Эустресс и дистресс. Характеристика компонентов центральной и периферической стресс-лимитирующих систем. Понятие о «болезнях адаптации».

Эустресс и дистресс. Характеристика компонентов центральной и периферической стресс-лимитирующих систем. Понятие о «болезнях адаптации».

Адаптивная стресс–реакция (эустресс)

• Если активация функций органов и их систем у данного индивида в условиях действия стрессорного агента предотвращает отклонение параметров гомеостаза за пределы нормального диапазона, а чрезвычайный фактор характеризуется умеренной силой и продолжительностью воздействия, то может сформироваться состояние повышенной резистентности организма к нему.

В подобных случаях стресс имеет адаптивное значение и повышает приспособляемость организма как к определённому — воздействовавшему на него агенту, так и к некоторым другим (феномен перекрестной неспецифической адаптации). Такую стресс‑реакцию называют адаптивной.

• При действии на организм в адаптированном его состоянии того же самого чрезвычайного фактора, как правило, не наблюдается расстройств жизнедеятельности. Более того, повторное воздействие стрессорного агента умеренной силы через определённые промежутки времени (необходимые для реализации восстановительных процессов) формируют устойчивую, длительно повышенную резистентность организма к этому и другим воздействиям.

• Неспецифическое адаптирующее свойство повторного действия различных стрессорных факторов умеренной силы (гипоксии, физической нагрузки, охлаждения, перегревания и других) используют для искусственного повышения устойчивости организма к стрессорным факторам и предупреждения их повреждающего действия. С этой же целью проводят курсы так называемых неспецифических лечебно‑профилактических процедур: пиротерапии, обливания прохладной и/или горячей водой, различные варианты душа, аутогемотерапии, физических нагрузок, периодических воздействий умеренной гипобарической гипоксии (в барокамерах), дыхания гипоксической газовой смесью и др.

Патогенная стресс–реакция (дистресс)

Чрезмерно длительное и/или частое повторное воздействие сильного стрессорного агента на организм, не способный предупредить нарушения его гомеостаза, может привести к значительным расстройствам жизнедеятельности и развитию экстремального (коллапса, шока, комы) или даже терминального состояния. Такую стресс‑реакцию называют патогенной.

АНТИСТРЕССОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

В больинстве случаев развитие стресс‑реакции, даже значительно выраженной, не вызывает повреждения органов и расстройства жизнедеятельности организма. Более того, часто сама стресс‑реакция быстро устраняется. Это означает, что при воздействии чрезвычайного агента в организме, наряду с активацией механизма развития стресса, достаточно быстро начинают действовать факторы, ограничивающие его интенсивность и продолжительность. Совокупность их обозначают как стресс‑лимитирующие факторы, антистрессорные механизмы организма.

Механизмы реализации антистрессорных реакций

Ограничение стресс‑реакции и её патогенных эффектов в организме реализуется при участии комплекса взаимосвязанных факторов. Они активируются как на уровне центральных механизмов регуляции, так и на уровне периферических — исполнительных — органов.

• В головном мозге антистрессорные механизмы реализуются при участии ГАМКергических, дофаминергических, опиоидергических, серотонинергических нейронов и, возможно, нейронов иных химических спецификаций. Продуцируемые этими нейронами вещества тормозят активацию симпатоадреналовой и гипофизарно‑надпочечниковой систем, препятствуют реализации повреждающего действия избытка катехоламинов, глюко‑ и минералокортикоидов.

• В периферических органах и тканях стресс‑лимитирующий эффект оказывают Пг, аденозин, ацетилхолин, факторы антиоксидантной защиты тканей и органов. Эти и другие вещества предотвращают или существенно снижают стрессорную интенсификацию свободнорадикальных процессов, высвобождение и активацию гидролаз лизосом, предупреждают стресс‑зависимые ишемию органов, язвенные поражения ЖКТ, дистрофические изменения в тканях.

