Аутокринно-паракринная регуляция иммунного ответа

Медиаторы иммунитета.

 

Гормоны и медиаторы иммунной системы – субстанции, обеспечивающие процессы:

• созревание и развитие иммунокомпетентных клеток;
• взаимодействие этих клеток между собой;

 

• взаимодействие иммунной системы с другими системами.

 

 

Гормоны – производные тимуса и костного мозга, выработка которых происходит без антигенного стимула.

Медиаторы – сложный комплекс белков крови, регулирующих функции не только иммунокомпетентных клеток, но и всего организма.

Гормоны тимуса.

Тимозин, состоит из полипептидов различной молекулярной массы, представленных

продуктами разрушения тимоцитов веществами, которые продуцируют тимоциты

истинные гормоны, секрет эпителиальных клеток тимуса.

Тимозин – 5, формирует лимфоцитоз, стимулирует антителообразование, противоопухолевый иммунитет.

Тимопоэтин. Известны 2 его фракции, отличные по аминокислотным последовательностям. Истинный иммуномодулятор, способный в зависимости от исходного функционального уровня подавлять или активировать Т-клетки, не имея непосредственного воздействия на В-лимфоциты.

Тимический гуморальный фактор (ТГФ) – полипептид, обладает стимулирующей активностью в отношении Т-клеток. Механизм действия общий для пептидных гормонов и опосредован эффектами аденилатциклазы.

Тимулин, он же сывороточный тимический фактор (СТФ). Выделен из сыворотки крови, у человека в норме его уровень после 20 лет снижается, а к 50 годам исчезает полностью. В синтезе этого фактора обязательно участие цинка.

Лекарственные вещества, полученные из тимуса или его аналоги:

Т-активин, тималин, тимоптин, тимопоэтин.

Эти факторы способны повышать качество Т-лимфоцитов и их функциональную активность, способствуют трансформации незрелых клеток в зрелые, стимулируют распознавание Т-зависимых антигенов, хелперную и киллерную активность, повышают выработку интерферона (ИФ), интенсифицуруют фагоцитоз, неспецифическую резистентность, процессы регенерации тканей.

Миелопептиды или пептиды костного мозга – синтезируются клетками костного мозга, не имеют аллогенного (внутри вида) или ксенногенного (различные виды) ограничения. Представляют собой комплекс пептидов, не способных самостоятельно индуцировать иммунный ответ, но обладающих иммунорегуляторными свойствами. Мишенями их эффектов являются лимфоциты и макрофаги. Помимо этого, миелопептиды обладают опиатоподобной активностью, вызывают анальгетический эффект, связываются с опиатными рецепторами мембран лимфоцитов и нейронов, участвуя, таким образом в нейроиммунном взаимодействии. В настоящее время в составе миелопептидов выделено и охарактеризовано несколько классов пептидов.

 

Цитокины – это вещества полипептидной природы, не относящиеся к иммуноглобулинам являются медиаторами межклеточных взаимодействий при иммунном ответе, гемопоэзе, воспалительных реакциях, осуществляют эффекторные функции реакций иммунитета и служат связующим звеном между иммунной и другими системами организма.

 

Свойства цитокинов:

• это полипептиды со средней молекулярной массой (не более 30 кД);
• вырабатываются клетками иммунной системы и некоторыми другими клетками в ответ на активацию;

 

• участники иммунных и воспалительных реакций;

 

• регулируют их силу и длительность;
• секреция цитокинов занимает крайне малый временной промежуток;

 

• их синтез всегда начинается с транскрипции генов. Матричная РНК цитокинов короткоживущая, что объясняет транзиторный характер их продукции клеткой, они вырабатываются вскоре после получения «запроса» на их продукцию и недолго;
• вырабатываются в крайне низких концентрациях (пг/мл);

 

• одни и те же цитокины продуцируются различными типами клеток –феномен избыточности (например, ИФγ продуцируется и Тh1, и цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ), и NK);

 

• одни и те же ЦК действуют на различные клетки-мишени – плейотропность (ИФ-γ обладает стимулирующей активностью в отношении ЦТЛ, моноцитов-макрофагов, NK, угнетает активность Тh2);

 

 

• свои эффекты все цитокины опосредуют через рецепторы на клетках-мишенях;

• Для цитокинов характерна взаимосвязь друг с другом по типу «салочек» или «передай другому»: воздействие одного цитокина на клетку вызывает выработку этой клеткой других цитокинов.

