Краткая характеристика и порядок применения.

Цистамина дигидрохлорид (дигидрохлорид бис-(β-аминоэтил) дисульфид), белый кристаллический порошок с кремовым оттенком, хорошо растворим в воде. Радиопротектор принимают в дозе 1,2 г (6 табл. по 0,2 г за один прием) за 30-60 мин до воздействия ионизирующего излучения. В течение первых суток при новой угрозе облучения возможен повторный прием препарата в той же дозе через 4-6 ч после первого применения.

Длительность радиозащитного действия препарата составляет до 6 ч (обычно 3-4 ч), и определяется поддержанием в клетке уровня активной формы радиопротектора, достаточного для проявления его специфической активности. Описана прямая зависимость эффективности цистамина от дозы препарата. Как видно из слайда, максимально возможный ФИД радиопротектора составляет (в опытах на мышах при парентеральном введении) около 1,5.

Большие дозы препарата могут вызывать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (диспептические явления в виде дискомфорта и жжения в области эпигастрия, тошнота, реже рвота, иногда диарея) и сердечно-сосудистой системы (гипотензия). Цистамин противопоказан при острых заболеваниях желудочно-кишечного тракта, острой недостаточности сердечно-сосудистой системы, нарушениях функции печени.

Этиол (амифостин, гаммафос). Под действием глютатиона этиол быстро восстанавливается до активного метаболита со свободной тиольной группой, концентрация которого поддерживается в равновесном состоянии с его дисульфидной формой:

RS-PO₃H₂ (этиол) + GSH (глютатион) → RSH (активная форма этиола) ↔ RSSR (дисульфидная форма этиола)

Время полувыведения активной формы этиола из крови составляет 7 ч. В тканях, в частности радиочувствительных, максимальная концентрация препарата (после внутривенного введения) наблюдается спустя 5 мин. В опытах на мышах ФИД этиола составляет (при парентеральном введении) 2,3-2,6.

Препарат применяется один раз в сутки при медленном (в течение 15 мин) внутривенном введении в дозе 340 мг/м² поверхности тела за 15 мин перед каждым облучением или в дозе 740-910 мг/м² за 30 мин до введения химиотерапевтического средства.

Радиопротектор позволяет снизить цитотоксический эффект ионизирующего излучения и химиотерапевтических препаратов на пул делящихся костномозговых клеток, и способствует ускорению восстановления числа нейтрофилов и тромбоцитов в крови больных. Этиол также способен уменьшать тяжесть лучевых повреждений кожи (ФИД = 1,4-2,1) и слюнных желез (ФИД = 1,4). В качестве примера на слайде показан противолучевой эффект этиола у людей, оцененный по снижению проявлений пострадиационного мукозита. В последние годы показано, что применение этиола при радиотерапии неоперабельного рака прямой кишки позволяет существенно снижать тяжесть поражения не вовлеченной в опухолевый рост слизистой оболочки кишечника.

Побочное действие препарата со стороны сердечно-сосудистой системы проявляется преходящим снижением систолического, реже - повышением диастолического давления. Как следствие выраженного снижения давления у получающих препарат людей может наблюдаться кратковременная потеря сознания. В связи с этим, во время внутривенного введения этиола необходимо мониторировать артериальное давление: при существенном снижении давления инфузию препарата немедленно прекращают и возобновляют введение оставшейся дозы не ранее чем через 5 мин после восстановления исходного систолического давления.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта часто наблюдаются тошнота и рвота, в связи с чем непосредственно до или вместе с введением этиола рекомендуется принимать противорвотные средства. Кроме того, препарат способен вмешиваться в обменные процессы, вызывая, в частности, снижение концентрации кальция в сыворотке крови. Возможны также аллергические реакции (кожная сыпь, эозинофилия), покраснение лица, жар или озноб, головокружение, икота, чихание.