† Пг существенно модулируют эффекты катехоламинов — одного из главных факторов развития стресс‑реакции. Пг осуществляют:

‡ торможение Ca²⁺‑зависимого механизма высвобождения норадреналина из нервных окончаний (в результате. количество норадреналина в синапсе уменьшается, что ограничивает патогенное действие его избытка на клетки).

‡ торможение образования в клетке цАМФ, а также ускорение разрушения этого второго посредника в связи с активацией фосфодиэстераз;

‡ прямое сосудорасширяющее действие;

‡ гипотензивный эффект;

‡ натрийуретическое влияние;

‡ Антитромботическое действие.

† Аденозин, являющийся важным фактором системы энергетического обеспечения клеток и регулятором ряда ключевых метаболических путей в ней, оказывает на уровне органов антистрессорное действие (рис. 19–6).

‡ Так, в сердце аденозин препятствует развитию стрессорной вазоконстрикции, вызываемой катехоламинами, АДГ, ангиотензином, тромбоксаном А₂.

‡ Под влиянием аденозина ограничивается кардиотоксический эффект избытка катехоламинов. Как первое, так и второе достигается благодаря торможению аденозином избыточного транспорта Ca²⁺ в кардиомиоциты. Повышенная концентрацияCa²⁺ в саркоплазме кардиомиоцитов вызывает разобщение окисления и фосфорилирования в митохондриях, генерацию свободных радикалов, активацию фосфолипаз, контрактуру миофибрилл, гипергидратацию клеток и другие эффекты.

Ацетилхолин, синтез и высвобождение которого при развитии стресс‑реакции увеличено, оказывает во многом сходный (по конечным результатам) с аденозином эффект.

† Факторы антиоксидантной защиты в тканях являются важным звеном антистрессорной защиты клеток. Доказано, что стресс‑реакция, вызванная любым чрезвычайным фактором, сопровождается значительной активацией генерации активных форм кислорода и реакций липопероксидации.

‡ Чрезмерное усиление указанных процессов может обусловить повреждение клеток и клеточных структур тканей.

‡ Вместе с тем, при воздействии чрезвычайного фактора и интенсификации, в связи с этим, свободнорадикальных реакций, в клетках и биологических жидкостях активируются факторы антиоксидантной защиты.

Адаптационный процесс характеризуется стадийными специфическими и неспецифическими изменениями жизнедеятельности, обеспечивающими повышение резистентности организма к воздействующему на него фактору и как следствие — приспособляемости к меняющимся условиям существования.

Многократное развитие адаптационного синдрома может привести к изнашиванию систем, обеспечивающих специфическую адаптацию к данному, а нередко и к другим факторам. Последнее наблюдается у пожилых лиц или после перенесённых тяжёлых хронических болезней, поскольку возможности систем энергетического и пластического обеспечения процессов синтеза и разрушения структур, репарации нуклеиновых кислот и белков при указанных условиях значительно снижены.

Это может способствовать возникновению состояний, обозначаемых как болезни адаптации (точнее — её нарушения) — дизадаптации (например, гипертонической или язвенной, эндокринопатий, невротических состояний, иммунопатологических реакций и др.).

 

Ишемическое и реперфузионное повреждение клетки, роль продуктов ПОЛ и ионизированного кальция, Механизмы нарушения энергетического обеспечения клетки и его последствия

Все указанные механизмы прямо или опосредованно ведут к повреждению, изменению конформации и/или кинетических свойств ферментов, многие из которых связаны с мембранами.

Свободнорадикальные реакции

Свободнорадикальные процессы и реакции СПОЛ — необходимое звено таких жизненно важных процессов, как транспорт электронов в цепи дыхательных ферментов, синтез Пг и лейкотриенов, пролиферация и дифференцировка клеток, фагоцитоз, метаболизм катехоламинов и др. В реакции СПОЛ могут вовлекаться белки, нуклеиновые кислоты, липиды, в особенности фосфолипиды. СПОЛ важна для регуляции липидного состава биомембран и активности ферментов. Последнее является результатом как прямого действия продуктов липопероксидных реакций на ферменты, так и опосредованного — через изменение состояния мембран, с которыми ассоциированы молекулы многих ферментов.