Это явление называют цитокиновым каскадом.

Группы цитокинов

1. Интерлейкины.

2. Интерфероны.

3.Факторы некроза опухоли (ФНО).

4.Колониестимулирующие факторы (КСФ).

5.Хемокины.

6. Факторы роста.

 

1. Интерлейкины – секреторные белки иммунной системы, обеспечивают взаимодействие ИКК между собой и связь иммунной системы с другими системами организма.

2. Интерфероны - открыты как продукты инфицированных вирусом клеток.

3. Факторы некроза опухоли (ФНО) – цитокины с выраженным цитотоксическим и регуляторным эффектом. Описаны ФНО-α и ФНО-β, он же лимфотоксин.

4. Колониестимулирующие факторы (КСФ) – обеспечивают рост и направленную дифференцировку стволовой кроветворной клетки.

5. Хемокины – необходимы для направленного движения лейкоцитов, хемоаттрактанты.

6. Факторы роста – полипептиды, обеспечивающие рост, дифференцировку, функциональную активность клеток различной тканевой принадлежности.

Цитокины действуют по принципу сети. Механизм работы:

1) согласованно – синергизм действия, когда эффект является результатом совестного действия нескольких цитокинов (например, провоспалительный эффект, обусловленный ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α или синтез IgE, опосредуемый совместными эффектами ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13).

 

 

2) каскадно – одни цитокины обеспечивают синтез других (например, без ИЛ-12 нет продукции ИФ-γ);

3) антагонистично (ИЛ-4 ингибирует синтез ИФ-γ, ИЛ-12 препятствует выработке ИЛ-4 и т.д.).

 

 

Цитокиновая регуляция функций клеток-мишеней осуществляется:

1. Аутокринно – цитокин воздействует сам на себя: клетка- продуцент цитокина в этом же цитокине нуждается. Так, макрофаги – продуценты и потребители ИЛ-1, а ИФ-γ, продуцируемый Тh1, необходим для его полноценного функционирования.

2.Паракринно – наиболее часто осуществляемый принцип, клетка – продуцент находится в контакте с клеткой-мишенью.

3.Эндокринно – в результате эффект цитокинов реализуется на расстоянии от места его продукции, через систему циркуляции. В частности, пирогенные эффекты ИЛ-1 обеспечиваются его взаимодействием с соответствующими рецепторами в гипоталамической области.

 

 

Цитокины и болезни

 

Нарушение продукции цитокинов, как их гипо- и гиперпродукция, а также нарушение процесса их рецепции способны приводить к различным заболеваниям. Развивающийся при заболеваниях цитокиновый дисбаланс, в свою очередь, способен выступать фактором, отягощающим их течение.

Интенсивные и длительные воспалительные бактериальные процессы способны приводить к септическому шоку, который клинически проявляется развитием лихорадки, резким снижением артериального давления, диареей, повышением свертываемости крови.

 

Развитие септического щока связано с массивной стимуляцией макрофагов бактериальными эндотоксинами и гиперпродукцией ими ИЛ-1 и ФНО-α. Повышение уровня этих цитокинов в крови и является прямой причиной септического шока.

 

Повышенные количества ИЛ-1 и ФНО-α выявляются в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите. Под влиянием этих цитокинов происходит повреждение тканей сустава, в частности, хряща. Цитокины индуцируют дегрануляцию базофилов, эозинофилов, нейтрофилов и выброс в межклеточное пространство литических энзимов и активных форм кислорода, т.о.развиваются дегенеративно-дистрофические процессы в суставах.