Противопоказаниями к применению этиола являются артериальная гипотония, дегидратация, беременность, лактация, а также повышенная чувствительность к соединениям аминотиола и маннитолу.

К числу препаратов, механизм радиозащитного действия которых связан преимущественно с гипоксическим эффектом, относятся биологически активные амины и их фармакологические агонисты (серотонин и другие производные индолилалкиламинов, адреналин, мезатон, клонидин и другие), вызывающие регионарную гипоксию, а также соединения, вызывающие при введении в организм гипоксию смешанного типа (оксид углерода, метгемоглобинообразователи). Наиболее известные представители этой группы радиопротекторов - мексамин, индралин и нафтизин.

Из производных индолилалкиламинов наиболее выраженным радиозащитным действием обладает 5-метокситриптамин или мексамин. При пероральном приеме препарат достигает максимальной концентрации в крови уже через 15-30 мин, и через Д-серотониновые рецепторы вызывает спазм гладкой мускулатуры, что проявляется выраженным вазоконстрикторным эффектом (особенно со стороны крупных артериальных магистральных сосудов), нарушением кровотока и развитием гипоксии, в том числе и в кроветворных тканях.

Радиозащитный эффект препарата развивается в первые минуты после применения, и сохраняется относительно недолго, в течение 45-60 мин. При этом максимальная радиозащитная эффективность отмечается через 15-30 мин после приема препарата. ФИД мексамина по критерию выживаемости животных составляет 1,2-1,4. У людей по снижению уровня хромосомных аберраций в клетках костного мозга противолучевые свойства мексамина сопоставимы с радиозащитным эффектом цистамина. Мексамин принимают per os по 1-2 табл. по 50 мг за 30-40 мин до облучения.

К побочным эффектам мексамина относятся легкая тошнота, головокружение, боли в эпигастральной области, иногда рвота. Противопоказаниями для применения мексамина являются выраженный склероз сосудов сердца и мозга, сердечно-сосудистая недостаточность, бронхиальная астма, а также заболевания почек с нарушением их функции.

Одним из наиболее эффективных радиопротекторов указанной группы является индралин - производное имидазолина, агонист α-адренергических структур организма.

Индралин относится к радиопротекторам экстренного действия. Максимальное содержание препарата в крови и тканях устанавливается уже спустя 5-10 мин после введения (в эти же сроки отмечается максимальный противолучевой эффект индралина) и поддерживается в течение не менее 30 мин. При этом уровень индралина в кроветворных тканях в оптимальные для развития радиозащитного эффекта сроки в 1,5-2 раза превышает его концентрацию в крови.

Как уже отмечалось выше, противолучевые свойства индралина обусловлены прямым фармакологическим действием препарата на α_1β- адренорецепторы. Между проявлением радиозащитных свойств препарата, его вазоконстрикторным эффектом и снижением напряжения кислорода в костном мозге существует тесная корреляционная связь. ФИД индралина по критерию выживаемости животных составляет 2,0-2,5.

В качестве радиопротектора экстренного действия индралин предназначен для медицинского применения с целью снижения тяжести острого лучевого поражения организма при экстремальных радиационных ситуациях, включая угрозу воздействия смертельных доз радиации. Препарат назначается внутрь в дозе 0,45 г (3 табл. по 0,15 г) за 10-15 мин до предполагаемого облучения. Продолжительность действия радиопротектора около 1 ч. Допускается повторный прием индралина через 1 ч после первого применения.

Индралин - достаточно малотоксичный препарат. Переносимая доза препарата ограничивается лишь возможными осложнениями в виде аритмий.

Весьма эффективным радиопротектором из группы имидазолинов является нафтизин. Препарат выпускается в виде 0,1 % раствора для внутримышечных инъекций. Вводится в объеме 1 мл за 3-5 мин до предполагаемого облучения. По фармакологическим свойствам и радиозащитной эффективности препарат близок к индралину, но обладает большей продолжительностью действия (1,5-2 ч).