VI. Нейрохимические механизмы пластичности и памяти.

 

После открытия способа кодирования генетической информации в ДНК (генетической памяти) и успешного изучения иммунологической памяти были предприняты попытки отыскать молекулярные основы нейронной памяти - возможного нервного субстрата энграммы [15].

Как показали эксперименты, существуют кратковременная память с относительно слабой способностью к накоплению и долговременная память, причем накопленная информация может переходить из кратковременной формы запоминания в более длительную. Считается, что кратковременная форма памяти представлена реверберирующими контурами, возникающими в коре больших полушарий и быстро исчезающими. Долговременная память сохраняется в течение столь длительного времени, что ее можно связывать с появлением каких-то устойчивых изменений в химизме нейронов или даже в физических связях [7].

Вначале интенсивно исследовался вопрос, не приводит ли научение к изменениям состава рибонуклеиновых кислот (РНК) в нервных и глиальных клетках. Действительно были обнаружены изменения в последовательностях нуклеотидов, однако они оказались в значительно степени неспецифичными последствиями общей активности животного и экспериментального стресса. Что же касается опытов с каннибализмом, в которых «необученным» животным скармливались «обученные» (или ЦНС последних), воспроизводимости их результатов не удалось добиться ни у рыб, ни у млекопитающих [7].

В настоящее время из множества гипотез возникновения памяти наиболее распространенные две [15]:

· Синапсо-мембранная теория памяти.

Память представляет собой комбинацию явлений облегчения и торможения нервной передачи в специфических синапсах.

Циклические нуклеотиды, высвобождающиеся в клетках под влиянием возбуждения соответствующих рецепторов, регулируют активность множества внутриклеточных ферментов, что ведет к изменению не только свойств синаптических мембран, но и транскрипции генов и многих других процессов. Таким образом, прохождение импульса через синапс должно оказывать продолжительное влияние на свойства этого синапса.

· Химическая основа памяти – молекулярный код.

Другая гипотеза рассматривает в качестве химической основы обучения молекулярный код. Действительно, из мозга крыс, приученных избегать темноты, был выделен пептид, состоящий из 15 аминокислотных остатков, связанный с указанным поведенческим навыком: при введении пептида в мозг необученных крыс они также начинали избегать темноты. Этот и многие другие примеры позволили предположить о существовании в мозге специфических переносчиков приобретенных навыков поведения.

Хотя данную гипотезу трудно принять, все же, существование пептидных гормонов и либеринов, синтезируемых в нейронах заставляет внимательно отнестись к предположению о связи долговременной памяти с синтезом специфических аминокислотных последовательностей в определенных нейронах.

 

7.1. Ноотропные препараты

Получение новых сведений о природе нарушений памяти, вовлекающих нейробиохимические изменения на различных уровнях — нейрональном, синаптическом, мембранном, кле­точном, молекулярном, позволило подойти к поиску средств коррекции этих нару­шений, в результате чего получен целый ряд веществ, которые обладают значительной ноотропной активностью и оригинальными механизмами действия.

Ноотропные препараты (НП) составляют особую группу нейропсихотропных препаратов, специфический эффект которых определяется способностью улучшать процессы обучения и памяти, когнитивные функции как у здоровых лиц, так и, в особенности, нарушенные при различных заболеваниях. В зарубежной литературе, как синоним НП, иногда используется термин «усилитель когнитивных функций».

Общая схема действия НП прежде всего связана с изменением метаболиче­ских, биоэнергетических процессов в нервной клетке, повышением скорости оборота информационных мак­ромолекул и активацией синтеза белка, что отражено во многих последних обзорах.

Так, рацетамы вызывают усиление синтеза фосфолипидов и белка, необходимых для процессов памяти, активируют аденилаткиназу, катализирующую превращение АДФ в АТФ, усиливают утилизацию глюкозы в мозге, умень­шает активность Nа/К.-АТФ-азы, усиливают актив­ность синаптосомальной фосфолипазы А, угнетают кортикальный выброс L-пролина, амнестической ами­нокислоты, повышают интенсивность включения ме­ченого лецитина в белок и уредина в РНК, а также ин­корпорацию ³²Р в фосфолипиды мозга [6].