Интенсивность СПОЛ регулируется соотношением факторов, активирующих (прооксидантов) и подавляющих (антиоксидантов) этот процесс. К числу наиболее активных прооксидантов относятся легко окисляющиеся соединения, индуцирующие появление свободных радикалов, в частности нафтохиноны, витамины A и D, восстановители — НАДФН₂, НАДН₂, липоевая кислота, продукты метаболизма Пг и катехоламинов

Этапы. Процесс СПОЛ можно условно разделить на три этапа:

1) кислородная инициация («кислородный» этап — образование активных форм кислорода);

2) генерация свободных радикалов органических и неорганических веществ (свободнорадикальный этап);

3) продукция перекисей и гидроперекисей липидов (перекисный этап).

Активные формы кислорода

Начальным звеном СПОЛ при повреждении клетки является, как правило, образование так называемых активных форм кислорода:

• синглетного (¹O₂);

• супероксидного радикала (O₂^–);

• перекиси водорода (Н₂О₂);

• гидроксильного радикала (OH^–).

Супероксидный радикал O₂^– генерируют лейкоциты (особенно интенсивно при фагоцитозе), митохондрии в процессе окислительных реакций, разные ткани при метаболической трансформации катехоламинов, синтезе Пг и других соединений.

Пероксид водорода H₂О₂ образуется при взаимодействии (дисмутации) радикалов O₂^– в цитозоле клеток и матриксе митохондрий. Этот процесс катализирует супероксиддисмутаза (СОД):

O₂^– + O₂^– + 2H⁺ ® H₂O₂ + O₂

Радикал O₂^– и H₂O₂ оказывают прямое повреждающее действие. Наряду с этим, под влиянием ионов железа, присутствующих как в цитозоле, так и в биологических жидкостях, радикал O₂^– и H₂O₂ могут трансформироваться (с участием каталазы) в весьма агрессивный и обладающий высоким патогенным эффектом гидроксильный радикал OH^–.

H₂O₂ + Fe^{2 +} ® Fe^{3 +} + OH + OH^–;

O₂^– + H₂O₂ ® O₂ + OH + OH^–

Гидроксильные радикалы OH^– активно вступают в реакции с органическими соединениями, главным образом липидами, а также нуклеиновыми кислотами и белками. В результате образуются другие активные радикалы и перекиси. При этом реакция может приобрести цепной лавинообразный характер. Однако, это происходит не всегда. Чрезмерной активации свободнорадикальных и перекисных реакций препятствуют факторы антиоксидантной защиты клеток.

Энергетическое обеспечение клеток осуществляется за счёт АТФ, образующейся преимущественно в процессе окислительного фосфоридирования в митохондриях и в меньшей мере — в реакциях гликолиза в цитозоле.

Нарушения ресинтеза АТФ

Ресинтез АТФ нарушается в результате дефицита кислорода и/или субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, повреждения и разрушения митохондрий, в которых осуществляются реакции цикла Кребса и перенос электронов к молекулярному кислороду, сопряжённый с фосфорилированием АДФ.

Системы транспорта энергии могут быть повреждены различными патогенными агентами, в связи с чем (даже на фоне высокого общего содержания АТФ в клетке) может развиваться дефицит АТФ в энергорасходующих структурах.

Нарушение энергообеспечения, в свою очередь, может стать одним из факторов расстройств функции мембранного аппарата клеток, их ферментных систем, процессов транспорта ионов и воды, а также механизмов регуляции клетки

Защита мембран и ферментов

Ферменты антиоксидантной защиты (СОД, инактивирующая радикалы O₂^–; каталаза и глутатионпероксидазы, расщепляющие соответственно Н₂О₂ и липиды) уменьшают патогенные эффекты свободнорадикальных и перекисных реакций.

