В. Похідні кислоти метансульфонової

Лекція №13.

,,ХТЗ.ОКРЕМІ ГУПИ: - Алкілювальні засоби.

- Радіопротектори.Антиоксиданти

- Специфічна(антидотна)терапія.,,

ПЛАН ЛЕКЦІЇ:

І.Алкілювальні засоби.

А. ПОХІДНІ ХЛОРЕТИЛ АМІНУ

Б. ПОХІДНІ ЕТИЛЕНІМІНУ.

В. ПОХІДНІ КИСЛОТИ МЕТАНСУЛЬФОНОВОЇ

Антиметаболіти.

А. АНТАГОНІСТИ КИСЛОТИ ФОЛІЄВОЇ

Б. АНТАГОНІСТИ ПУРИНУ.

В.АНТАГОНІСТИ ПІРИМІДИНУ

Протипухлинні антибіотики.

Протипухлинні засоби рослинного походження

ІІ.Радіопротектори.Антиоксиданти.

ІІІ.СПЕЦИФІЧНА (АНТИДОТНА) ТЕРАПІЯ.

І. Алкілювальні засоби.

 

До цієї групи протипухлинних засобів належать сполуки різноманітної хімічної будови. Проте загальною для них є реакція алкілювання функціонально активних груп різних біохімічних субстратів клітини, що лежить в основі механізму дії цієї групи лікарських засобів.

 

В результаті змінюються фізико-хімічні властивості нуклеїнових кислот, білків, що зумовлює порушення їх функціонування і внаслідок чого пригнічується життєдіяльність клітини. При цьому клітина втрачає здатність до розмноження. Це насамперед стосується клітин, які інтенсивно проліферують.

Під час взаємодії алкілювальних протипухлинних засобів з ДНК і РНК, особливо з гуанідиновими утвореннями, виникають "зшивки" спіралей нуклеїнових кислот, розриви їх ланцюгів і мутації. ДНК втрачає властивість до редуплікації.

Слід зазначити досить високу токсичність алкілюючих речовин для організму через низьку їх специфічність (вибірковість). Препарати цієї групи крім пухлинних ушкоджують також клітини, що швидко розмножуються: крові, травного каналу, статевих залоз, імунної системи.

 

А. ПОХІДНІ ХЛОРЕТИЛ АМІНУ.

Це одна з найбільших груп алкілювальних протипухлинних засобів. Особливістю дії похідних хлоретиламіну (допан, лофенал, пафенцил, сарколізин, спіробромін, хлорбутин, циклофосфан) є те, що вони мають здатність до внутрішньомолекулярної циклізації з утворенням високореактивного етиленамінового циклічного катіону.

 

Фармакокінетика багатьох препаратів цієї групи, як і представників інших груп протипухлинних препаратів, не вивчена.

 

ФАРМАКОДИНАМІКА. Похідні хлоретиламіну мають цитостатичну дію, оскільки блокують мітотичний поділ клітин. Впливають на органи кровотворення. Найменше цей ефект виявляють лофенал і циклофосфан. Для сарколізину, поряд з алкілюванням нуклеїнових кислот і білків пухлинних і нормальних тканин, властиво також роз'єднання процесів окиснення і фосфорування, що зумовлює розлад енергозабезпечення клітин організму.

 

Усі похідні хлоретиламіну мають імунодепресивну дію.

 

Показання: гемобластози (хронічний мієлолейкоз, лімфолейкоз, лімфогранульоматоз, ретикулосаркоматоз), гемангіоендотеліома; хлорбутин — гігантоклітинна фолікулярна лімфома (хвороба Брілла — Сіммерса), макроглобулінемія Вальденстрема, еритремія, рак яєчників; циклофосфан — рак молочної залози, матки, семінома яєчка тощо; сарколізин, хлорбутин, циклофосфан та інші похідні хлоретиламіну — також як імунодепресанти для подолання тканинної несумісності, аутоімунні захворювання, зокрема системні захворювання сполучної тканини,васкуліт.

Протипоказання: термінальна стадія захворювання, кахексія, пригнічення кровотворення, тяжкі захворювання печінки, нирок, серця у стадії декомпенсації.

Побічна дія: лейкопенія, тромбоцитопенія (загроза кровотечі), втрата апетиту, нудота, блювання; циклофосфан — запаморочення, порушення зору, біль у м'язах, геморагічний цистит, токсичний гепатит, мутагенний вплив.

 

 

Б. ПОХІДНІ ЕТИЛЕНІМІНУ.

