Итоги и перспективы изучения физиологических, патогенетических и фармакологических эффектов мелатонина

Итоги и перспективы изучения физиологических, патогенетических и фармакологических эффектов мелатонина

Каладзе Н.Н., Соболева Е.М., Скоромная Н.Н., Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь

Журнал «Здоровье ребенка»
2 (23) 2010 / Теоретична медицина

Резюме

В последнее время уделялось большое внимание изучению мелатонина, гормона шишковидной железы, в связи с его участием во многих физиологических процессах. В этом обзоре рассматриваются и обсуждаются основные данные о роли мелатонина в физиологических и патологических процессах, а также возможность его терапевтического применения.

Из истории открытия и изучения мелатонина

История изучения мелатонина насчитывает более 50 лет, но интерес к нему не уменьшается, а возрастает в связи с тем, что с каждым годом появляются все новые данные о многогранности его влияния на человеческий организм. Получены убедительные данные о том, что мелатонин участвует практически во всех процессах жизнедеятельности, контролирует многие функции организма: сон, деятельность сердечно-сосудистой, эндокринной и иммунной систем. За рубежом организован и работает «Мелатониновый клуб», в США регулярно выходит Journal of Pineal Research, издаются Advances in Pineal Research, European Pineal Society News.

Мелатонин — одно из древнейших биохимических веществ, регулирующее биоритмы живых организмов. Он присутствует уже у одноклеточных организмов и растений. В организме позвоночных животных главный источник мелатонина — эпифиз, или шишковидная (пинеальная) железа.

Считают, что шишковидная железа была известна еще за 2000 лет до н.э. в Древней Индии. Древнеиндийские философы и врачи считали ее органом ясновидения и размышлений о перевоплощении души. В Древней Греции эпифизу отводили роль клапана, регулирующего опять-таки количество души и участвующего в контроле за психическим равновесием.

Эпифиз впервые описал александрийский врач Герофил за 300 лет до н.э., а свое название он получил от великого врача Древнего Рима Клавдия Галена (II век н.э.), которому форма железы напомнила сосновую шишку (пинию). Позднее другой выдающийся врач и анатом эпохи Возрождения Андреас Везалий представил первое топографически точное описание расположения эпифиза в человеческом мозге, локализовав его между буграми четверохолмия. В 1632 г. Рене Декартом был написан классический «Трактат о человеке». Декарт описал эпифиз как непарный орган с очень важными задачами. По его мнению, железа обеспечивала синтез информации от обеих половин тела через парные органы чувств (глаза, уши, ноздри), где она сливалась воедино. Декарт рассматривал эпифиз в качестве особого клапанного механизма, который регулирует движение животных «духов» из одного желудочка мозга в другой, определяя таким образом «количество души». Тем самым повторялось стремление древних локализовать душу не где-нибудь, а именно в эпифизе. Кроме того, Декарт связывал с нарушениями эпифизарной деятельности происхождение психических болезней, а также связывал функции эпифиза со зрением, что весьма интересно в свете современных знаний. На протяжении XVIII–XIX вв. эпифиз рассматривали лишь как рудиментарный придаток мозга. Только в самом конце XIX в. немецкий педиатр О. Хюбнер описал мальчика, отличавшегося преждевременным половым созреванием, у которого при посмертном вскрытии обнаружили опухоль эпифиза. Как теперь очевидно, она препятствовала выработке мелатонина. В истории эндокринологии эпифиз является первым органом, описанным и изученным как эндокринная железа.

В начале XX в. невролог О. Марбург предположил, что эпифиз — верхний придаток мозга-выделяет какое-то вещество, угнетающее функции гипоталамуса и, как следствие, развитие репродуктивной системы. Примерно тогда же установили, что эпифиз содержит субстанцию, вызывающую депигментацию (побледнение) кожи головастиков. Через 40 лет этот факт сыграл решающую роль в открытии мелатонина.

