Межклеточные информационные сигналы

Все виды информационных межклеточных взаимодействий описаны в рамках концепции «сигнал–ответ», основы которой заложил Пауль Эрлих. Межклеточные информационные взаимодействия укладываются в следующую схему:

сигнал ® рецептор ® (второй посредник) ® ответ

Сигналы

Передачу сигналов от клетки к клетке осуществляют сигнальные молекулы (первые посредники), вырабатываемые в одних клетках и специфически воздействующие на другие — клетки – мишени. Специфичность воздействия сигнальных молекул определяют рецепторы клетки–мишени, связывающие только собственные лиганды. Все сигнальные молекулы (лиганды) — в зависимости от их физико-химической природы — подразделяют на полярные (гидрофильные) и аполярные (жирорастворимые). Гидрофильные молекулы (например,нейромедиаторы, цитокины, пептидные гормоны, Аг) не проникают через плазматическую мембрану и связываются с рецепторами плазмолеммы (мембранные рецепторы). Жирорастворимые молекулы (например,стероидные и тиреоидные гормоны) проникают через плазмолемму и связываются с рецепторами внутри клетки (ядерные рецепторы).

Рецепторы. Описаны три класса клеточных рецепторов: мембранные, ядерные и сиротские.

Мембранные рецепторы — гликопротеины. Они контролируют проницаемость плазмолеммы путём изменения конформации белков ионных каналов (например,н‑холинорецептор), регулируют поступление молекул в клетку (например,холестерина при помощи рецепторов ЛНП), связывают молекулы внеклеточного матрикса с элементами цитоскелета (например,интегрины), регистрируют присутствие информационных сигналов (например, нейромедиаторов, квантов света, обонятельных молекул, Аг, цитокинов, гормонов пептидной природы). Мембранные рецепторы регистрируют поступающий к клетке сигнал и передают его внутриклеточным химическим соединениям, опосредующим конечный эффект (вторые посредники). Функционально мембранные рецепторы подразделяют на каталитические, связанные с ионными каналами и оперирующие через G‑белок.

Ядерные рецепторы — белки-рецепторы стероидных гормонов (минерало- и глюкокортикоиды, эстрогены, прогестерон, тестостерон), ретиноидов, тиреоидных гормонов, жёлчных кислот, витамина D₃. Каждый рецептор имеет область связывания лиганда и участок, взаимодействующий со специфическими последовательностями ДНК. Другими словами, ядерные рецепторы — активируемые лигандом факторы транскрипции.

Сиротские рецепторы. В геноме человека имеется более 30 ядерных рецепторов, лиганды которых находятся на стадии идентификации.

Вторые посредники

Внутриклеточные сигнальные молекулы (вторые посредники) передают информацию с мембранных рецепторов на эффекторы (исполнительные молекулы), опосредующие ответ клетки на сигнал. Стимулы, такие как свет, молекулы различных веществ, гормоны и другие химические сигналы (лиганды) инициируют ответ клетки–мишени, изменяя в ней уровень внутриклеточных (вторых) посредников. Вторые посредники представлены многочисленным классом соединений. К ним относятся циклические нуклеотиды (цАМФ и цГМФ), инозитолтрифосфат, диацилглицерол, Ca²⁺.

Ответы клеток–мишеней

Функции клеток являются следствием реализации генетической информации (например, транскрипция, посттрансляционная модификация) и крайне разнообразны (например, изменения характера функционирования, стимуляция или подавление активности, перепрограммирование синтезов и т.д.).

Расстройства взаимодействия БАВ с рецепторами

Межклеточные сигналы в виде БАВ информационного характера (гормоны, нейромедиаторы, цитокины, хемокины и др.) реализуют регуляторные эффекты после взаимодействия БАВ с клеточными рецепторами.

Причины искажения регуляторного сигнала многообразны. Наибольшее значение имеют:

• изменение чувствительности рецепторов;

• отклонения количества рецепторов;

• нарушения конформации рецепторных макромолекул;

• изменения липидного окружения мембранных рецепторов.