 

Із численних засобів — похідних етиленіміну найбільшого поширення набув тіофосфамід.

 

Ф а р м а к о д и н а м і к а. Як і інші алкілювальні сполуки, похідні етиленіміну мають цитостатичну дію, пригнічують розвиток тканини, що швидко проліферує, у тому числі й злоякісної за рахунок порушення обміну нуклеїнових кислот і блокування мітотичного ділення клітин. Пригнічують кровотворення. Тіофосфамід, на відміну" від інших алкілювальних цитостатиків, лише незначною мірою змінює деякі функції печінки, проте ці зміни нестійкі і згодом зникають.

Показання: злоякісні пухлини яєчка, молочної залози, гемобластози (хронічний мієлолейкоз, лімфогранулематоз, лімфосаркоматоз, ретикульосаркоматоз).

Протипоказання і побічна дія: такі самі, як і для похідних хлоретиламіну.

 

В. ПОХІДНІ КИСЛОТИ МЕТАНСУЛЬФОНОВОЇ.

 

До цієї групи належать лише два препарати: мієлосан і мієлобромол.

 

Особливостями цих засобів є порівняно низька токсичність і добра переносність хворими. Призначають тільки всередину.

 

ФАРМАКОДИНАМІКА препаратів цієї групи така сама, як і інших алкілювальних протипухлинних засобів. Пригнічують розвиток мієлоїдної тканини і є специфічними засобами лікування хворих на хронічну мієлоїдну лейкемію. Мієлобромол, на відміну від мієлосану, діє цитоста-тично переважно на проліферуючі клітини, є ефективним у випадках резистентності до мієлосану.

Показання: хронічна мієлолей-кемія (при справжніх пухлинах і гемо-бластозах лімфоїдного походження неефективні).

Протипоказання: усі форми лейкозу, мієлобромол — геморагічний діатез.

Побічна дія: диспепсичні явища, у осіб похилого віку — незначний головний біль,запаморочення.

 

 

1. Антиметаболіти.

 

 

Досить активною, хоч і нечисленною групою протипухлинних засобів, є група антиметаболітів — антагоністів природних метаболітів. За хімічною будовою засоби цієї групи є структурними аналогами амінокислот, пуринових і піримідинових основ, тобто попередників нуклеїнових кислот, кислоти фолієвої, вітамінів, гормонів, коферментів та інших субстратів, що відповідають за нормальну життєдіяльність клітин і тканин організму.

В основі механізму дії антиметаболітів лежить їх здатність вступати в конкурентні зв'язки з близькими за будовою метаболітами організму, що зумовлює нестачу відповідного метаболіту і зниження активності життєво важливих біохімічних процесів у клітині.

Показання: гострий лейкоз у дітей, хоріонепітеліома матки, рак молочної залози, легень, яєчка, інші злоякісні пухлини у дорослих (у комбінації з іншими протибластомними препаратами); застосовують також як імунодепресивний засіб.

Протипоказання: вагітність, недостатність нирок, печінки, порушення гемопоезу.

Побічна дія: втрата апетиту, блювання, шлунково-кишкова кровотеча, (ураження слизової оболонки травного каналу), стоматит, кон'юнктивіт, виразки слизової оболонки порожнини рота, випадання волосся, зниження статевої функції. Токсичну дію метотрексату можна ліквідувати чи зменшити введенням лейковорину (антидот метотрексату).

 

А.АНТАГОНІСТИ КИСЛОТИ ФОЛІЄВОЇ.

Антагоністом кислоти фолієвої є метотрексат, який має високу протипухлинну активність і широкий спектр дії.

 

б. АНТАГОНІСТИ ПУРИНУ.

 

Антагоністи попередників нуклеїнових кислот — пуринових і піримідинових основ — можна віднести до найперспективніших засобів фармакотерапії при злоякісних новоутвореннях. Одним із найефективніших протипухлинних засобів із групи антагоністів пурину є меркаптопурин — аналог гіпоксантину.

ФАРМАКОДИНАМІКА. Механізм дії меркаптопурину полягає в тому, що він, будучи антагоністом аденіну (6-амінопурину) і гіпоксантину (6-оксипурину), активно залучається до пуринового обміну, спричинюючи при цьому горушення синтезу нуклеїнових кислот, отже, й проліферацію клітин пухлини. Має імунодепресивний ефект.

Показання: усі форми лейкозу, хоріонепітеліома матки (в комбінації з метотрексатом), як імунодепресант.