Можно определить не­сколько перспективных направлений создания НП но­вого поколения [6].

I. В настоящее время ни у кого не вызывает сомне­ний, что глутаматергическая система играет важную, если не ведущую роль, в осуществлении высших интегративных функций мозга. Наряду с данными об участии NMDA рецепторного комплекса в базис­ных механизмах синаптической пластичности, процес­сах обучения и памяти накапливаются доказательства и о вовлечении этой системы в патогенез различных заболеваний, сопровождающихся нарушениями памя­ти. В частности, показано, что у больных, страдающих деменциями, в том числе и болезнью Альцгеймера, нарушается чувствительность и связы­вающая способность NMDA рецепторов в мозге, на­блюдается атрофия глугаматергических кортикальных нейронов и ослабление синаптической пластичности.

Для процессов памяти представляется важным специфический структурный участок NMDA рецептора — глици­новый сайт, активация которого лежит в основе дли­тельной потенциации нейронов гиппокампа, а, следо­вательно и усиления синаптической передачи. Такие агонисты глицинового сайта как глицин и Д-циклосерин оказывают улучшающее влияние на память как в эксперименте, так и у человека.

I. Процессы памяти тесно связаны с холинергической системой и дефицит холинергической передачи занимает одну из ключевых позиций в нейропатологии сенильной деменции, в том числе болезни Альцгеймера. Для лечения этих заболе­ваний широко используются препараты с холинергическим механизмом действия, которые воздействуют на три уровня (усиление синтеза ацетилхолина, воз­действие на рецепторы и ингибирование ацетилхолинэстеразы).

В последние годы внимание исследователей при­влекает фактор роста нервов (ФРН), нейропептид, со­держащий 118 аминокислот, рецепторы которого нахо­дятся на холинергических терминалях в коре и гиппокампе, и на холинергических нейронах сомы. Имеются данные о том, что интрацеребральное введе­ние ФРН предотвращает гибель холинергических ней­ронов, а также восстанавливает нарушение простран­ственной памяти у крыс с травмой переднего мозга. Введение ФРН в мозг больных болезнью Альцгеймера увеличивает связывание никотина в коре мозга и уси­ливает церебральный кровоток, что свидетельствует о способности ФРН противодействовать холинергическим дефицитам при этом заболевании.

II. Согласно синапсо-мембранной гипотезе памя­ти, механизм ее формирования определяется структур­но-функциональными изменениями в мембране, кото­рые включают стабилизацию конформационных синаптических мембранных протеиновых макромоле­кул, в результате чего происходит активация синапти­ческой передачи. С другой стороны, вызываемые сво­бодными радикалами поражения в мембране играют важную роль в старении и в патогенезе различных заболеваний, в том числе деменции. На ос­новании этого, вещества, обладающие мембранопротекторным действием, способные противостоять дей­ствию свободных радикалов, рассматриваются как перспективные лечебные средства. К числу НП с антиоксидантным механизмом действия относятся: меклофеноксат, фосфотидилсерин — природный компонент фосфолипидной мембраны, которые доказали свою эффективность в клинических исследованиях с приме­нением двойного слепого контроля у больных с нару­шением памяти

III. Наиболее интенсивные ис­следования по поиску новых НП развернулись на ос­нове нейропептидов. Показано, что регуляторные нейропептиды, такие как АКТГ и его фрагменты, соматостатин, вазопрессин, тиролиберин, субстанция Р и др. вовлекаются в процессы обучения и памяти. В связи с этим делаются попытки создания синтетиче­ских аналогов этих пептидов, которые позволили бы избежать нежелательных эндокринных эффектов и сделать молекулу более устойчивой к разрушению при введении вещества внутрь.

