрено в рутинную практику. Поэтому беременность резус-отрицательной женщины от резус-положительного мужчины следует вести как беременность резус-положительным плодом.

Антиген Rh₀(D) неравномерно распространен среди представителей отдельных рас. По мере продвижения по Евразии с запада на восток частота его существенно падает.

У европеоидов частота встречаемости лиц с резус-отрицательныл типом крови составляет 15% (у басков 34%), у монголоидов - около 0,5-2%; у негроидов - 7%. Подавляющее число жителей Азии являются носителями антигена Rh₀(D), поэтому среди беременных-азиаток иммунные конфликты по Rh встречаются гораздо реже, чем среди беременных-европеек [5]. Аллельным к гену антигена Rh₀(D является ген антигена Hr₀(d). Существование антигена Hr₀(d) не до­казано, так как к нему не получена соответствующая антисыворотка. Есть данные, что аллоантитела к эритроцитарным антигенам имеются у 3—5% всех обследованных беременных женщин.

Приблизительно 1—1,5% от всех беременностей у резус-отрица­тельных женщин она осложняется эритроцитарной сенсибилиза­цией в течение гестационного процесса [2, 6], после родов этот процент возрастает до 10%. Эта частота существенно снижается при использовании aнти-Rh₀(D) иммуноглобулина.

ПРОФИЛАКТИКА

Состоит в использовании aнти-Rh₀(D)-иммуноглобулина во вре­мя беременности в срок 28, 34 нед и в первые 72 ч после родов, а также после абортов, амниоцентеза, операции при внематочной беременности с целью блокирования иммунного ответа у несенсибилизированных резус-отрицательных женщин (подробнее о про­филактике см. ниже).

Механизм резус-иммунизации

Иммунные антирезус-антитела появляются в организме в ответ на попадание резус-антигена либо после переливания резус-несов­местимой крови, либо после родоразрешения резус-положитель­ным плодом. Наличие в крови резус-отрицательных лиц антире­зус-антител является показателем сенсибилизации организма к резус-фактору.

Первичным ответом матери на попадание в кровоток резус-ан­тигенов является выработка IgM-антител.

При повторном попадании резус-антигенов в сенсибилизирован­ный организм матери происходит быстрая и массивная продукция IgG, которые вследствие низкой молекулярной массы способны проникать через плацентарный барьер. В половине случаев для развития первичного иммунного ответа достаточно попадания 50-75 мл эритроцитов, а для вторичного — 0,1 мл [5—7].

Сенсибилизация организма матери усиливается по мере продол­жающегося действия антигена.

При гемолизе в организме у плода образуется высокий уровень билирубина. Развивается гемолитическая анемия и как результат стимуляция продукции эритропоэтина. Когда продукция костным мозгом эритроцитов не может компенсировать деструкцию эрит­роцитов, появляется экстрамедуллярное кроветворение в печени, елезенке, надпочечниках, почках, плаценте и слизистой оболочке кишечника плода. В связи с возникновением очагов экстрамедул­лярного кроветворения происходят обструкция портальной и пуповинной вен, стимулирующая портальную гипертензию, и нару­шение белковосинтезирующей функции печени и как следствие снижение коллоидно-осмотического давления крови, результатом чего является отек.

Тяжесть анемии плода зависит от количества циркулирующих антител класса G, сродства материнских IgG к плодовым эритро­цитам, плодовой компенсации анемии. Кроме того, тяжесть ане­мии не обязательно пропорциональна водянке плода.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного (синоним - эритробластоз плода) классифицируется по 3 степеням в зависимо­сти от тяжести гемолиза и способности плода компенсировать ге­молитическую анемию без развивающихся гепатоцеллюлярных по­ражений, портальной обструкции и генерализованного отека [38].