Протипоказання: вагітність, порушення функції печінки, нирок.

Побічна дія: підвищена чутливість до препарату, лейкопенія.

 

В.АНТАГОНІСТИ ПІРИМІДИНУ.

 

Препарати цієї групи (фторурацил, фторафур) відрізняються від інших антиметаболітів спектром протипухлинної активності. Так, якщо метотрексат і меркаптопурин використовуються головним чином для лікування хворих на гемобластоз (лейкоз), то антагоністи піримідину — при справжніх пухлинах.

 

Фторафур значно переважає фторурацил за ефективністю і спектром протипухлинної дії. У той же час фторафур має меншу токсичність і більшу ліпофільність, що дає змогу ширше застосовувати його в онкологічній практиці.

Показання: рак прямої і товстої кишок; рак шлунка, підшлункової і молочної залоз.

Побічна дія: токсичний вплив (насамперед фторурацил) на травний канал, кровотворення, шкірні покриви, запаморочення (під час введення фторафуру). Фторафур, на відміну від фторурацилу, хворі переносять краще.

 

 

Протипухлинні антибіотики.

 

 

Препарати цієї групи різні як за хімічною будовою, так і за механізмом протипухлинної дії. На відміну від протимікробних антибіотиків, їм властива висока токсичність для людини. Щороку до клінічної практики впроваджуються нові протипухлинні антибіотики, які дають змогу розширити спектр їх застосування.

Фармакокінетику протипухлинних антибіотиків не вивчено, що можна пояснити методичними труднощами ідентифікації препаратів цієї групи в біологічних середовищах організму.

ФАРМАКОДИНАМІКА. Протипухлинна дія більшості антибіотиків зумовлена головним чином їх властивістю утворювати комплекси з ДНК, що призводить до пригнічення її інформаційної (матричної) функції, тобто до порушення синтезу РНК. Таким чином виявляють протипухлинний ефект, зокрема рубоміцину гідрохлорид, дактиноміцин, блеоміцину гідрохлорид, олівоміцин, брунеоміцин, адріаміцин. Останній більше пригнічує синтез ДНК, ніж РНК.

Особливістю фармакодинаміки блеоміцину гідрохлориду є його виразна органотропність відносно легеневої тканини, він не впливає на кровотворення.

Для адріаміцину (адріабластин) властиві імунодепресивний і кардіотоксичний ефекти. Кардіотоксичний вплив цього препарату може чинити аглікон, який утворюється у процесі метаболізму антибіотика.

Практично всі протипухлинні антибіотики мають і протимікробну активність, їх можна комбінувати з протипухлинними засобами інших груп, зокрема з алкілювальними і антиметаболітами.

 

Показання: Олівоміцин використовують у вигляді натрієвої солі при пухлинах яєчка, тонзилярних пухлинах, ретикулосаркомі з ураженням периферичних вузлів, меланомі. Цей антибіотик привертає увагу у зв'язку з ефективністю його місцевого застосування у вигляді мазі при виразкових ракових пухлинах і метастазах, які не піддаються лікуванню іншими методами.

 

Блеоміцин призначають дорослим у випадках плоскоклітинного раку слизової оболонки порожнини рота, язика, мигдаликів, гортані, шкіри, шийки матки, а також лімфогранульоматозу і раку статевого члена (в комбінації з вінбластином).

 

Досить широкий спектр протипухлинної активності має адріаміцин: карцинома молочної залози, рак легень, сечового міхура, щитоподібної залози, яєчників, саркома кісток, м'яких тканин.

 

Брунеоміцин призначають хворим на лімфогранульоматоз, ретикулосаркому, лімфосаркому, хронічний лімфолейкоз.

Протипоказання: лейкопенія, тромбоцитопенія, алергічні реакції (кропив'янка, набряк Квінке), тяжкі порушення функції нирок, кровообігу, активна мієлосупресія після променевої терапії.

Побічна дія: нудота, блювання, анорексія, лейкопенія, тромбоцитопенія, блеоміцин — випадання волосся, алергічний висип на шкірі.

 

Захисний механізм препаратів ґрунтується на виникненні стану гіперестрогенізму — підвищення загальної неспецифічної резистентності організму до ушкоджувальної дії та екстремального впливу, в тому числі йонізуючого випромінювання.

Наслідком гіперестрогенізму є, з одного боку, оборотне гальмування проліферативної активності кісткового мозку, що забезпечує меншу його вразливість під час опромінювання і прискорює відновлення гемопоезу. З другого боку, вони впливають на функцію щитоподібної залози і в той же час активізують секрецію кори надниркових залоз. Усе це сприяє ослабленню процесів післярадіаційного катаболізму і стимулює відновлення клітин.

