Концептуальная революция в генетике

Успехи проекта «Геном человека» и других работ по ДНК- секвенированию послужили причиной концептуальной революции в генетике, которая неумолимо обнаруживает тщетность надежд на то, что картирование человеческого генома в скором будущем принесет осязаемые практические результаты. Чтобы использовать генетическую информацию для влияния на функционирование организма, — например, для того, чтобы предотвращать или лечить болезни, — необходимо знать не только где расположены конкретные гены, но и то, как они работают. Определив последовательность крупных фрагментов человеческого генома и картировав геном ряда животных и растительных видов, ученые естественным образом переключили свое внимание с генной структуры на генную функцию — и воочию увидели, насколько все еще ограничены наши знания в этой области. Как отмечает Эвелин Фокс Келлер: «Последние достижения молекулярной биологии заставили нас по-новому осознать глубину пропасти между генетической информацией и биологическим смыслом» [16].

В течение нескольких десятилетий, последовавших за открытием двойной спирали и генетического кода, молекулярные биологи верили, что «секрет жизни» кроется в последовательностях генетических элементов нитей ДНК. Если только нам удастся определить и расшифровать эти последовательности, думали они, мы сможем разобраться в генетических «программах», которые определяют биологические структуры и процессы. Сегодня подобной точке зрения остаются верны очень немногие биологи. Современные сложные методики ДНК- секвенирования и связанных с ним генетических исследований все явственней показывают, что традиционные концепции «генетического детерминизма» — включая концепцию генетической программы, а быть может, и саму концепцию гена — испытывают серьезные трудности и нуждаются в радикальном пересмотре.

Мы являемся свидетелями фундаментального переключения интереса исследователей со структуры генетических последовательностей на организацию метаболических сетей, с генетики на эпигенетику. Это не что иное, как переход от редукционистского к системному мышлению. По словам Джеймса Бейли, генетика из Цюрихского института биотехнологии, «нынешний каскад полных расшифровок генетических последовательностей... побуждает совершить в биологических исследованиях качественный переход к интеграции и системному подходу» [17].

Устойчивость и изменчивость

Чтобы оценить масштабы этого концептуального сдвига, нам придется вспомнить основы генетики, заложенные дарвиновской теорией эволюции и менделевской теорией наследственности. После того как Чарльз Дарвин сформулировал свою теорию, основанную на двойственной концепции «случайных вариаций» (которые впоследствии стали называть случайными мутациями) и естественного отбора, очень скоро стало ясно, что, вопреки замыслу Дарвина, объяснить возникновение новых характеристик в процессе эволюции видов случайными изменениями не удается. Дарвин и его современники исходили из предположения, что биологические характеристики особи представляют собой совокупность таковых характеристик ее родителей, причем оба они вносят в нее приблизительно равный вклад. Это, однако, означает, что потомок родителя, претерпевшего полезное случайное изменение, унаследует эту новую характеристику наполовину, а следующему поколению сможет передать лишь четверть. В результате новое качество должно быстро рассосаться, и шансы на то, что оно закрепится в результате естественного отбора, весьма невелики.

Несмотря на то что дарвиновская теория привела к качественно новому пониманию происхождения и изменения видов, ставшему одной из вершин современной науки, она оказалась не в состоянии объяснить ни устойчивости вновь возникших качеств, ни, разумеется, еще более общего факта, согласно которому каждое поколение живых организмов, растя и развиваясь, неизменно обнаруживает качества, типичные для своего вида. Это замечательное постоянство характерно даже для конкретных индивидуальных качеств — таких, как неуклонно передаваемые из поколения в поколения фамильные черты.

Дарвин и сам признавал, что неспособность его теории объяснить постоянство фамильных черт относится к числу серьезных изъянов, избавиться от которых ему не под силу. По иронии судьбы, решение этой проблемы было найдено Грегором Менделем спустя всего лишь несколько лет после выхода в свет дарвиновского «Происхождения видов», однако несколько десятилетий оставалось без внимания, пока не было вновь найдено в начале XX века.

Тщательное экспериментирование с садовым горошком привело Менделя к выводу о существовании «единиц наследственности» (впоследствии получивших название генов), которые в процессе размножения не смешиваются, а передаются из поколения в поколение в неизменном виде. Это открытие уже давало возможность предположить, что случайные мутации не исчезают за несколько поколений, а сохраняются, и в дальнейшем либо поддерживаются, либо подавляются естественным отбором.

Открытие в 1950-х годах Уотсоном и Криком физической структуры генов привело к пониманию генетической устойчивости как безошибочной саморепликации двойной спирали ДНК, а мутаций, соответственно, как случайных и очень редких погрешностей этого процесса. В течение последующих десятилетий такое понимание прочно утвердило представление о генах как о вполне конкретных и стабильных единицах наследственности [18].