 

Выявлена важная роль цитокинов (ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНО-α) в патогенезе бронхиальной астмы,

а ИФ-β - ряда демиелинизирующих заболеваний (рассеянный склероз).

 

 

Препараты ИФ рекомбинантные

 

Препараты индукторы ИФ

 

 

Препараты ИЛ

 

Препараты ИЛ
природные	рекомбинантные
ИЛ-1+ИЛ-6+ИФα+ФНО α	Лейкинферон; Суперлимф	ИЛ-1 β	Беталейкин
ИЛ-2	Ронколейкин

 

Препараты ИЛ рекомбинантные

 

 

 

Антицитокиновые препараты

В последние годы эффективное применение в клинике нашли антицитокиновые препараты. Ремикейд (инфиксимаб) – гуманизированные мАТ к ФНОα.

 

 

 

 

Медиаторы иммунитета.

 

Гормоны и медиаторы иммунной системы – субстанции, обеспечивающие процессы:

• созревание и развитие иммунокомпетентных клеток;
• взаимодействие этих клеток между собой;

 

• взаимодействие иммунной системы с другими системами.

 

 

Гормоны – производные тимуса и костного мозга, выработка которых происходит без антигенного стимула.

Медиаторы – сложный комплекс белков крови, регулирующих функции не только иммунокомпетентных клеток, но и всего организма.

Гормоны тимуса.

Тимозин, состоит из полипептидов различной молекулярной массы, представленных

продуктами разрушения тимоцитов веществами, которые продуцируют тимоциты

истинные гормоны, секрет эпителиальных клеток тимуса.

Тимозин – 5, формирует лимфоцитоз, стимулирует антителообразование, противоопухолевый иммунитет.

Тимопоэтин. Известны 2 его фракции, отличные по аминокислотным последовательностям. Истинный иммуномодулятор, способный в зависимости от исходного функционального уровня подавлять или активировать Т-клетки, не имея непосредственного воздействия на В-лимфоциты.

Тимический гуморальный фактор (ТГФ) – полипептид, обладает стимулирующей активностью в отношении Т-клеток. Механизм действия общий для пептидных гормонов и опосредован эффектами аденилатциклазы.

Тимулин, он же сывороточный тимический фактор (СТФ). Выделен из сыворотки крови, у человека в норме его уровень после 20 лет снижается, а к 50 годам исчезает полностью. В синтезе этого фактора обязательно участие цинка.

Лекарственные вещества, полученные из тимуса или его аналоги:

Т-активин, тималин, тимоптин, тимопоэтин.

Эти факторы способны повышать качество Т-лимфоцитов и их функциональную активность, способствуют трансформации незрелых клеток в зрелые, стимулируют распознавание Т-зависимых антигенов, хелперную и киллерную активность, повышают выработку интерферона (ИФ), интенсифицуруют фагоцитоз, неспецифическую резистентность, процессы регенерации тканей.

Миелопептиды или пептиды костного мозга – синтезируются клетками костного мозга, не имеют аллогенного (внутри вида) или ксенногенного (различные виды) ограничения. Представляют собой комплекс пептидов, не способных самостоятельно индуцировать иммунный ответ, но обладающих иммунорегуляторными свойствами. Мишенями их эффектов являются лимфоциты и макрофаги. Помимо этого, миелопептиды обладают опиатоподобной активностью, вызывают анальгетический эффект, связываются с опиатными рецепторами мембран лимфоцитов и нейронов, участвуя, таким образом в нейроиммунном взаимодействии. В настоящее время в составе миелопептидов выделено и охарактеризовано несколько классов пептидов.

 

Цитокины – это вещества полипептидной природы, не относящиеся к иммуноглобулинам являются медиаторами межклеточных взаимодействий при иммунном ответе, гемопоэзе, воспалительных реакциях, осуществляют эффекторные функции реакций иммунитета и служат связующим звеном между иммунной и другими системами организма.