Одночасно відбувається стимуляція системи мононуклеарних фагоцитів, внаслідок чого підвищується резистентність організму до токсинів і бактеріемії, що розвиваються при гострій променевій хворобі.

 

Радіозахисний ефект полісахаридів, нуклеїнових кислот, спиртів, деяких синтетичних полімерів (кислот поліаденілової, полійонізинової, поліцитиділової та полігістамінової, полівінілсульфату та ін.) у більшості випадків виявляється через 0,5 — 2 год і утримується від кількох годин до двох діб.

Біологічні механізми, що лежать в основі захисної дії високомолекулярних сполук, пов'язують з їх здатністю стимулювати синтез нуклеїнових кислот, а також розселенням в опроміненому організмі молодих, здатних до розмноження клітин кісткового мозку, крім того, зазначені сполуки забезпечують осідання і фіксацію цих клітин в уражених кровотворних тканинах. Усе це сприяє формуванню нових і активізації старих осередків кровотворення та їх збереженню.

 

Хоча багато антиоксидантів можна отримувати з харчових продуктів, таких як пророщені зерна, свіжі овочі і фрукти, цієї кількості недостатньо, щоб справитися з тією кількістю вільних радикалів, яка постійно утворюється в нашому організмі під дією забрудненого навколишнього середовища.

Для того, щоб звести до мінімуму пошкодження, що викликаються вільними радикалами, слід приймати БАД, що містять антиоксиданти. Вважається, що прийом таких добавок запобігає розвитку злоякісних новоутворень.

 

Альфа-ліпоєва кислота

Допомагає нейтралізувати дію вільних радикалів за рахунок посилення антиоксидантної дії вітамінів С, Е і глютатиону.

 

Додатковим позитивним ефектом цього нутрицевтіка є стимулююча дія на роботу двох основних ферментів, що переводять харчові продукти в енергію.

 

Голубиця

Рослина володіє вираженими антиоксидантними властивостями, а також укріплює стінки капілярів і підвищує їх еластичність. Біологічно активні речовини, що містяться в цій рослині, сприяють нормалізації процесів проникнення еритроцитів через стінку капілярів; додатково укріплюють колагенові структури; уповільнюють ріст бактерій, надають протизапальну дію, уповільнюють процеси старіння; володіють антиканцерогенними властивостями.

 

Цистерн

Ця сірковмісна амінокислота необхідна для синтезу глютатиону - дуже могутнього антиоксиданту. Цистерн допомагає печінці і лімфоцитам знешкоджувати хімічні речовини і токсини. Цистерн дуже ефективний для знешкодження алкоголю, тютюнового диму і речовин, що забруднюють навколишнє середовище, тобто речовин з імунносупрессорною дією.

Прийом додаткової кількості цистерна підвищує рівень захисних ферментів в організмі, уповільнюючи процеси пошкодження клітин, що відбуваються в процесі старіння організму.

 

Гінкго білоба

Рослина з вираженою антиоксидантною дією, понад усе відомою завдяки своїй здатності покращувати кровообіг.

Вона підвищує постачання киснем серця, головного мозку та інших органів. Це сприяє поліпшенню роботи головного мозку і допомагає зняти біль в м'язах. Гінкго білоба знижує артеріальний тиск, уповільнює згортання крові і запобігає передчасному старінню.

 

Глютатіон

Глютатіон - білок, що утворюється в печінці з амінокислот цистерна, глютамінової кислоти і гліцину. Могутній антиоксидант, який і запобігає утворенню вільних радикалів, і оберігає клітини від їх ушкоджувальної дії. Він захищає організм від шкідливої дії тютюнового диму, опромінювання, токсичних ефектів протипухлинної хіміотерапії і таких отрут, як алкоголь. Надаючи дезінтоксикаційну дію при отруєнні важкими металами і ліками, допомагає при лікуванні захворювань печінки і крові. Глютатіон захищає клітини різними шляхами. Він нейтралізує кисневмісні молекули до того, як вони пошкодять клітини.

Разом з селеном він утворює фермент глютатіонпероксидазу, яка нейтралізує перекис водню. Він також входить до складу іншого антиоксидантного ензиму - глютатіон-s-трансферази, який надає на печінку широкий спектр дезінтоксикаційних ефектів.