Мелатонин был открыт американским дерматологом Аароном Лернером более полувека назад. Сама история его открытия была довольно драматична. Лернер, ученый из Йельского университета, занимавшийся изучением природы витилиго, задался целью выявить факторы (химические субстанции), отвечающие за формирование пигментации кожи и разрушение пигментов. Ему принадлежит честь открытия меланоцитостимулирующего гормона. В ходе литературного поиска Лернер обнаружил статью, датированную 1917 годом, в которой сообщалось о том, что измельченные эпифизы коров, помещенные в банку с головастиками, в течение 30 минут вызывают обесцвечивание их кожи, которая просто становилась прозрачной, и можно было наблюдать за работой сердца и кишечника. Других публикаций на эту тему с тех пор не было.

В 1953 году Лернеру удалось выделить из бычьих эпифизов экстракт, осветляющий кожу лягушки. С этого времени вся работа была направлена на поиски ключевого компонента. Неутомимым исследователем и его коллегами была проделана поистине титаническая работа: они переработали 250 тысяч эпифизов, однако выделенной активной субстанции было катастрофически мало. Лернер понимал, что имеет дело со сверхактивным гормоном, ведь его способность обесцвечивать кожу превышала таковую способность адреналина в тысячи раз! Тем не менее было принято решение закрыть затянувшийся эксперимент. Однако за 4 недели, отведенные на завершение работ, все же удалось идентифицировать структуру основного действующего вещества. Им оказался N-ацетил-5-метокситриптамин, которому первооткрыватель дал более романтичное название «мелатонин» (от гр. melas — черный и tosos — труд). Свое открытие Лернер представил на суд общественности в одностраничной статье, опубликованной в 1958 году в Journal of American Chemical.

Биосинтез мелатонина

Одна из причин того, что о мелатонине очень долго практически ничего не было известно, состоит в том, что уровень биохимических исследований просто не позволял обнаруживать такое небольшое содержание вещества в кровотоке. Только в середине 70-х годов XX в. с развитием техники радиоиммунологического анализа появилась возможность обнаружения мелатонина в крови.

Мелатонин является основным гормоном, продуцируемым пинеалоцитами в эпифизе, расположенном в центре мозга, позади третьего желудочка.

Эта эндокринная железа состоит из клеток двух видов: пинеалоцитов (которые доминируют и продуцируют индоламины, главным образом мелатонин, и пептиды, такие как аргининвазотоцин) и нейроглиальных клеток. В эпифизе информация от нейронов, модифицированная условиями освещения, превращается в химические сигналы. Получая информацию о состоянии внешнего фотопериодизма, эпифиз трансформирует ее в эндокринный ответ, вырабатывая мелатонин.

У человека световой цикл воспринимается сетчаткой глаза. Затем нервный сигнал по ретиногипоталамическому тракту поступает в супрахиазматические ядра гипоталамуса, а далее в верхний шейный ганглий [29].Из верхнего шейного ганглия информация об освещенности поступает в эпифиз: она опосредуется норадреналином, который выделяется нервными окончаниями непосредственно в паренхиму (пинеалоциты) эпифиза, что в конечном итоге приводит к запуску синтеза мелатонина [13]. По своей химической структуре он является биогенным амином, относящимся к классу индолов. Начальным звеном является аминокислота триптофан. Затем происходят следующие превращения: 5-гидрокситриптофан ® 5-гидрокситриптамин (серотонин) ® N-ацетилсеротонин ® мелатонин (при участии ферментов N-ацетилтрансферазы и гидроксииндол-О-метилтрансферазы).