Последние достижения молекулярной биологии, однако, подвергают серьезной проверке на прочность наше понимание генетической устойчивости, а вместе с ним и все представление о генах как об обусловливающих факторах биологической жизни, прочно укоренившееся и в популярном, и в научном мышлении. Как пишет Эвелин Фокс Келлер:

Поистине, генетическая устойчивость, вне всякого сомнения присущая всем известным организмам, остается на сегодня таким же удивительным свойством, как и прежде... Трудности возникают, когда мы задаемся вопросом о том, как эта устойчивость поддерживается, — вопросом, который оказался значительно сложнее, чем нам представлялось [19].

Когда хромосомы клетки удваиваются в числе в процессе клеточного деления, нити двойных спиралей их молекул ДНК разделяются, и каждая из них служит шаблоном для выстраивания новой комплементарной цепи. Такая саморепликация происходит с поразительной точностью. Частота ошибок копирования (мутаций) составляет всего около одной десятимиллиардной!

Эта высочайшая точность, лежащая в основе генетической устойчивости, не является исключительно следствием физической структуры ДНК. Собственно говоря, сама по себе молекула ДНК к саморепликации вообще не способна. Каждый шаг этого процесса управляется особыми ферментами [20]. Ферменты одного рода помогают двум родительским нитям разойтись, другие не дают им сойтись обратно, а огромное множество остальных отбирают нужные генетические элементы, или «основания», для комплементарного связывания, проверяют наиболее часто встречающиеся из них на точность местонахождения, исправляют несоответствия и устраняют случайные нарушения структуры ДНК. Без этой изощренной системы отслеживания, проверки и исправления количество ошибок саморепликации было бы гораздо большим. По имеющимся оценкам, неверно скопированным оказалось бы не каждое десятимиллиардное, а каждое сотое основание [21].

Итак, открытия последнего времени ясно показывают, что генетическая устойчивость не является внутренне присущей структуре ДНК, а представляет собой эмергентное свойство, проистекающее из сложной динамики всей клеточной сети. По словам Келлер:

Устойчивость генной структуры оказывается, таким образом, не отправной точкой, а конечным продуктом — результатом высокосогласованного динамического процесса, требующего участия огромного числа ферментов, организованных в сложные метаболические сети, регулирующие и обеспечивающие как устойчивость молекулы ДНК, так и точность ее копирования [22].

В процессе деления дочерней клетке передается не только свежескопированная двойная спираль ДНК, но и весь набор необходимых ферментов, равно как и мембраны и прочие клеточные структуры — короче говоря, вся клеточная сеть. Именно так продолжается клеточный метаболизм, именно так обеспечивается постоянство его сетевых организационных моделей.

Стремясь разобраться в сложном согласовании стоящей за генетической устойчивостью ферментной активности, биологи недавно с удивлением обнаружили, что она не всегда направлена на повышение точности репликации ДНК. Оказалось, что существуют механизмы, которые активно продуцируют ошибки копирования, подавляя некоторые из процессов его контроля. Более того: как выясняется, то, когда и где частота мутаций повышается, зависит не только от рода организма, но и от условий, в которых он оказывается [23]. В каждом живом организме поддерживается тончайшее равновесие между стабильностью и «изменчивостью» (mutability) — способностью организма активно продуцировать мутации.

Регуляция изменчивости — одно из наиболее впечатляющих открытий, сделанных в результате генетических исследований последнего времени. По словам Келлер, эта тема стала одной из наиболее активно разрабатываемых в молекулярной биологии. «Появление новых аналитических методик, — пишет она, — позволило разъяснить многие аспекты используемого в такой регуляции биохимического аппарата. Но с каждым шагом вперед картина оказывается еще более сложной из-за всевозрастающего обилия новых подробностей» [24].

Какова бы ни была конкретная динамика такой регуляции, существование генетической изменчивости влечет за собой серьезнейшие последствия для нашего понимания эволюции. С традиционной неодарвинистской точки зрения ДНК видится, в принципе, устойчивой молекулой, подверженной беспорядочным мутациям, а эволюция, таким образом, движимой чистой случайностью и последующим естественным отбором [25]. Последние же достижения генетики побуждают биологов принять кардинально иную точку зрения: мутации активно продуцируются и регулируются эпигенетической сетью клетки и что эволюция представляет собой неотъемлемую часть самоорганизации живых организмов. Молекулярный биолог Джеймс Шапиро пишет:

Эти открытия на молекулярном уровне ведут к новому пониманию того, как организуются и реорганизуются геномы, открывая целый диапазон возможной эволюции. Мы не обречены более наблюдать медленный процесс, зависящий от случайной (т. е. слепой) генетической изменчивости... мы вольны теперь реалистически мыслить на молекулярном уровне о быстрой реструктуризации генома, управляемой самосогласованными биологическими сетями [26].

Этот новый взгляд на эволюцию как на часть самоорганизации жизни оказывается подкреплен также многочисленными микробиологическими исследованиями, которые показывают, что мутации — это лишь одно из трех направлений эволюционного изменения. Два других — это генный обмен между бактериями и процесс симбиогенеза, возникновения новых форм жизни путем слияния различных видов. Картирование человеческого генома показало, что многие из генов человека имеют бактериальное происхождение, тем самым еще раз подтвердив теорию симбиогенеза, предложенную микробиологом Линн Маргулис более тридцати лет назад [27]. Совместное влияние этих генетических и микробиологических достижений представляет собой грандиозный концептуальный сдвиг в теории эволюции — от неодарвинистского акцента на «случай и целесообразность» к системному взгляду, где эволюционные изменения предстают проявлением самоорганизации живого.