Глютатіон захищає не тільки окремі клітини, але і стінки артерій, мозок, серце, імунокомпетентні клітини, нирки, кришталик, печінку, легені та шкіру від ушкоджувальної дії вільних радикалів. Він відіграє велику роль в попередженні раку (особливо раку печінки), передчасного старіння.

Можливий прийом глютатіону у вигляді біологічно активних харчових добавок. Синтез глютатіону в організмі збільшується при застосуванні N-ацетилцистєїна або L-цистерна і метіоніну, причому за наслідками досліджень рівень глютатіону при цьому піднімається швидше, ніж при прийомі харчових добавок з глютатіоном.

 

Зелений чай

У зеленому чаї міститься багато хімічних речовин, зокрема флавоноїд катехін, які надають антиоксидантну дію.

Він попереджає виникнення раку, знижує рівень холестерину і зменшує тенденцію до тромбоутворення. Надає допоміжну дію при схудненні, оскільки прискорює спалювання жирів, регулює рівень цукру в крові і активність інсуліну.

Чорний чай не володіє такою дією.

 

Мелатонін

Мелатонін відноситься до антиоксидантів, відкритих останнім часом. Тоді як більшість антиоксидантів надають свою дію переважно в певній частині певних клітин, мелатонін проникає в будь-яку клітину в будь-якій частині організму. Особливо важливо, що всередині клітини мелатонін надає специфічну захисну дія на ядро - центральну структуру клітини, що містить ДНК, тобто на структуру, що дозволяє пошкодженій клітині відновитися.

Мелатонін надає стимулюючу дія на фермент глютатіонпероксидазу, що також володіє антиоксидантними властивостями.

 

Олігомери-проантоцианіди

Ці речовини, що зустрічаються в різних харчових продуктах і рослинних джерелах, є унікальними флавоноїдами з вираженою антіоксидантною дією і дуже хорошою біодоступністю.

За наслідками клінічних досліджень встановлено, що олігомери-проантоцианіди володіють антиоксидантним потенціалом, що в 50 разів перевищує дію вітаміну Е і в 20 разів вітаміну С, при порівнянні біодоступної антиоксидантної активності.

Крім цього, укріплюють і відновлюють сполучну тканину, у тому числі і в органах серцево-судинної системи, зменшують прояви алергічних і запальних реакцій за рахунок зменшення продукції гістаміну.

Найбільш поширеними джерелами є екстракт виноградних кісточок і екстракт соснової кори (пікногенол).

 

Селен

Селен є синергистом вітаміну Е, а також входить до складу антиоксидантного ферменту глютатіонпероксидази (у одній молекулі ферменту 4 атоми селену). Цей фермент знешкоджує перекис водню, перетворюючи її на воду.

Селен стимулює утворення антитіл при інфекції, а також надає захисну дію на клітини крові і на клітини серця, печінки і легенів.

 

Супероксид дисмутаза

Фермент, завдяки дії якого зменшується частота уражень клітин. Він нейтралізує дію найбільш поширених і найбільш небезпечних вільних радикалівсупероксидів. Сприяє утилізації стусана, міді і марганцю.

Кількість супероксид дисмутази в організмі зменшується з віком, тоді як кількість вільних радикалів збільшується. Можливість застосування супероксид дисмутази як речовина, що уповільнює старіння, в даний час вивчається. Харчовими джерелами супероксид дисмутази є паростки ячменю, брокколлі, брюсельська і качанова капуста, пирій і більшість зелених рослин.

Існують і БАД, що містять супероксид дисмутазу. Пігулки таких добавок повинні бути покриті кишечнорозчинною оболонкою, щоб оберегти речовину від дії соляної кислоти шлунку і забезпечити всмоктування інтактною супероксид дисмутази в тонкій кишці.

 

Вітамін А і бета-каротин

Вітамін А і його природний попередник бета-каротин викликають руйнування вільних радикалів. Вітамін А також підтримує здоровий стан шкіри і слизових оболонок, стимулює імунітет. Бета-каротин і вітамін А сприяють руйнуванню канцерогенів, запобігають розвитку серцевих захворювань та інсультів, а також знижують рівень холестерину.

 

Вітамін С

Вітаміном С являється могутнім антиоксидантом, який також захищає решту антиоксидантів, зокрема вітаміну Е. Клітини головного і спинного мозку, що часто ушкоджуються вільними радикалами, можна захистити великими дозами вітаміну С. Антиоксидантна дія вітаміну С посилюється у присутності біофлавоноїда гесперидину.

