Профессор Кривчик А.А., профессор Висмонт Ф.И.

Профессор Кривчик А.А., профессор Висмонт Ф.И.

ПАТОГЕНЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ.

ПРИНЦИПЫ ИХ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ

ОПУХОЛЕВОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ КЛЕТКИ

 

Современная концепция канцерогенеза получила название концепции онкогена. Основополагающие положения ее были сформулированы еще в 1981-1985 гг. Этому предшествовали сложные поиски ведущего патогенетического звена в механизме опухолевой трансформации клетки. Все исследователи второй половины 20-го столетия считали, что данный процесс осуществляется на молекулярно-генетическом уровне, но суть его трактовали по-разному.

 

Мутационная концепция канцерогенеза

 

Нормальная клетка превращается в опухолевую в результате структурных изменений в генетическом материале, т.е. мутаций. В этом заключается суть мутационной концепции. Различают три ее варианта. Первый вариант концепции (Т. Bovery, 1914) касается хромосомных аббераций и геномных мутаций, затрагивающих значительную часть генома. Второй вариант (Н.Н. Петров, К.Н. Bayer, 1924) учитывает еще и точечные или генные мутации. Третий вариант касается возможности участия в канцерогенезе мутации регуляторных генов.

О возможной роли мутационных механизмов в канцерогенезе свидетельствуют следующие факты:

1. Мутагенность подавляющей части (90 %) известных канцерогенов и канцерогенность большинства (у 85-87 % исследованных образцов) мутагенов.

2.Обнаружение в клетках ряда опухолей человека и животных так называемых маркерных хромосом (например, филадельфийской хромосомы при миелоцитарном лейкозе человека).

3. Резкое увеличение заболеваемости лейкозом и опухолевой болезнью людей с различного рода генетическими дефектами (при болезни Дауна, синдромах Клайнфельтера, Шерешевского-Тернера и др.).

 

Эпигеномная концепция канцерогенеза

 

Согласно этой концепции (Ю.М. Оленов, А.Ю. Броновицкий, B.C. Шапот), в основе превращения нормальной клетки в злокачественную лежат стойкие нарушения регуляции генной активности, ане изменения структуры генетического материала. Под влиянием химических и физических канцерогенов, а также онкогенных вирусов происходит сдвиг в строго специфичной для каждой ткани регуляции генной активности: дерепрессируются группы генов, которые в данной ткани должны быть зарепрессированы и (или) блокируются активные гены. В результате клетка в значительной мере утрачивает присущую ей специфику, становится нечувствительной или малочувствительной к регуляторным влияниям целостного организма, неуправляемой.

С точки зрения эпигеномной концепции канцерогенеза можно объяснить ряд особенностей неоплазмы: изоферментное упрощение, антигенную реверсию, выработку некоторыми опухолями гормонов, не присущих клеткам гомологичной ткани и др.

 

Природа продуктов деятельности онкогенов

И механизмы их действия

 

Продукты деятельности онкогенов – онкобелки в следовых количествах синтезируются и в нормальных клетках, функционируя в них как регуляторы чувствительности их рецепторов к факторам роста или как синергисты последних. Многие онкобелки гомологичны или родственны ростовым факторам: тромбоцитарному (ТФР), эпидермальному (ЭФР), инсулинподобному и др. Находясь под контролем регуляторных механизмов целостного организма, фактор роста, действуя прерывисто, обеспечивает процессы регенерации. Выйдя из-под контроля, он «работает» перманентно, вызывая безудержную пролиферацию и подготавливая почву для процесса малигнизации (теория «самозатягивающейся петли»). Так, добавление ТФР в культуру нормальных клеток, имеющих соответствующие рецепторы, может вызывать обратимые фенотипические изменения, сходные с трансформацией: круглые клетки превращаются в веретенообразные, растут многослоем. Большая часть онкобелков принадлежит к протеинкиназам. Известно, что рецепторы факторов роста на своей внутренней, погруженной в цитоплазму стороне несут каталитическую часть протеин-киназы или гуанилат-циклазы.

Механизмы действия онкогенов и их продуктов – онкобелков можно подразделить на три основные категории (рис. 5).

