Терморегуляция и индукция сна

Мелатонин играет основную роль в регуляции циркадианных ритмов и сна [29]. Он поддерживает цикл «сон — бодрствование», суточные изменения локомоторной активности и температуры тела. Так, показано, что циркадианные ритмы температуры у человека [32] характеризуются максимальными показателями днем и минимальными ночью и ассоциированы с особенностями биоэлектрической активности мозга. Повышение секреции мелатонина в темное время суток обусловливает более 40 % амплитуды суточного ритма температуры тела. В связи с этим предложен косвенный метод оценки выработки мелатонина по измерению суточной динамики температуры тела: размах суточной температуры менее 0,5 °С может свидетельствовать о снижении продукции мелатонина.

Мелатонин называют гормоном ночи, так как пик его синтеза приходится на темное время суток [3]. У человека циркадианный ритм секреции мелатонина эпифизом тесно синхронизирован с типичными часами сна. Мелатонин может модифицировать уровень моноаминовых нейротрансмиттеров в мозге, инициируя каскад реакций, которые при достижении кульминации активируют механизмы сна [13]. Функциональная активность шишковидного тела, как правило, увеличивается с нарастанием темноты и достигает максимума к полуночи (пик продукции мелатонина в молодом возрасте отмечается между 2 и 3 часами ночи). К утру функциональная активность этого органа резко падает, достигая минимума к полудню [1].

Антиоксидантный эффект

Механизм антиоксидантного действия мелатонина связан прежде всего с его способностью связывать образующиеся при перикисном окислении липидов наиболее токсичные гидроксильные радикалы, а также пероксинитрит, оксид азота, синглетный кислород и пероксильный радикал [55]. Являясь активным донором электронов и эффективным перехватчиком активных форм кислорода, особенно гидроксильного радикала ОН, он также уничтожает радикал оксида азота (NО). Наряду с прямым антиоксидантным эффектом гормон действует как вторичный антиоксидант. Он стимулирует активность глутатион-пероксидазы, которая переводит перекись водорода в воду, активизирует супероксиддисмутазу, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу, а также угнетает активность прооксидантного фермента NO-синтазы. Кроме этого, гормон обладает способностью непосредственно связывать ионы металлов с переменной валентностью (Fe 2+, Cu 2+, Mn 2+) которые проявляют в организме прооксидантное действие. Антиоксидантные эффекты мелатонина не связаны с его воздействием на рецепторы клеточных мембран, а обусловлены проникновением гормона в клетки и его взаимодействием практически со всеми субклеточными структурами, включая ядро. Поэтому мелатонин может воздействовать на свободнорадикальные процессы в любой клетке человеческого организма, а не только в клетках, которые имеют рецепторы к мелатонину. Антиоксидантный эффект мелатонина обеспечивает защиту ДНК, липидов и белков от свободнорадикального повреждения [56]. Таким образом, мелатонин может быть главной молекулой в системе защиты организма от окислительного стресса благодаря нейтрализации перекиси водорода и уничтожению гидроксильных радикалов.

Иммуномодулирующее действие

Мелатонин принимает участие в регуляции функции иммунной системы. Иммунологи обнаружили, что увеличение активности Т- и В-иммунных клеток в течение суток происходит параллельно с возрастанием концентрации мелатонина. Было выяснено, что мелатонин участвует в регуляции функции тимуса и щитовидной железы, повышает активность Т-клеток и фагоцитов. Об этом свидетельствует присутствие рецепторов к мелатонину на иммунокомпетентных клетках вилочковой железы и селезенки, периферических иммунокомпетентных клетках (лимфоциты, нейтрофилы), активирующий эффект мелатонина в отношении выработки этими клетками цитокинов [44]. В отношении иммунной функции установлено, что у взрослых и старых мышей под действием пептидного препарата эпифиза стимулируется Т- и В-клеточный иммунитет, в сыворотке растут титр тимического сывороточного фактора, титр тимозиновых компонентов, а также колониестимулирующая активность спленоцитов у пинеалэктомированных крыс.

Одной из причин ухудшения функционирования иммунной системы считается ослабление деятельности тимуса. Экзогенное введение мелатонина восстанавливает массу тимуса, улучшает активность клеток, что усиливает дифференцировку Т-лимфоцитов и восстанавливает чувствительность кожи к аллергенам, что может означать восстановление памяти Т-клеток (увеличивается способность к идентификации антигенов). Но функцией иммунной системы является не только непосредственная защита организма от вирусов и бактерий. Не менее важна ее способность отличить «свои» клетки от «чужих». Нарушение такой способности приводит к аутоиммунным заболеваниям.

Иммуномодулирующая активность гормона наиболее полно продемонстрирована в работах I. Maestroni [50] и P. Lissoni [46]. Данный гормон стимулирует иммунный ответ как по В-, так и по Т-системе, но это зависит от исходного состояния иммунокомпетентных органов. Между количеством лимфоцитов и уровнем мелатонина определяется обратная взаимосвязь, то есть прослеживается определенная адаптивная направленность в воздействии мелатонина на иммунитет [16]. Путем увеличения продукции цитокинов, которые вырабатываются Т-хелперами, мелатонин усиливает иммунный ответ. В эксперименте in vitro с помощью анти-ИЛ-4-моноклональных антител показана нейтрализация колониестимулирующей активности и вызванной мелатонином защиты гемопоэза. Показано снижение уровня ИЛ-6 в лимфоцитах-хелперах Т 1, которые определяют клеточный ответ. Мелатонин повышает уровень ИЛ-2 и g -интерферона в лимфоцитах-хелперах Т 1, [36] и ИЛ-4 в лимфоцитах-хелперах Т 2 [49, 53], а у моноцитов катализирует выделение интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО- a). Только в одной работе продемонстрировано снижение под влиянием гормона природной киллерной активности лимфоцитов [43].