Крім своєї антиоксидантної дії, вітамін С знешкоджує багато токсичних речовин і відіграє ключову роль в імунологічних реакціях. Він збільшує синтез інтерферонів (речовин, що володіють противірусною дією і продукованих в організмі) і стимулює активність деяких імунокомпетентних клітин.

 

Вітамін Е

Вітамін Е надає виражену антиоксидантну дію за рахунок інгібірування окислення ліпідів. Ліпіди є складовою частиною клітинних мембран, вітаміну Е запобігає підвищення їх проникності, яке обумовлене ушкоджувальною дією вільних радикалів.

Вітамін Е також покращує оксигенацію тканин, підсилює імунологічні реакції, відіграє певну роль для профілактики виникнення катаракти, знижує ризик виникнення ішемічної хвороби серця. Згідно з останніми даними, можна припустити, що для підтримки нормального рівня вітаміну Е в організмі необхідна достатня кількість цинку.

Селен покращує дія вітаміну Е. Ці два нутрицевтика слід приймати разом.

 

Цинк

Цинк, володіючи сам по собі антиоксидантними властивостями, входить до складу антиоксидантного ферменту супероксид дисмутази. Він також необхідний для підтримки нормального рівня вітаміну Е в крові і сприяє абсорбції вітаміну А.

Іншою важливою функцією цього мінералу є підтримка нормальної функції залоз, зокрема статевих, та імунітет

 

 

ІІІ СПЕЦИФІЧНА (АНТИДОТНА) ТЕРАПІЯ.

Антидоти (протиотрути) — це лікарські засоби, які при введенні в організм в умовах гострої інтоксикації можуть знешкодити (інактивувати) токсичну речовину, яка циркулює в кров'яному руслі або зв'язана з біологічним субстратом, усунути токсичний ефект її чи прискорити виведення з організму.

 

Антидотна терапія є високоспецифічною і тому може бути використана тільки за умови кліпіко-лабораторної ідентифікації гострого отруєння.

 

Унітіол

Препарат належить до групи дитіолів, тобто сполук, до структури яких входять дві активні сульфгідрильні (тіолові) групи (див. нижче).

 

В основі механізму антидотної дії унітіолу лежить властивість його двох сульфгідрильних груп швидко вступати в реакцію з отрутою, запобігаючи її зв'язуванню з тіоловими групами ферментних білків. При цьому препарат утворює з отрутою малотоксичні водорозчинні комплексні сполуки, які швидко виводяться з організму.

Унікальність унітіолу полягає в тому, що він не тільки зв'язує токсичну речовину, яка циркулює в крові, а й витісняє її з тіолових ферментів, реактивує їх, повертаючи до виконання життєво важливої ролі в метаболічних процесах організму.

Показання: гостре і хронічне отруєння сполуками ртуті, арсену, кадмію, нікелю, хрому, кобальту, ртутьорганічних сполук, а також серцевими глікозидами, препаратами осарсолу, стрептоміцину.

Протипоказання: виразкова хвороба шлунка і дванадцятипалої кишки, артеріальна гіпертензія (призначати обережно).

Побічна дія. У разі передозування або підвищеної чутливості до унітіолу вже через 10—15 хв після його введення можуть виникнути головний біль, запаморочення, блідість лиця, тахікардія, нудота (через 15 — 20 хв зникають). Тривале застосування унітіолу спричинюється до посиленого виведення з організму таких мікроелементів, як мідь, манган.

 

 

Ацетилцистеїн (цистеїн) у медичній практиці більше відомий як муколітичний засіб, дія якого пов'язана з його вільною сульфгідрильною групою (монотіол), яка відновлює (розщеплює) дисульфідні зв'язки білків слизу, розріджуючи його.

Встановлено, що ацетилцистеїн має високу ан-тидотну активність при гострих інтокси-каціях галоїдвуглеводнями аліфатичного ряду. Препарат також ефективний при інтоксикаціях серцевими глікозидами і фенацетином.

 

Фармакодинаміка. В основі антидотно-лікувальної дії ацетилцистеїну (а точніше, цистеїну, який утворюється в організмі шляхом деацетилювання останнього) при гострих інтоксикаціях хлор-і бромпохідними аліфатичних вуглеводнів лежить конкурентна дія сульфгідрильної групи препарату. Іншими словами, препарат вступає в реакцію алкілювання з токсичною речовиною, запобігаючи блокуванню SH-груп білків та низькомолекулярних сполук організму і розвитку летальної інтоксикації. При цьому ацетилцистеїн сприяє збільшенню і прискоренню виведення токсичної речовини з організму головним чином через нирки (з сечею), легені (з видихуваним газом). Лікувальний ефект препарату сприяє зменшенню порушень функції нирок, печінки, легень і патоморфологічних змін у них.