1. Онкобелки могут имитировать действие факторов роста, оказывая
влияние на синтезирующие их клетки по аутокринному пути (синдром «самозатягивающейся петли»; (рис. 5, Б).

2. Онкобелки могут модифицировать рецепторы факторов роста, имитируя ситуацию, характерную для взаимодействия рецептора с соответствующим фактором роста, без его действия (рис, 5, В).

3. Продукты онкогенов могут действовать на ключевые внутриклеточные процессы, участвующие в контроле роста клеток без внешней их стимуляции. Так, продукт гена src, являющийся тирозинпротеинкиназой, может воздействовать на митотическую активность клетки и тем самым влиять на фосфорилирование ключевых регулярных белков. Аналогичный эффект возможен при действии продукта гена ras, стимулирующего (опосредованно) активность аденилатциклазы.

 

 

Рис. 5. Схема механизмов митогенной стимуляции нормальных и трансформированных клеток:

в норме (А) - факторы роста (обозначены точками) включают рецепторы (дуги), те посылают в клетку вторичные сигналы (зубчатые линии), периодически побуждающие клетку к делению; при раке (Б) – факторы роста, выделяясь в избытке из клетки, стимулируют ее рецепторы и вызывают безудержное деление – синдром «самозатягивающейся петли»; В - модифицированные в результате мутации протоонкогена рецепторы, посылая вторичные сигналы постоянно, вызывают бесконтрольное деление клетки.

 

Предраковые состояния

Под предраковыми состояниями понимают такие патологические процессы, которые в большем или меньшем проценте случаев способны подвергаться малигнизации. Различают облигатный (с высоким риском малигнизации) и факультативный (низкая вероятность малигнизации) предрак. К облигатным предраковым состояниям относят полипоз толстого кишечника, полипоз желудка, пигментную ксеродерму, некоторые формы мастопатии и др. Примерами факультативного предрака являются эрозии шейки матки, ряд форм фиброматозной мастопатии, аноцидный гастрит, язвенная болезнь желудка и др.

В развитии злокачественной опухоли принято выделять несколько стадий (рис. 8).

Первая стадия – стадия неравномерной диффузной гиперплазии, когда ткань еще полностью сохраняет нормальное строение, но заметно увеличивается численность составляющих ее элементов – клеток, волокон. Это увеличение носит диффузный характер, но неодинаково выражено в разных участках ткани; причем ограниченных участков пролиферации нет. Первая стадия еще не является предраковым состоянием. Она может быть квалифицирована как предопухолевая стадия.

Рис. 8. Стадии развития злокачественных опухолей

(по Л.М. Шабаду, 1979)

Вторая стадия – стадия очаговых пролифератов. На данной стадии ткань в основном еще сохраняет нормальную структуру, но в общей массе интенсивно размножающихся клеток появляются отдельные ограниченные очаги особенно бурного размножения. Эта стадия, как и следующая за ней – третья, – стадия относительно доброкачественной опухоли (миомы, аденомы, фибромы), относится к предраковому состоянию.

Отличительной особенностью третьей стадии является все возрастающий атипизм клеток очагов пролиферации, однако, без признаков инвазивного и деструктивного роста.

Четвертая стадия – развитие злокачественной опухоли (рак, саркома). Более характерной ее чертой и является наклонность к инвазии и деструкции.

Нередко злокачественная опухоль развивается сразу же после стадии очаговых пролифератов, минуя стадию относительно доброкачественной опухоли.

 

ТЕСТ-ЗАДАНИЯ ДЛЯ САМОКОНТРОЛЯ ЗНАНИЙ ПО ТЕМЕ

1. Нерегулируемый рост – это свойство:

а) доброкачественной опухоли;

б) эмбриональной ткани;

в) злокачественной опухоли;

г) регенерирующей ткани.

2. Механизм, побуждающий опухолевую клетку к безудержному бесконтрольному делению, представленный на рис. I, характеризуется:

а) модификацией рецепторов фактора роста, в результате которой рецепторы посылают вторичные сигналы к безудержному делению клетки, не нуждаясь в самих факторах роста;

б) развитием «синдрома самозатягивающейся петли»?

3. Инициация процесса безудержной неконтролируемой пролиферации клетки может быть обусловлена синтезом в клетке:

а) «ядерных» онкобелков; б) «мембранных» онкобелков.