Биоритмологическая функция

Способность организма адекватно реагировать на различные стимулы путем перестройки биоритмов обеспечивает стабильность и здоровье человеческого организма. Поэтому способность мелатонина осуществлять коррекцию эндогенных ритмов относительно экзогенных ритмов окружающей среды является наиболее важной физиологической функцией этого гормона [54]. Эпифиз выступает в качестве своеобразных биологических часов. Биоритмологическая функция обеспечивается непосредственным воздействием мелатонина и модулирующим влиянием на секрецию других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых изменяется в зависимости от времени суток. Мелатонин опосредует по существу все наиболее важные функции эпифиза, связанные с контролем деятельности периферических эндокринных желез и центральной нервной системы. В норме функциональная активность эпифиза находится в противофазе с деятельностью гипофиза. Так, если гипофиз за счет тропных гормонов активирует эндокринную функцию, то шишковидное тело, наоборот, ее тормозит. Такое чередование деятельности этих двух нейроэндокринных образований мозга обеспечивает циркадианное ритмичное функционирование не только желез внутренней секреции, но и организма в целом [17]. Существуют отдельные наблюдения, касающиеся взаимодействия эпифиза и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Показано, что гиперсекреция кортизола и сниженная реакция его при подавлении дексаметазоном сочетается со сниженной секрецией мелатонина. Непосредственно воздействуя на клетки и модулируя секрецию других гормонов и биологически активных веществ, концентрация которых изменяется в зависимости от времени суток, мелатонин выполняет биоритмологическую функцию. Показано, что мелатонин ингибирует выброс адренокортикотропного гормона, уменьшая таким образом концентрацию кортизола [15, 33], снижает продукцию норадреналина [32]. Ингибирование мелатонином тиреоидной паренхимы наблюдается на всех этапах ее функциональной активности. В сезонных перестройках организма основополагающую роль играют связанные с фотопериодизмом изменения продукции мелатонина [54].

Антиоксидантный эффект

Механизм антиоксидантного действия мелатонина связан прежде всего с его способностью связывать образующиеся при перикисном окислении липидов наиболее токсичные гидроксильные радикалы, а также пероксинитрит, оксид азота, синглетный кислород и пероксильный радикал [55]. Являясь активным донором электронов и эффективным перехватчиком активных форм кислорода, особенно гидроксильного радикала ОН, он также уничтожает радикал оксида азота (NО). Наряду с прямым антиоксидантным эффектом гормон действует как вторичный антиоксидант. Он стимулирует активность глутатион-пероксидазы, которая переводит перекись водорода в воду, активизирует супероксиддисмутазу, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу, а также угнетает активность прооксидантного фермента NO-синтазы. Кроме этого, гормон обладает способностью непосредственно связывать ионы металлов с переменной валентностью (Fe 2+, Cu 2+, Mn 2+) которые проявляют в организме прооксидантное действие. Антиоксидантные эффекты мелатонина не связаны с его воздействием на рецепторы клеточных мембран, а обусловлены проникновением гормона в клетки и его взаимодействием практически со всеми субклеточными структурами, включая ядро. Поэтому мелатонин может воздействовать на свободнорадикальные процессы в любой клетке человеческого организма, а не только в клетках, которые имеют рецепторы к мелатонину. Антиоксидантный эффект мелатонина обеспечивает защиту ДНК, липидов и белков от свободнорадикального повреждения [56]. Таким образом, мелатонин может быть главной молекулой в системе защиты организма от окислительного стресса благодаря нейтрализации перекиси водорода и уничтожению гидроксильных радикалов.

Иммуномодулирующее действие

Мелатонин принимает участие в регуляции функции иммунной системы. Иммунологи обнаружили, что увеличение активности Т- и В-иммунных клеток в течение суток происходит параллельно с возрастанием концентрации мелатонина. Было выяснено, что мелатонин участвует в регуляции функции тимуса и щитовидной железы, повышает активность Т-клеток и фагоцитов. Об этом свидетельствует присутствие рецепторов к мелатонину на иммунокомпетентных клетках вилочковой железы и селезенки, периферических иммунокомпетентных клетках (лимфоциты, нейтрофилы), активирующий эффект мелатонина в отношении выработки этими клетками цитокинов [44]. В отношении иммунной функции установлено, что у взрослых и старых мышей под действием пептидного препарата эпифиза стимулируется Т- и В-клеточный иммунитет, в сыворотке растут титр тимического сывороточного фактора, титр тимозиновых компонентов, а также колониестимулирующая активность спленоцитов у пинеалэктомированных крыс.