Активация буферных систем клетки ведёт к уменьшению внутриклеточного ацидоза (следствие ацидоза — избыточная гидролитическая активность лизосомальных ферментов).

Повышение активности ферментов микросом (особенно ферментов эндоплазматической сети) усиливает физико‑химическую трансформацию патогенных агентов путём их окисления, восстановления, деметилирования и т.д.

Дерепрессия генов имеет следствием активацию синтеза компонентов мембран (белков, липидов, углеводов) взамен повреждённых или утраченных.

Дисбаланс ионов и воды

При этом ближайшими задачами являются следующие:

• активация процессов энергетического обеспечения ионных насосов;

• повышение активности ферментов, принимающих участие в транспорте ионов;

• изменение интенсивности и характера метаболизма (например, усиление гликолиза сопровождается высвобождением K⁺, содержание которого в повреждённых клетках уменьшено в связи с повышением проницаемости их мембран).

• нормализация внутриклеточных буферных систем (например, активация карбонатного, фосфатного, белкового буферов способствует восстановлению оптимального соотношения в цитозоле и трансмембранного распределения ионов K⁺, Na⁺, Ca²⁺ и других, в частности, путём уменьшения в клетке [Н⁺]).

• уменьшение дисбаланса ионов, в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания и циркуляции внутриклеточной жидкости, объёма клеток и их органелл.

Генетические дефекты

Устранение мелкомасштабных изменений в геноме осуществляют деметилазы. Они удаляют метильные группы и лигазы, устраняют разрывы в цепях ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения, свободных радикалов и др.

Белки теплового шока

При воздействии на клетку повреждающих факторов (изменения температуры, гипоксия, химические факторы, инфицирование вирусом и др.) происходит интенсификация синтеза белков теплового шока (HSP, от Heat Shock Proteins; их называют также белками стресса). Эти белки способны защитить клетку от повреждений и предотвратить её гибель. Наиболее распространены HSP с M_r 70 000 (hsp70) и 90 000 (hsp90).

Механизм действия этих белков многообразен и состоит в регуляции сборки и конформации других белков. Примером повышенной резистентности, обусловленной белками теплового шока, могут служить опухолевые клетки, которые экспрессируют повышенный уровень HSP70, что защищает их от повреждения и гибели.

Пути взаимодействия

• Обмен метаболитами, местными БАВ — цитокинами, ионами.

• Реализация реакций системы ИБН.

• Изменения лимфо‑ и кровообращения.

• Эндокринные влияния.

• Нервные воздействия.

Примеры

• Гипоксия. Уменьшение содержания кислорода в крови (что приводит или может привести к повреждению клеток, прежде всего мозга) рефлекторно (через раздражение хеморецепторов) стимулирует активность дыхательного центра. В результате увеличивается объём альвеолярной вентиляции, что ликвидирует или уменьшает недостаток кислорода в крови и тканях.

• Гипогликемия. Повреждение клеток в условиях гипогликемии может быть уменьшено в результате увеличения выработки гормонов, способствующих повышению в плазме крови глюкозы (ГПК) и транспорта её в клетки: глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов, соматотропного гормона (СТГ) и др.

• Ишемия. Снижение кровоснабжения какого‑либо участка ткани, как правило, сопровождается увеличением притока крови к тканям по коллатеральным (обходным) сосудам.

• Патогенные факторы антигенный природы. Чужеродные антигены активируют иммунные механизмы защиты. Система иммунобиологического надзора с помощью фагоцитов, АТ и/или T-лимфоцитов инактивирует эндо‑ и экзогенные Аг, способные повредить клетки организма.

В норме указанные выше и другие системы обеспечивают адекватное реагирование организма в целом на различные воздействия эндо‑ и экзогенного происхождения.

Эустресс и дистресс. Характеристика компонентов центральной и периферической стресс-лимитирующих систем. Понятие о «болезнях адаптации».