IV. Одним из путей усиления пептидергической нейропередачи является ингибирование некоторых пептидаз мозга, в частно­сти, пролилэндопептидазы (ПЭП), которая играет су­щественную роль в метаболизме пролинсодержащих нейропептидов, таких как субстанция Р, аргинин, вазо­прессин и тиролиберин. Все эти нейропептиды облада­ют способностью усиливать мнестические процессы и их уровни в мозге значительно уменьшены у больных с нарушением памяти. Показано также, что ПЭП участвует в генера­ции Р-амилоида в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера и выявлен защитный эффект вещества Р в отношении нейрогенераторного эффекта Р-амилоида. В связи с этим предпринимаются попытки создания НП на основе ингибиторов ПЭП

Таким образом, представленные данные свидетель­ствуют о том, насколько интенсивно в последние годы проводятся исследования, связанные с поиском и изу­чением механизма действия, НП.

 

 

СОН. БИОХИМИЧЕСКИЕ ТЕОРИИ СНА

Обмен веществ в головном мозге в состоянии бодрствования и сна различаются.

Определяется повышение концентрации молочной кислоты, что свидетельствует об активации анаэробных процессов и снижении интенсивности цТК. Помимо глюкозы, в качестве субстрата начинают использоваться кетоновые тела крови [19].

Потребление кислорода мозговой тканью зависит от стадии сна. В фазу медленного сна она понижена на 30% от дневной нормы, а в БДГ-фазу -возрастает на 12%. Падает интенсивность процессов ПОЛ. Снижается уровень аммиака в ткани. Наблюдается активация синтетических процессов обмена нуклеиновых кислот, белков и полипептидов [19].

Переход от бодрствования ко сну предполагает два возможных пути [15]:

· Прежде всего, не исключено, что механизмы, поддерживающие бодрствующее состояние, постепенно «утомляются». В соответствии с такой точкой зрения, сон – это пассивное явление, следствие снижения уровня бодрствования.

· Сон- это активное торможение обеспечивающих бодрствование механизмов. В этом случае нервные процессы, вызывающие сон, развиваются еще в бодрствующем состоянии, и в конечном итоге перекрывают бодрствование.

До последнего времени господствовала пассивная теория засыпания, однако окончательно вопрос не решен. С точки зрения нейрохимии интересны две теории механизма сна:

· Серотонинэргическая теория сна.

В верхних отделах ствола мозга есть две области – ядра шва и голубое пятно - у нейронов которых такие же обширные проекции, как и у нейронов ретикулярной формации, т.е. достигающие многих областей ЦНС. Медиатором в клетках ядер шва служит серотонин (5-НТ), а голубого пятна – норадренилин.

В конце 1960-х гг. на основании ряда фактов М. Жуве пришел к выводу, что две эти нейронные системы, особенно ядра шва, играют важнейшую роль в возникновении сна. Разрушение ядер шва у кошки приводит к полной бессоннице в течение нескольких дней; но за несколько следующих недель сон нормализуется. Частичная бессонница может быть также вызвана подавлением синтеза 5-НТ n-хлорфенилаланином. Ее можно устранить 5-гидрокситриптофаном, предшественником серотонина (последний не проникает через гематоэнцефалический барьер). Двустороннее разрушение голубого пятна приводит к полному исчезновению БДГ-фаз, не влияя на медленноволновой сон.

Все перечисленное позволило предположить, что выделение серотонина приводит к активному торможению структур, отвечающих за бодрствование, т.е. вызывает сон. При этом всегда возникает его медленноволновая фаза. Позднее наступает БДГ- сон, для которого необходимо голубое пятно (его активность обуславливает общее падение мышечного тонуса и быстрые движения глаз).

К сожалению, в своем первоначальном виде эта теория не верна. Сейчас доказано, что нейроны шва наиболее активны и выделяют максимум серотонина не во время сна, а при бодрствовании.

· В последние двадцать лет в связи с прогрессом нейрохимии, особенно в изучении нейропептидов, привлекла к себе внимание теория эндогенных факторах сна.

Известно, что бодрствовавший в течение длительного времени человек ощущает непреодолимую потребность во сне. Соответственно, пытались выяснить, не обусловлены ли усталость и сон, периодическим накоплением, истощением или выработкой особых циркулирующих в крови метаболитов (факторов сна); тогда во время сна за счет удаления или обменных процессов должны восстанавливаться их концентрации, характерные для бодрствования.