Одной из причин ухудшения функционирования иммунной системы считается ослабление деятельности тимуса. Экзогенное введение мелатонина восстанавливает массу тимуса, улучшает активность клеток, что усиливает дифференцировку Т-лимфоцитов и восстанавливает чувствительность кожи к аллергенам, что может означать восстановление памяти Т-клеток (увеличивается способность к идентификации антигенов). Но функцией иммунной системы является не только непосредственная защита организма от вирусов и бактерий. Не менее важна ее способность отличить «свои» клетки от «чужих». Нарушение такой способности приводит к аутоиммунным заболеваниям.

Иммуномодулирующая активность гормона наиболее полно продемонстрирована в работах I. Maestroni [50] и P. Lissoni [46]. Данный гормон стимулирует иммунный ответ как по В-, так и по Т-системе, но это зависит от исходного состояния иммунокомпетентных органов. Между количеством лимфоцитов и уровнем мелатонина определяется обратная взаимосвязь, то есть прослеживается определенная адаптивная направленность в воздействии мелатонина на иммунитет [16]. Путем увеличения продукции цитокинов, которые вырабатываются Т-хелперами, мелатонин усиливает иммунный ответ. В эксперименте in vitro с помощью анти-ИЛ-4-моноклональных антител показана нейтрализация колониестимулирующей активности и вызванной мелатонином защиты гемопоэза. Показано снижение уровня ИЛ-6 в лимфоцитах-хелперах Т 1, которые определяют клеточный ответ. Мелатонин повышает уровень ИЛ-2 и g -интерферона в лимфоцитах-хелперах Т 1, [36] и ИЛ-4 в лимфоцитах-хелперах Т 2 [49, 53], а у моноцитов катализирует выделение интерлейкина-1 (ИЛ-1) и фактора некроза опухоли альфа (ФНО- a). Только в одной работе продемонстрировано снижение под влиянием гормона природной киллерной активности лимфоцитов [43].

Допускается его действие через секрецию лимфокинов, опиоидов или же через другие эндокринные изменения, в частности возможно прямое действие мелатонина на лимфоидную ткань [17]. В пользу тесной взаимосвязи мелатонина и иммунной системы говорит факт стимуляции g -интерфероном продукции мелатонина эпифизом, свидетельствующий о существовании регуляции секреции мелатонина со стороны иммунной системы [61]. В исследовании Н.А. Деденкова, Н.Т. Райхлена и соавт. была показана возможность синтеза пептидных гормонов и биогенных аминов, таких как серотонин, мелатонин и b -эндорфин в гранулах естественных киллеров, что может быть связано с механизмами цитотоксического действия данных клеток [5].

Еще одним свидетельством взаимосвязи иммунной системы и мелатонина в организме человека являются циркадианные изменения количества нейтрофилов, Т- и В-лимфоцитов в кровотоке с максимумом в темное время суток. Таким образом, мелатонин принимает участие в регуляции как клеточного, так и гуморального звена иммунитета.

Антистрессорный эффект

Мелатонин играет существенную роль в нормализации послестрессового состояния организма, которая обусловлена его влиянием на нейромедиаторные системы, воздействием на синхронизацию циркадианной ритмики. Воздействуя одновременно на нейроэндокринную и иммунную системы, мелатонин оптимизирует гомеостаз и осуществляет защиту от стресса [50].

В механизме противострессорной активности мелатонина существенную роль играет уменьшение активности тонуса симпатической нервной системы и активности гипофизарно-надпочечниковой системы, снижение уровня кортикостероидов, влияющих на кардиоваскулярную систему. В процессе реализации стресса на иммунологические реакции участвуют опиоидные пептиды, которые модулируют иммунологические функции, влияя на активность Т-клеток — натуральных киллеров, и макрофагов. Наибольшей активностью и продолжительностью действия отличается b -эндорфин, который является не только трансмиттером, но и гормоном. На основании экспериментальных исследований установлена важнейшая роль b -эндорфина в развитии стресс-синдрома, что проявляется увеличением концентрации данного пептида в крови при различных видах стресса. Наряду со снижением уровня кортизола мелатонин стимулирует выделение эндорфинов [59].