Поскольку системная концепция жизни также отождествляет самоорганизационную деятельность живых организмов с познанием [28], эволюция в конечном счете должна рассматриваться как когнитивный процесс. Как пророчески заметила в своей нобелевской лекции генетик Барбара Макклинток:

Нет никакого сомнения, что в будущем внимание исследователей окажется сосредоточено на геноме, причем они в гораздо большей степени отдадут ему должное как весьма чувствительному органу клетки, отслеживающему генную активность и исправляющему распространенные ошибки, предвидящему необычные и неожиданные события и откликающемуся на них [29].

Ограниченность генетического детерминизма

Итак, подытожим первый важный вывод из последних достижений генетических исследований: устойчивость генов, «единиц наследственности» организма, не является внутренним свойством молекулы ДНК, а возникает вследствие сложной динамики клеточных процессов. Вооружившись таким пониманием генетической устойчивости, обратимся теперь к основному вопросу генетики: какова в действительности роль генов? Каким образом они порождают характерные наследственные черты и формы поведения? После открытия двойной спирали ДНК и механизма ее саморепликации молекулярным биологам потребовалось еще одно десятилетие, чтобы ответить на этот вопрос. Зачинателями соответствующих исследований вновь стали Джеймс Уотсон и Фрэнсис Крик [30].

Предельно упрощая, можно сказать, что клеточные процессы, стоящие за биологическими формами и образами поведения, катализируются ферментами, а ферменты определяются генами. Для синтеза того или иного белка информация, закодированная в соответствующем гене (т. е. в последовательности нуклеотидов в нити ДНК), копируется в комплементарную нить РНК. Молекула РНК играет роль посланника, доставляющего генетическую информацию в рибосому — клеточную структуру, в которой синтезируются ферменты и другие белки. В рибосоме генетическая последовательность транслируется в последовательность аминокислот — элементарных «кирпичиков», из которых состоят белки. Пресловутый генетический код — это точное соответствие, согласно которому цепочка триплетов оснований РНК транслируется в последовательность аминокислот в белковой молекуле.

С учетом этих открытий ответ на вопрос о роли генов представлялся соблазнительно простым и изящным: гены кодируют синтез ферментов, которые являются необходимыми катализаторами всех клеточных процессов. Именно так гены определяют биологические характеристики и схемы поведения, и каждый из них соответствует конкретному ферменту. Это объяснение Фрэнсис Крик назвал основным положением молекулярной биологии. Оно описывает линейную причинно-следственную цепочку «ДНК — РНК — белки (ферменты) — биологические характеристики». Или, как любят запросто выражаться молекулярные биологи, «ДНК рождает РНК, РНК рождает белок, а белок рождает нас с вами» [31]. В этом основном положении содержится также утверждение, что упомянутая линейная причинно-следственная цепь определяет односторонний информационный поток от генов к белкам, не оставляя места для каких-либо обратных связей.

Эта линейная цепь, однако, чересчур упрощенна, чтобы описать реальные процессы, которые включает в себя биосинтез белка. И разрыв между теоретической основой и биологической реальностью становится еще больше, если свести эту цепочку к двум ее конечным точкам, сказав, что «гены определяют поведение». Подобное воззрение, известное под названием генетического детерминизма, как раз и стало концептуальной основой генной инженерии. Оно всячески пропагандируется биотехнологической индустрией и стало общим местом в средствах массовой информации: зная точную последовательность генетических элементов в ДНК, мы поймем, как гены вызывают рак, гениальность или склонность к насилию.

В течение последних четырех десятилетий генетический детерминизм был господствующей парадигмой молекулярной биологии. Благодаря ему за это время появилось огромное количество впечатляющих метафор. О ДНК часто говорят как о генетической «программе» или «инструкции» организма, как о «книге жизни», а о генетическом коде — как об универсальном «языке живого». По словам Мэ-Вань Хо, исключительное внимание к генам практически вывело из поля зрения биологов организм. Живой организм порой рассматривают попросту как совокупность генов — абсолютно пассивную, подверженную случайным мутациям и действию сил отбора со стороны среды, над которыми он не имеет никакой власти [32].

Согласно молекулярному биологу Ричарду Штроману, основной порок генетического детерминизма заключается в смешении уровней. Довольно успешная, особенно поначалу, теория генетического кода — объяснявшая, каким образом гены кодируют информацию для биосинтеза белков, — была превращена в теорию жизни, в которой гены выступают обусловливающим фактором всех биологических феноменов. «Мы смешиваем уровни в биологии, и теория перестает работать, — заключает он. — Неправомерное распространение генетической парадигмы с довольно простого уровня генетического кодирования и декодирования на более сложный уровень клеточного поведения представляет собой грубейшую гносеологическую ошибку» [33].