Показання: гострі отруєння, котрі виникають при пероральному та інгаляційному потраплянні до організму дихлоретану, епіхлоргідрину і напівпродуктів його синтезу — моно- і дихлоргідрину, хлористого алілу, бромистого метилу, металілхлориду, а також серцевих глікозидів і фенацетину. Ацетилцистеїн як специфічний засіб призначають разом із симптоматичними засобами (вітаміни, сечогінні, жовчогінні засоби, серцеві тощо).

Протипоказання: бронхіальна астма, легенева кровотеча.

Побічна дія: специфічний неприємний запах препарату, що може викликати нудоту, різкий біль і почервоніння в місці внутрішньом'язового введення.

 

 

Комплексони. При інтоксикаціях поряд з тіоловими препаратами (унітіол, ацетилцистеїн) застосовують комплексони, які мають ефективні антидотно-ліку-вальні властивості. Комплексони (хелато-утворювальні речовини) — це група сполук, здатних утворювати стійкі мало-дисоційовані комплекси з багатьма токсичними речовинами і швидко виводитись з організму.

Як антидоти серед комплексонів у медичній практиці найчастіше застосовують тетацин-кальцій (кальцій-динатрієва сіль етилдіамінтетраоцтової кислоти), пентацин (кальцій-тринатрієва сіль діети-лентриамінопентаоцтової кислоти), пеніциламін, або купреніл, а також дефероксамін (десферал).

У медичній практиці комплексони частіше використовують як засоби, що прискорюють виведення з організму багатьох токсичних важких і рідкоземельних металів, радіонуклідів, а також серцевих глікозидів у випадках їх передозування.

ФАРМАКОДИНАМІКА. Основою детоксикуючої дії комплексонів є їхня властивість утворювати міцні нейонізовані водорозчинні комплекси з багатьма неорганічними катіонами, в тому числі з важкими металами, і прискорювати виведення цих комплексів із сечею. Крім того, ці препарати сприяють мобілізації металу з тканинних депо і переходу його в плазму крові. Комплексони мають дуже низьку токсичність, достатньо великий діапазон терапевтичної дії, практично не піддаються розщепленню чи будь-якій зміні в біологічному середовищі, що є важливою фармакологічною особливістю.

Показання: гострі та хронічні отруєння міддю, неорганічними сполуками ртуті, арсеном, оловом, золотом, цинком, свинцем, плутонієм, залізом, радіонуклідами.

 

Купреніл є також засобом вибору у випадках хвороби Вестфаля — Штрюмпеля — Вільсона (гепатолентикулярна дегенерація) — порушення метаболізму міді та ЇЇ надмірному відкладанні в печінці.

 

Дефероксамін використовують не тільки як антидот при гострому отруєнні сполуками заліза, а також у випадках гемохро-матозу для діагностики патологічного відкладання заліза.

Протипоказання: захворювання нирок, печінки, гіпертензивна хвороба з порушенням функції нирок і явищами спазму вінцевих артерій; купреніл протипоказаний при підвищеній чутливості до пеніциліну (структурний аналог), а дефероксамін — при вагітності.

Побічна дія: пентацин — запаморочення, головний біль, біль у грудях (тривале застосування — ушкодження нирок, порушення електролітної рівноваги, що усувається після припинення лікування); тетацин-кальцій і купреніл — зміни крові, біль у м'язах і суглобах, розлади травлення; швидке внутрішньовенне введення комплексонів може призвести до колапсу.

Реактиватори холінестерази.

 

Досить ефективним засобом лікування при інтоксикації антихолінестеразними засобами, в тому числі фосфорорганічними сполуками (ФОС) є атропін. Раніше його вважали майже єдиним антидотом ФОС. Проте атропін є неефективним при дуже тяжких отруєннях, викликає загрозу ускладнень після перенесеного отруєння у вигляді психічних порушень і м'язової слабкості; його неможливо використовувати профілактично.

Поширеність хімічних сполук з антихо-лінестеразним механізмом дії зумовлена застосуванням їх як пестицидів (хлорофос, карбофос, ДДВФ, фосфамід та ін.), а також як лікарських засобів, що використовують у неврології, хірургії, офтальмології (армін, прозерин,галантамін та ін.).