Новая страница в изучении развития нейроэндокринных и биохимических механизмов (в эксперименте на животных с синдромом перинатального стресса) открыта исследованиями С.С. Ткачук и отражена в докторской диссертации «Нейроэндокринные и биохимические механизмы нарушений стресс-реализующей и стресс-лимитирующей систем мозга крыс с синдромом перинатального стресса». При использовании доз мелатонина, близких к физиологическим, в условиях эмоционального стресса отмечали четкое стимулирующее влияние гормона на уровень пролактина в плазме крови, что дало возможность считать этот механизм одним из коррелятов участия мелатонина в стресс-реакции. У животных, подвергшихся стрессу пренатально, мелатонин не влиял на стресс-индуцированный уровень суммарных глюкокортикоидов и пролактина, что свидетельствует об утрате способности мелатонина моделировать активированные стрессом эндокринные механизмы. Высказано предположение о возможных нарушениях функции эпифиза или же десенситизации мелатониновых рецепторов гипоталамуса и гипофиза с потерей антистрессового влияния [24].

Регуляция полового развития

Существует достаточно доказательств влияния эпифиза на половое развитие и репродукцию. Он проявляет четко выраженное антигонадотропное действие [29, 13].

Снижение содержания мелатонина в крови стимулирует выделение гипофизом половых гормонов — лютеинезирующего и фолликулостимулирующего (пролактина и окситоцина). Начало полового созревания у людей связано с уменьшением секреции мелатонина. Снижение уровня мелатонина ускоряет половое созревание. У подростков с более высоким содержанием мелатонина в крови чаще наблюдается задержка полового развития. В работе Е.И. Плеховой и соавт. изложены результаты исследования уровня мелатонина у здоровых мальчиков-подростков в процессе полового созревания. Были сформированы 4 группы (количество человек в каждой группе от 6 до 10), в которые вошли пациенты различных возрастных периодов: 10–12 лет, 13, 14 и 15 лет, а также группа здоровых мужчин 32–35 лет. Представленные в работе данные свидетельствуют о достоверно более низких значениях эпифизарного гормона у мальчиков, находящихся на ранних этапах полового развития. В процессе полового созревания на фоне общего увеличения уровня мелатонина в моче происходит уменьшение его экскреции в ночное время. Данные наблюдения позволяют предположить, что отсутствие выраженного подъема мелатонина в ночное время в период полового созревания создает условия для формирования принципиально иных взаимоотношений эпифиза и гипоталамо-гипофизарно-гонадного комплекса, сопровождающихся усилением гормонопродуцирующей активности гонад [19]. Однако у девочек такие изменения отмечены не были [22]. Кривая ночного содержания мелатонина в сыворотке крови в разные периоды жизни людей имеет обратный вид по отношению к кривой гонадотропина — лютеинизирующего гормона. Утренние концентрации мелатонина с возрастом не изменяются и являются низкими во всех возрастных группах.

Литература

Список литературы находится в редакции

 

 

Итоги и перспективы изучения физиологических, патогенетических и фармакологических эффектов мелатонина

Каладзе Н.Н., Соболева Е.М., Скоромная Н.Н., Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, г. Симферополь

Журнал «Здоровье ребенка»
2 (23) 2010 / Теоретична медицина

Резюме

В последнее время уделялось большое внимание изучению мелатонина, гормона шишковидной железы, в связи с его участием во многих физиологических процессах. В этом обзоре рассматриваются и обсуждаются основные данные о роли мелатонина в физиологических и патологических процессах, а также возможность его терапевтического применения.