Указанные отклонения могут существенно модифицировать характер клеточного ответа на регулирующий стимул. Так, накопление токсичных продуктов СПОЛ при ишемии миокарда изменяет физико‑химические свойства мембран. Это сопровождается нарушением реакций сердца на норадреналин и ацетилхолин, воспринимающихся соответствующими рецепторами плазматической мембраны кардиомиоцитов.

Расстройства на уровне вторых посредников

На уровне внутриклеточных вторых посредников (мессенджеров) — циклических нуклеотидов: аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ) и других, образующихся в ответ на действие первых посредников — гормонов и нейромедиаторов, возможны многочисленные расстройства. Примером может служить нарушение формирования МП в кардиомиоцитах при накоплении в них избытка цАМФ. Это является одной из возможных причин развития сердечных аритмий.

Расстройства на уровне ответа на сигнал

На уровне метаболических процессов, регулируемых вторыми посредниками или другими внутриклеточными факторами, также возможны многочисленные расстройства. Так, нарушение активации клеточных ферментов, например в связи с дефицитом цАМФ или цГМФ, может существенно изменить интенсивность метаболических реакций и как следствие — привести к расстройству жизнедеятельности клетки.

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ АДАПТИВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ

К внутриклеточным адаптивным механизмам относят следующие реакции и процессы.

Компенсация нарушений энергетического обеспечения клетки; Защита мембран и ферментов клетки; Уменьшение выраженности или устранение дисбаланса ионов и воды в клетке; Устранение дефектов генетической программы клетки и механизмов её реализации; Компенсация расстройств механизмов регуляции внутриклеточных процессов; Снижение функциональной активности клеток; Регенерация; Гипертрофия; Гиперплазия.

Компенсация энергетических нарушений

При повреждении клетки, как правило, в большей или меньшей мере повреждаются митохондрии и снижается ресинтез АТФ в процессе тканевого дыхания. Эти изменения служат сигналом для включения компенсационных механизмов:

• увеличения продукции АТФ в системе гликолиза;

• повышения активности ферментов, принимающих участие в процессах окисления и фосфорилирования (при слабой или умеренной степени повреждения клеток);

• активации ферментов транспорта энергии АТФ (адениннуклеотидтрансферазы, КФК);

• повышения эффективности ферментов утилизации энергии АТФ (АТФаз);

• ограничения функциональной активности клетки;

• снижения интенсивности пластических процессов в клетке.

Защита мембран и ферментов

Ферменты антиоксидантной защиты (СОД, инактивирующая радикалы O₂^–; каталаза и глутатионпероксидазы, расщепляющие соответственно Н₂О₂ и липиды) уменьшают патогенные эффекты свободнорадикальных и перекисных реакций.

Активация буферных систем клетки ведёт к уменьшению внутриклеточного ацидоза (следствие ацидоза — избыточная гидролитическая активность лизосомальных ферментов).

Повышение активности ферментов микросом (особенно ферментов эндоплазматической сети) усиливает физико‑химическую трансформацию патогенных агентов путём их окисления, восстановления, деметилирования и т.д.

Дерепрессия генов имеет следствием активацию синтеза компонентов мембран (белков, липидов, углеводов) взамен повреждённых или утраченных.

Дисбаланс ионов и воды

При этом ближайшими задачами являются следующие:

• активация процессов энергетического обеспечения ионных насосов;

• повышение активности ферментов, принимающих участие в транспорте ионов;

• изменение интенсивности и характера метаболизма (например, усиление гликолиза сопровождается высвобождением K⁺, содержание которого в повреждённых клетках уменьшено в связи с повышением проницаемости их мембран).

• нормализация внутриклеточных буферных систем (например, активация карбонатного, фосфатного, белкового буферов способствует восстановлению оптимального соотношения в цитозоле и трансмембранного распределения ионов K⁺, Na⁺, Ca²⁺ и других, в частности, путём уменьшения в клетке [Н⁺]).

• уменьшение дисбаланса ионов, в свою очередь, может сопровождаться нормализацией содержания и циркуляции внутриклеточной жидкости, объёма клеток и их органелл.

Генетические дефекты

Устранение мелкомасштабных изменений в геноме осуществляют деметилазы. Они удаляют метильные группы и лигазы, устраняют разрывы в цепях ДНК, возникающие под действием ионизирующего излучения, свободных радикалов и др.