 

 

Антидотами токсичних речовин нового типу є реактиватори холінестерази: алок-сим, дипіроксим, діетиксим, ізонітрозин.

ФАРМАКОДИНАМІКА. Антидотний механізм реактиваторів холінестерази при отруєнні антихолінестеразними речовинами полягає у відновленні (реактивації) ферментативних властивостей ацетилхолінестерази. Принцип реактивації полягає в тому, що антидот фосфорує холінестеразу, тобто руйнує хімічний зв'язок між токсичною речовиною і ферментом. У результаті відбувається реактивація ферменту. Таким чином, антидотний ефект реактиватора виявляється вже після інактивації отрутою біохімічної рецепторної структури.

Реактиватори холінестерази можуть не тільки відновлювати її активність, а й вступати в реакцію з ФОС, безпосередньо утворюючи при цьому нетоксичні продукти гідролізу. Наявність позитивно зарядженого азоту в молекулі дипіроксиму допомагає його зближенню з фосфорованою холінестеразою, що сприяє розриву зв'язку токсичної речовини з ферментом, структура і функція якого відновлюються. При цьому утворюється комплекс реактиватор — отрута, не токсичний для організму. Одна молекула дипіроксиму може одночасно реактивувати дві молекули холінестерази, що й лежить в основі високої антидотної активності цього реактиватора холінестерази.

Реактиватори холінестерази є ефективними при застосуванні не тільки з лікувальною, а й з профілактичною метою. Це може пояснити їх здатність оборотно пригнічувати холінестеразу, захищаючи її від інактивації токсичною речовиною.

Ефективність реактиваторів холінестерази залежить від терміну їх застосування, їх потрібно вводити потерпілому в найкоротші строки від моменту потрапляння токсичної речовини до організму. Препарати значно активніші у разі профілактичного введення, ніж при застосуванні на фоні інтоксикації.

Антидотний ефект реактиваторів холінестерази збільшується з підвищенням дози до оптимальної.

Найефективніше реактиватори холінестерази діють у поєднанні з м-холіноблокаторами, зокрема з атропіном, які потенціюють антидотний ефект реактиваторів. Це дає змогу призначати м-холіноблокатори в таких дозах, в яких вони окремо не мають виразного лікувального ефекту.

Однією з важливих фармакодинамічних особливостей реактиваторів холінестерази є їхня здатність проходити крізь гематоенцефалічний бар'єр. Це забезпечує реактивацію ферменту також у центральній нервовій системі, ушкодження якої в патогенезі отруєнь ФОС відіграє ключову роль. Найкраще проникають у центральну нервову систему діетиксим та ізонітрозин. При цьому значно поліпшуються показники біоелектричної активності мозку.

Крім того, реактиватори холінестерази здатні практично повністю усувати блокаду нервово-м'язової передачі, зменшувати або повністю усувати міофібриляцію, запобігати брадикардії, слинотечі, міозу та іншим симптомам збудження м-холінореактивних біохімічних структур організму.

Показання: лікування і профілактика гострих і хронічних отруєнь ФОС, що використовуються як пестициди (хлорофос, карбофос, дихлофос, метафос, тіофос, ДДВФ та ін.) чи лікарські засоби (армій та ін.); симптоми інтоксикації ФОС: збудження, міоз, пітливість, слинотеча, бронхоспазм, бронхорея, фібрилярні посіпування м'язів, клоніко-тонічні судоми, набряк легень, коматозний стан, втрата свідомості.

Широкому застосуванню реактиваторів холінестерази в медичній практиці значною мірою перешкоджає їх висока токсичність. Проводяться дослідження щодо розроблення менш токсичних засобів, які поєднували б у собі властивості реактиваторів холінестерази і холіноблокаторів, що дало б змогу значно підвищувати їх антидотно-лікувальну активність.

Протипоказання: обережно призначати при міастенії.

 

Лекція №13.

,,ХТЗ.ОКРЕМІ ГУПИ: - Алкілювальні засоби.

- Радіопротектори.Антиоксиданти

- Специфічна(антидотна)терапія.,,

ПЛАН ЛЕКЦІЇ:

І.Алкілювальні засоби.

А. ПОХІДНІ ХЛОРЕТИЛ АМІНУ

Б. ПОХІДНІ ЕТИЛЕНІМІНУ.

В. ПОХІДНІ КИСЛОТИ МЕТАНСУЛЬФОНОВОЇ

Антиметаболіти.