Были сделаны попытки обнаружить особые вещества либо после длительного лишения сна, либо у спящего человека. Первый из подходов основан на том, что фактор(ы) сна во время бодрствования накапливаются, а второй - на гипотезе, согласно которой они образуются или выделяются во сне.

Оба подхода дали определенные результаты. Так при проверке первой гипотезы из мочи и спинномозговой жидкости человека и животных был выделен небольшой глюкопептид – фактор S, вызывающий медленноволновой сон при введении другим животным. Существует, по-видимому, и фактор сна с БДГ. Второй подход привел к открытию индуцирующего глубокий сон нонапептида (в настоящее время он уже синтезирован), так называемого пептида дельта-сна (DSIP). Однако пока не известно, играют ли эти и многие другие «вещества сна», обнаруженные при проверке обоих гипотез, какую-либо роль в физиологической регуляции.

 

 

ЛЕКЦИЯ № 24

Тема: Биохимия почек и мочи

 

Почка - парный орган. Ткань почек состоит из 2 зон: внешней (корковой) и внутренней (мозговой). Масса 2 почек 300г. Функциональной единицей почек является нефрон, в обеих почках от 2 до 2,6 млн. нефронов.

Нефрон

Нефрон состоит из почечного (мальпигиево) тельца и выходящего из него канальца.

Почечное тельце

Почечное тельце состоит из гломерулярных капилляров (гломерулы, приносящих и выносящих капилляров) и капсулы Боумена.

Фильтрационный барьер в почечном тельце состоит из 3 слоев: эндотелий гломерулярных капилляров (имеет множество «окон»), базальная мембрана (ячеистый гель из гликопротеинов и протеогликанов) и однорядный слой эпителиальных клеток, выстилающих капсулу Боумена (подоциты). Подоциты имеют множество переплетенных пальцевидный отростков вдавленных в базальную мембрану. Между пальцевидными отростками существуют щелевидные пространства через которые фильтрат проходит в капсулу Боумена. Проницаемость щелевидных пространств ограничивают гликокаликс подоцитов и тонкие диафрагмы (базальная мембрана?).

В центральной части гломерулы, внутри капиллярных петель есть мезангиальные клетки.

Большая часть этих клеток содержат миофибриллы и могут сокращаться под действием стимуляторов, а меньшая - функционируют как фагоциты.

Каналец

Каналец образован слоем клеток однорядного эпителия, расположенных на базальной мембране. В канальце выделяют:

1. Проксимальный каналец (извитой и прямой каналец);
2. Петля Генле (низходящая тонкая часть, восходящая тонкая часть, толстая восходящая часть, в конце плотное пятно). Плотное пятно - участок канальца, контактирующего с афферентной и эфферентной артериолами (этот участок называют ЮГА – юкстагломерулярный аппарат. Он состоит из 3 типов клеток: гранулярных, экстрагломерулярных мезангиальных, клеток macula dansa);
3. дистальный извитой каналец;
4. связующий каналец;
5. Система собирательных трубок (коры, мозгового вещества).

Типы нефронов

1. Поверхностные (корковые) нефроны. Почечные тельца в 1 мм от капсулы почки. Имеют короткую петлю Генле;
2. Интракортикальные нефроны. Почечные тельца расположены в средних отделах коры. Имеют и длинные и короткие петли Генле.
3. Юкстамедуллярные нефроны. Почечные тельца расположены над границей между корковым и мозговым веществом. Имеют длинную петлю Генле.

Кровь попадает в почку через почечную артерию, за 1 минуту в почках фильтруется 1000 - 1300 мл крови.

Функции почек:

1. Почки образуют и выделяют мочу. С мочой из организма удаляются излишки воды органических кислот, витаминов, гормонов и электролитов. С мочой из организма удаляются конечные продукты обмена веществ и ксенобиотики;
2. Почки синтезируют и секретируют в кровь глюкозу;
3. Почки синтезируют и секретируют в кровь БАВ: ренин, эритропоэтин, 1,25-дигидроксивитамин Д₃, простагландины, кинины.

Благодаря перечисленным выше функциям почки регулируют в организме водно-солевой баланс, КОС, гемопоэз, регулируют кровяное давление и в целом обеспечивают поддержание гомеостаза.