4. Какие из перечисленных ниже свойств злокачественных опухолей обусловлены ослаблением межклеточных контактов?

а) нерегулируемый рост;

б) инфильтрирующий рост;

в) опухолевая прогрессия;

г) метастазирование;

д) рецидивирование;

е) системное действие опухоли на организм.

5. Инициировать опухолевую трансформацию может:

а) амплификация протоонкогена;

б) мутация гена-супрессора, в результате которой он утрачивает код нормальной программы синтеза функционально важного белка, специфичного для его «работы»;

в) присоединение к протоонкогену энхансера?

6. В чем состоит антагонистическое взаимоотношение в деятельности онкогенов и генов-супрессоров?

7. Опухоль – «ловушка глюкозы». Является ли это свойством доброкачественной опухоли?

Да. Нет.

8. Является ли антигенная реверсия опухолевых клеток фактором, подтверждающим роль эпигеномных нарушений в канцерогенезе?

Да. Нет.

9. Какие из перечисленных ниже свойств опухолевого роста демонстрируются рис. II?

а) опухолевая прогрессия;

б) функциональный атипизм;

в) биохимическое упрощение;

г) системное действие опухоли на организм;

д) клеточный атипизм;

е) метастазирование.

10. Гены-супрессоры контролируют синтез:

а) стимуляторов роста;

б) факторов роста;

в) ингибиторов роста?

 

11. Какие закономерности опухолевого роста иллюстрируются рис. III?

Рис. Ш. Влияние аварии на ЧАЭС на заболеваемость раком щитовидной железы у детей (слева) и у взрослых (справа) в Республике Беларусь

(из расчета на 100 000)

 

12. В каком случае хромосомная мутация типа реципрокной транслокации может инициировать онкогенез, если в ее результате протоонкоген окажется:

а) рядом с активно действующим геном «хромосомы-реципиента» (сразу после него);

б) на расстоянии десятков пар нуклеотидов от активно функционирующего гена;

в) рядом с активно действующим геном (сразу перед ним)?

ПРАВИЛЬНЫЕ ОТВЕТЫ НА ВОПРОСЫ

1 - а, в; 2-6; 3 - а; 4 - б, г; 5 - а, б, в; 6 - онкогены детерминируют синтез стимуляторов, гены-супрессоры – ингибиторов опухолевого роста; 7-нет; 8-да; 9-г; 10-в; 11 – а) одно из поздних проявлений действия на организм больших доз ионизирующего излучения – рост числа злокачественных новообразований в популяции лиц, подвергшихся такому воздействию; б) большую чувствительность к канцерогенному эффекту ионизирующей радиации детей; 12 – а) в этом случае активно действующий ген «хромосомы-реципиента», проявляя свойства промотора по отношению к располагающемуся сразу за ним протоонкогену, активизирует его работу.

ЛИТЕРАТУРА

Основная

Кривчик А.А., Перетятько В.Ю., Меркулова И.П. Атлас патофизиологии опухолевого роста. Минск, 1997. С. 70-128.

Патологическая физиология /Под ред. А.Д. Адо и В.В. Новицкого. Томск 1994. С. 261-264.

Патологическая физиология /Под ред. Н.Н. Зайко и Ю В Быць Киев, 1996. С. 233-241, 249-253.

Дополнительная

Агеенко А.И. Онкогены и канцерогенез. М., 1986. 254 с.

Кривчик А.А. Патофизиологические аспекты опухолевого роста. Мн., 1987. С. 72-135.

Патофизиология: цикл лекций /под ред. П.Ф. Литвицкого. М, 1995. С. 352-381.

Сейц И.Ф. Онкогены. М., 1987. 260 с.

Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. В 2 Т. Т 2 М., 1993. С. 352-366.

Hesket R. The oncogene Facts Book. – 1995. 370 p.

Koolman J., Klaus-Heinrich Rőhm. Taschenatlas der Biochemic. – Stuttgart-New York, 1994. P. 356-361.

 

Профессор Кривчик А.А., профессор Висмонт Ф.И.

ПАТОГЕНЕНЕЗ ОПУХОЛЕЙ.