 

Свойства цитокинов:

• это полипептиды со средней молекулярной массой (не более 30 кД);
• вырабатываются клетками иммунной системы и некоторыми другими клетками в ответ на активацию;

 

• участники иммунных и воспалительных реакций;

 

• регулируют их силу и длительность;
• секреция цитокинов занимает крайне малый временной промежуток;

 

• их синтез всегда начинается с транскрипции генов. Матричная РНК цитокинов короткоживущая, что объясняет транзиторный характер их продукции клеткой, они вырабатываются вскоре после получения «запроса» на их продукцию и недолго;
• вырабатываются в крайне низких концентрациях (пг/мл);

 

• одни и те же цитокины продуцируются различными типами клеток –феномен избыточности (например, ИФγ продуцируется и Тh1, и цитотоксическими лимфоцитами (ЦТЛ), и NK);

 

• одни и те же ЦК действуют на различные клетки-мишени – плейотропность (ИФ-γ обладает стимулирующей активностью в отношении ЦТЛ, моноцитов-макрофагов, NK, угнетает активность Тh2);

 

 

• свои эффекты все цитокины опосредуют через рецепторы на клетках-мишенях;

• Для цитокинов характерна взаимосвязь друг с другом по типу «салочек» или «передай другому»: воздействие одного цитокина на клетку вызывает выработку этой клеткой других цитокинов.

Это явление называют цитокиновым каскадом.

Группы цитокинов

1. Интерлейкины.

2. Интерфероны.

3.Факторы некроза опухоли (ФНО).

4.Колониестимулирующие факторы (КСФ).

5.Хемокины.

6. Факторы роста.

 

1. Интерлейкины – секреторные белки иммунной системы, обеспечивают взаимодействие ИКК между собой и связь иммунной системы с другими системами организма.

2. Интерфероны - открыты как продукты инфицированных вирусом клеток.

3. Факторы некроза опухоли (ФНО) – цитокины с выраженным цитотоксическим и регуляторным эффектом. Описаны ФНО-α и ФНО-β, он же лимфотоксин.

4. Колониестимулирующие факторы (КСФ) – обеспечивают рост и направленную дифференцировку стволовой кроветворной клетки.

5. Хемокины – необходимы для направленного движения лейкоцитов, хемоаттрактанты.

6. Факторы роста – полипептиды, обеспечивающие рост, дифференцировку, функциональную активность клеток различной тканевой принадлежности.

Цитокины действуют по принципу сети. Механизм работы:

1) согласованно – синергизм действия, когда эффект является результатом совестного действия нескольких цитокинов (например, провоспалительный эффект, обусловленный ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α или синтез IgE, опосредуемый совместными эффектами ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13).

 

 

2) каскадно – одни цитокины обеспечивают синтез других (например, без ИЛ-12 нет продукции ИФ-γ);

3) антагонистично (ИЛ-4 ингибирует синтез ИФ-γ, ИЛ-12 препятствует выработке ИЛ-4 и т.д.).

 

 

Цитокиновая регуляция функций клеток-мишеней осуществляется:

1. Аутокринно – цитокин воздействует сам на себя: клетка- продуцент цитокина в этом же цитокине нуждается. Так, макрофаги – продуценты и потребители ИЛ-1, а ИФ-γ, продуцируемый Тh1, необходим для его полноценного функционирования.

2.Паракринно – наиболее часто осуществляемый принцип, клетка – продуцент находится в контакте с клеткой-мишенью.

3.Эндокринно – в результате эффект цитокинов реализуется на расстоянии от места его продукции, через систему циркуляции. В частности, пирогенные эффекты ИЛ-1 обеспечиваются его взаимодействием с соответствующими рецепторами в гипоталамической области.

 

 

Аутокринно-паракринная регуляция иммунного ответа