Допускается его действие через секрецию лимфокинов, опиоидов или же через другие эндокринные изменения, в частности возможно прямое действие мелатонина на лимфоидную ткань [17]. В пользу тесной взаимосвязи мелатонина и иммунной системы говорит факт стимуляции g -интерфероном продукции мелатонина эпифизом, свидетельствующий о существовании регуляции секреции мелатонина со стороны иммунной системы [61]. В исследовании Н.А. Деденкова, Н.Т. Райхлена и соавт. была показана возможность синтеза пептидных гормонов и биогенных аминов, таких как серотонин, мелатонин и b -эндорфин в гранулах естественных киллеров, что может быть связано с механизмами цитотоксического действия данных клеток [5].

Еще одним свидетельством взаимосвязи иммунной системы и мелатонина в организме человека являются циркадианные изменения количества нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов в кровотоке с максимумом в темное время суток. Таким образом, мелатонин принимает участие в регуляции как клеточного, так и гуморального звена иммунитета.

Антистрессорный эффект

Мелатонин играет существенную роль в нормализации послестрессового состояния организма, которая обусловлена его влиянием на нейромедиаторные системы, воздействием на синхронизацию циркадианной ритмики. Воздействуя одновременно на нейроэндокринную и иммунную системы, мелатонин оптимизирует гомеостаз и осуществляет защиту от стресса [50].

В механизме противострессорной активности мелатонина существенную роль играет уменьшение активности тонуса симпатической нервной системы и активности гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение уровня кортикостероидов, влияющих на кардиоваскулярную систему. В процессе реализации стресса на иммунологические реакции участвуют опиоидные пептиды, которые модулируют иммунологические функции, влияя на активность Т-клеток — натуральных киллеров, и макрофагов. Наибольшей активностью и продолжительностью действия отличается b -эндорфин, который является не только трансмиттером, но и гормоном. На основании экспериментальных исследований установлена важнейшая роль b -эндорфина в развитии стресс-синдрома, что проявляется увеличением концентрации данного пептида в крови при различных видах стресса. Наряду со снижением уровня кортизола мелатонин стимулирует выделение эндорфинов [59].

Новая страница в изучении развития нейроэндокринных и биохимических механизмов (в эксперименте на животных с синдромом перинатального стресса) открыта исследованиями С.С. Ткачук и отражена в докторской диссертации «Нейроэндокринные и биохимические механизмы нарушений стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем мозга крыс с синдромом перинатального стресса». При использовании доз мелатонина, близких к физиологическим, в условиях эмоционального стресса отмечали четкое стимулирующее влияние гормона на уровень пролактина в плазме крови, что дало возможность считать этот механизм одним из коррелятов участия мелатонина в стресс-реакции. У животных, подвергшихся стрессу пренатально, мелатонин не влиял на стресс-индуцированный уровень суммарных глюкокортикоидов и пролактина, что свидетельствует об утрате способности мелатонина моделировать активированные стрессом эндокринные механизмы. Высказано предположение о возможных нарушениях функции эпифиза или же десенситизации мелатониновых рецепторов гипоталамуса и гипофиза с потерей антистрессового влияния [24].

Регуляция полового развития

Существует достаточно доказательств влияния эпифиза на половое развитие и репродукцию. Он проявляет четко выраженное антигонадотропное действие [29, 13].

Снижение содержания мелатонина в крови стимулирует выделение гипофизом половых гормонов — лютеинезирующего и фолликулостимулирующего (пролактина и окситоцина). Начало полового созревания у людей связано с уменьшением секреции мелатонина. Снижение уровня мелатонина ускоряет половое созревание. У подростков с более высоким содержанием мелатонина в крови чаще наблюдается задержка полового развития. В работе Е.И. Плеховой и соавт. изложены результаты исследования уровня мелатонина у здоровых мальчиков-подростков в процессе полового созревания. Были сформированы 4 группы (количество человек в каждой группе от 6 до 10), в которые вошли пациенты различных возрастных периодов: 10–12 лет, 13, 14 и 15 лет, а также группа здоровых мужчин 32–35 лет. Представленные в работе данные свидетельствуют о достоверно более низких значениях эпифизарного гормона у мальчиков, находящихся на ранних этапах полового развития. В процессе полового созревания на фоне общего увеличения уровня мелатонина в моче происходит уменьшение его экскреции в ночное время. Данные наблюдения позволяют предположить, что отсутствие выраженного подъема мелатонина в ночное время в период полового созревания создает условия для формирования принципиально иных взаимоотношений эпифиза и гипоталамо-гипофизарно-гонадного комплекса, сопровождающихся усилением гормонопродуцирующей активности гонад [19]. Однако у девочек такие изменения отмечены не были [22]. Кривая ночного содержания мелатонина в сыворотке крови в разные периоды жизни людей имеет обратный вид по отношению к кривой гонадотропина — лютеинизирующего гормона. Утренние концентрации мелатонина с возрастом не изменяются и являются низкими во всех возрастных группах.